用glp-1受体激动剂的缓释制剂治疗糖尿病的方法

用glp-1受体激动剂的缓释制剂治疗糖尿病的方法
【专利摘要】本公开提供了治疗糖尿病、治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病、治疗胃肠疾病和治疗神经变性疾病的方法，该方法每月给予一次含有非水载体和GLP-1受体激动剂的药用制剂，在一个月疗程内，提供治疗有效血浆浓度水平的GLP-1受体激动剂。
【专利说明】用GLP-1受体激动剂的缓释制剂治疗糖尿病的方法
[0001]相关申请的交叉引用
本申请要求2011年6月24日提交的美国临时专利申请号61/501，018和2012年6月8日提交的61/657，595的优先权，其全部内容为所有目的并入本文。
[0002]序列表
本申请包含序列表，其已经通过EFS-Web以ASCII格式提交，本文以引证的方式结合其全部内容。所述ASCII副本创建于2012年6月21日，取名为2102W0.txt，有38，753个字符。
【背景技术】
[0003]可注射的持续释放制剂会提供从单次注射在延长的时间段内提供治疗量的活性药物成分的机会，从而消除对每天一次或两次注射的需要。目前可得到的注射持续释放制剂(例如，利用微球和水性载体))具有几个缺点。这些制剂不能提供在水性载体中的长期稳定性，因而需要分开包装和储存微球和水性载体，且在施用注射之前，患者必须采取几个步骤来组合微球和水性载体。
[0004]因此，还需要这样的制剂和方法，其将给患者安全地施用持续释放药物制剂，使得活性成分在延长的时间段内在体内释放，且没有不可接受的最初爆发性释放。理想的是，释放活性成分，从而维持水平在治疗窗内，即，在这样的浓度范围内，其高于造成希望的临床效应所需的浓度，但是低于不希望的副作用超过药物益处时的浓度。还需要的是，以患者容易且方便地自己给药的方式提供该活性药物成分，且以在液体状态下长时间维持稳定性的制剂中提供该活性药物成分。本公开内容涉及这些以及其它重要的目的。
[0005]概述
本公开提供了在患者(例如，人)中治疗糖尿病(例如，I型、II型、妊娠期糖尿病)，治疗超重，治疗肥胖症，降低体重，治疗心血管疾病，治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，非酒精性脂肪肝炎(NASH))，治疗胃肠疾病，或治疗神经变性疾病的方法，该方法每月一次给予患者含有可药用非水载体和GLP-1受体激动剂的药用制剂，GLP-1受体激动剂的存在数量为3 mg至12.5 mg，在患者(例如，人)中用于治疗糖尿病，治疗超重，治疗肥胖症，降低体重，治疗心血管疾病，治疗脂肪肝疾病，治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至少于7.5 mg ;或5 mg至7 mg;或5 mg至6 mg。在一个优选实施方案中,GLP-1受体激动剂,优选毒蜥外泌肽一 4(exendin-4),存在数量为6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或优选大约7 mg、大约8 mg或大约
9mg。该药用制剂可以是本文所描述的任何制剂，或WO 2010/028257所描述的任何制剂，本文以引证的方式结合其公开内容。GLP-1受体激动剂可以是本领域或本文所描述的任何已知的激动剂。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂是毒蜥外泌肽一 4 (exendin-4)或毒蜥外泌肽一 4 (exendin-4)类似物。
[0006]本公开提供了在患者(例如，人)中治疗糖尿病(例如，I型、II型、妊娠期糖尿病)，治疗超重，治疗肥胖症，降低体重，治疗心血管疾病，治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，非酒精性脂肪肝炎(NASH))，治疗胃肠疾病，或治疗神经变性疾病的方法，该方法每月一次给予患者含有可药用非水载体和GLP-1受体激动剂的药用制剂，GLP-1受体激动剂的存在数量为3 mg至12.5 mg，在患者(例如，人)中用于治疗糖尿病，治疗超重，治疗肥胖症，降低体重，治疗心血管疾病，治疗脂肪肝疾病，治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病。在一个实施方案中，该制剂含有7.5 mg至12 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，达到GLP-1受体激动剂，优选毒蜥外泌肽一 4(exendin-4)，的治疗有效性平均稳定状态血衆浓度170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有6 mg至10 mg、8 mg至12 mg、7 mg至9 mg的GLP-1受体激动剂,或优选大约7 mg、大约8 mg、或大约9 mg的GLP-1受体激动剂,优选毒蜥外泌肽一 4 (exendin-4),每月给予一次该制剂，达到GLP-1受体激动剂的治疗有效性平均稳定状态血浆浓度200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有4 mg至少于7.5 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，达到GLP-1受体激动剂的治疗有效性平均稳定状态血衆浓度90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有4 mg至少于7.5 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，达到GLP-1受体激动剂的治疗有效性平均稳定状态血衆浓度100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有4 mg至少于7.5 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，达到GLP-1受体激动剂的治疗有效性平均稳定状态血浆浓度105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有4 mg至少于7.5 mg的GLP-1受体激动剂,每月给予一次该制剂，达到GLP-1受体激动剂的治疗有效性平均稳定状态血浆浓度110 pg/ml至140pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有4 mg至少于7.5 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，达到GLP-1受体激动剂的治疗有效性平均稳定状态血浆浓度115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。该药用制剂可以是本文所描述的任何制剂，或TO 2010/028257所描述的任何制剂，本文以引证的方式结合其公开内容。GLP-1受体激动剂可以是本领域任何已知的或本文所描述的激动剂。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂是毒蜥外泌肽一 4 (exendin-4)或毒蜥外泌肽一 4 (exendin-4)类似物。GLP-1受体激动剂可以是本领域任 何已知的或本文所描述的激动剂。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂是依泽那太(也称艾塞那肽)(exenatide)。
[0007]附图的简要说明
对于图1-6中的每幅图，微球包含聚(丙交酯-共-乙交酯)(poly (lactide-co-glycolide))共聚物,所述共聚物具有分散在其中的依泽那太,如实施例I所述。对于图2-6中的每幅图，油载体是可作为MIGLY0L? 812 (Sasol Germany GmbH,Witten,德国)商业得到的中链甘油三酯(MCT)。
[0008]图1提供了 4种不同的微球制剂的药物动力学对比。在三种制剂中，载体是油(例如，芝麻油；MIGLY0L? 812 ;油酸乙酯)。在对比制剂中，载体是水性稀释剂。
[0009]图2是从图1的包含油载体的微球制剂和包含水性载体的微球制剂在雄性Sprague Dawley大鼠中随时间的血衆依泽那太浓度外推的数据的图形仿真(graphicalsimulation)(即，微参数的叠加(nanoparametric superposition))。在约 5 次给药后，可以达到依泽那太的血浆浓度平台。
[0010]图3解释了包含油载体中的微球的制剂与包含水性载体中的微球的制剂相比的体外释放。
[0011]图4解释了包含油载体中的微球的制剂和包含水性载体中的微球的制剂在大鼠中经10小时的体内释放特性。
[0012]图5A和B解释了与贮藏在实施例1的干燥微球中的依泽那太的纯度相比，当贮藏在包含油载体中的实施例1的微球的制剂中时，在5°C的温度下经9个月和在25°C下经6个月的依泽那太的纯度。在图5A中，通过强阳离子交换HPLC，测定依泽那太的纯度。在图5B中，通过反相HPLC，测定依泽那太的纯度。
[0013]图6解释了当制剂中微球悬浮于油载体中时，其中一种制剂贮藏在5°C，且一种制剂忙藏在25°C,制剂中依泽那太的稳定性/效能。
[0014]图7说明了实施例10所描述的不知情的、随机化的、可控的可行性研究设计。
[0015]图8说明了实施例10所描述研究的结果。该表所包括的是:每个研究臂中的患者数目；每个研究臂的基线AlC ；20周治疗之后相对于基线的AlC变化；治疗20周之后的每个治疗臂中AlC小于7%的患者百分比；治疗20周之后相对于基线的空腹血糖(FPG)变化；治疗20周之后相对于基线的体重变化。
[0016]图9说明了在第0、4、8、12、16和20周各自给予ExQM 5 mg在24周时间内的血浆依泽那太浓度(pg/mL)。对于ExQM 5 mg,平均稳定状态浓度是127 pg/ml。
[0017]图10说明了在第0、4、8、12、16和20周各自给予ExQM 8 mg在24周时间内的血衆依泽那太浓度( pg/mL)。对于ExQM 8 mg,平均稳定状态浓度是247 pg/ml。
[0018]图11说明了在第0、4、8、12、16和20周各自给予ExQM 11 mg在24周时间内的血衆依泽那太浓度(pg/mL)。对于ExQM 11 mg,平均稳定状态浓度是218 pg/ml。
[0019]图12的曲线是表示，依泽那太混悬剂的体外依泽那太释放精确地预测10 mg单剂量的体内依泽那太释放的实际情况。
[0020]图13是10 mg剂量的依泽那太混悬剂的体内依泽那太释放的另一个描述；以及注射之后的第一个8小时的放大图。
[0021]图14是解释与图12曲线所示的数据相同的数据的曲线，只不过它记录了单剂量
10mg依泽那太混悬剂的累计释放百分数。
[0022]图15表不,在24周和28周之间，相对于每月一次依泽那太混悬剂的剂量，达到HbAlc降低的个体的预测百分比。
[0023]图16表示，在24周和28周之间，达到Cave阈值的个体的预测百分数。
[0024]图17表示通过在目标值以上所用的给药时间间隔持续时间而层叠成的、在24和28周之间依泽那太血衆浓度高于200 pg/mL的个体百分比。
[0025]详细说明
本公开提供了治疗患者(例如，人)糖尿病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂:(i)包含一或多种的C6-C1Jg肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)(也称:聚乙丙交酯；聚(乳酸-CO-乙醇酸)聚合物的微球，有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太；和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1;且其中依泽那太的存在数量为3 mg至12 mg;用于治疗患者的糖尿病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为7.5 mg至12 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为8 mg至12 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至12 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至11 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至
10mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至9 mg。在一个优选实施方案中，依泽那太的存在数量为6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg。
[0026]在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至8 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至少于7.5 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至7 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至6 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至12 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至
11mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至10 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至9 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至8mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至少于7.5 mg。在一个优选实施方案中，依泽那太的存在数量为6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或大约7 mg、8 mg或大约9 mg。
[0027]在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至7 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至6 mg。糖尿病可以是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠期的糖尿病。在一个实施方案中，糖尿病是I型糖尿病。
[0028]本公开提供了治疗患者(例如，人)糖尿病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂:(i)包含一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太；和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1 ;且其中依泽那太的存在数量为8 mg至12 mg ;用于治疗患者的糖尿病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有8 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg或优选大约7 mg、8 mg或大约9 mg依泽那太,每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到170 pg/ml至330 pg/ml至少保持一个月。在一个实施方案中，该制剂含有8 mg至12 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到200 pg/ml至300 pg/ml至少保持一个月。通常至少在给予2个剂量的该药用制剂之后，优选，在给予3个剂量的该药用制剂之后，测定平均稳定状态血浆浓度。
[0029]本公开提供了治疗患者(例如，人)糖尿病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂:(i)包含一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太；和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1 ;且其中依泽那太的存在数量为5 mg至7 mg;用于治疗患者的糖尿病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg依泽那太,每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg依泽那太,每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。通常至少在给予2个剂量的该药用制剂之后，优选，在给予3个剂量的该药用制剂之后，测定平均稳定状态血浆浓度。
[0030]本公开提供了治疗患者(例如，人)糖尿病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂:(i)包含一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太；和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1 ;和其中依泽那太的存在数量为5 mg至6 mg;用于治疗患者的糖尿病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg依泽那太,每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg依泽那太,每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。通常至少在给予2个剂量的该药用制剂之后，优选，在给予3个剂量的该药用制剂之后，测定平均稳定状态血浆浓度。
[0031]本公开为患者(例如，人)提供了治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂:(i)包含一或多种的C6-C1Jg肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太；和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1 ;和其中依泽那太的存在数量为3 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或优选大约7 mg、8 mg或大约9 mg ;用于在患者(例如，人)中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为7.5 mg至12 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为8 mg至12 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或优选大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至
11mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至10 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至9 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至8mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至少于7.5 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至7 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为4 mg至
6mg。 在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至12 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至11 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至
10mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至9 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至8 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至少于7.5 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至7 mg。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为5 mg至6 mg。在一个优选实施方案中，依泽那太的存在数量为6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或大约7 mg、8 mg或大约9 mg。在一个实施方案中，该方法用于治疗超重。在一个实施方案中，该方法用于治疗肥胖症。在一个实施方案中，该方法用于降低体重。
[0032]本公开为患者(例如，人)提供了治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂:(i)包含一或多种的C6-C1Jg肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太(也称艾塞那肽);和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1 ;和其中依泽那太(也称艾塞那肽)的存在数量为8 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或优选大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg ;用于在患者(例如，人)中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有8 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg或优选大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血楽;浓度达到170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有8.0 mg至12 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一个月。通常至少在给予2个剂量的该药用制剂之后，优选，在给予3个剂量的该药用制剂之后，测定平均稳定状态血浆浓度。在一个实施方案中，该方法用于治疗超重。在一个实施方案中，该方法用于治疗肥胖症。在一个实施方案中，该方法用于降低体重。
[0033]本公开为患者(例如，人)提供了治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂:(i)包含一或多种的C6-C1Jg肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太；和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1 ;和其中依泽那太的存在数量为5 mg至7 mg ；用于在患者(例如，人)中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到Iio pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。通常至少在给予2个剂量的该药用制剂之后，优选，在给予3个剂量的该药用制剂之后，测定平均稳定状态血浆浓度。在一个实施方案中，该方法用于治疗超重。在一个实施方案中，该方法用于治疗肥胖症。在一个实施方案中，该方法用于降低体重。
[0034]本公开为患者(例如，人)提供了治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂:(i)包含一或多种的C6-C1Jg肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太；和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1 ;和其中依泽那太的存在数量为5 mg至6 mg ；用于在患者(例如，人)中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态 血衆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到Iio pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg依泽那太，每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。通常至少在给予2个剂量的该药用制剂之后，优选，在给予3个剂量的该药用制剂之后，测定平均稳定状态血浆浓度。在一个实施方案中，该方法用于治疗超重。在一个实施方案中，该方法用于治疗肥胖症。在一个实施方案中，该方法用于降低体重。
[0035]本公开提供了治疗患者(例如，人)糖尿病的方法，该方法给予患者(例如，人)含有下列的药用制剂:(i)可药用非水载体；和(?)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受体激动剂的微球；其中GLP-1受体激动剂，优选毒蜥外泌肽一 4 (exendin-4),存在数量为3 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或优选大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg;治疗患者(例如，人)的糖尿病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为7.5 mg至12 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为8 mg至12 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至12 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至11 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至10mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至9 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至8 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至少于7.5 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4mg至7 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至6 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至12 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至11 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为
5mg至10 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至9 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至8 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至少于7.5 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至7 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至6 mg。GLP-1受体激动剂可以是本领域已知的任何一种，包括本文所描述的那些种类。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂是依泽那太。该药用制剂可以是本文所描述的任何制剂，或WO2010/028257所描述的任何制剂，本文以引证的方式结合其公开内容。糖尿病可以是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠期的糖尿病。在一个实施方案中,糖尿病是I型糖尿病。在一个优选实施方案中，依泽那太的存在数量为6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或大约7 mg、大约8mg或大约9 mg。
[0036]本公开提供了治疗患者(例如，人)糖尿病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂:(i)可药用非水载体；和(?)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受体激动剂的微球；其中GLP-1受体激动剂的存在数量为8 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或优选大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg ;治疗患者的糖尿病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有8 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg或优选大约7 mg、8 mg或大约9 mg GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有8 mg至12mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一个月。通常至少在给予2个剂量的该药用制剂之后，优选，在给予3个剂量的该药用制剂之后，测定平均稳定状态血浆浓度。GLP-1受体激动剂可以是本领域已知的任何一种，包括本文所描述的那些种类。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂是依泽那太。该药用制剂可以是本文所描述的任何制剂，或WO 2010/028257所描述的任何制剂，本文以引证的方式结合其公开内容。糖尿病可以是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠期的糖尿病。在一个实施方案中，糖尿病是I型糖尿病。
[0037]本公开提供了治疗患者(例如，人)糖尿病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂:(i)可药用非水载体；和(?)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受体激动剂的微球；其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至7 mg ;治疗患者的糖尿病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5mg至7 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。通常至少在给予2个剂量的该药用制剂之后，优选，在给予3个剂量的该药用制剂之后，测定平均稳定状态血浆浓度。GLP-1受体激动剂可以是本领域已知的任何一种，包括本文所描述的那些种类。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂是依泽那太。该药用制剂可以是本文所描述的任何制剂，或WO 2010/028257所描述的任何制剂，本文以引证的方式结合其公开内容。[0038]本公开提供了治疗患者(例如，人)糖尿病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂:(i)可可药用非水载体；和(?)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受体激动剂的微球；其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至6 mg ;治疗患者的糖尿病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg的GLP-1受体激动剂,每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到100 pg/ml至150pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到Iio pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。通常至少在给予2个剂量的该药用制剂之后，优选，在给予3个剂量的该药用制剂之后，测定平均稳定状态血浆浓度。GLP-1受体激动剂可以是本领域已知的任何一种，包括本文所描述的那些种类。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂是依泽那太。该药用制剂可以是本文所描述的任何制剂，或WO 2010/028257所描述的任何制剂，本文以引证的方式结合其公开内容。
[0039]本公开提供了在需要的患者(例如，人)中治疗糖尿病、延迟胃排空和/或治疗肥胖症的方法，该方法每月给予患者一剂药用混悬剂，每个剂量可为需要其的人提供3 mg-12mg、5 mg-11 mg、6 mg-10 mg、7 mg-9 mg、大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg的依泽那太或GLP-1受体激动剂，其中该药用混悬剂含有:
(1)含有一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和
(2)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)(也称:聚乙丙交酯；聚(乳酸-Co-乙醇酸)聚合物的微球，其中有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太或GLP-1激动剂，和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1 ;和
其中给予制剂的初剂量达到下列体内释放特性:在第一个8小时内具有小的短暂升高，而后达到平台期，其中小于0.5%的依泽那太或GLPl受体激动剂在第一个24小时之内释放；和
其中稳定状态的体内释放特性具有下列特征:
(i)每个月剂量之后，在大约2周达到最大血浆浓度；
(?)每个月剂量之后的波峰与波谷的比例的范围在5至9之间，或是大约5、6、7、8或9。
[0040]在一个实施方案中，该方法的依泽那太或GLP-1受体激动剂在稳定状态下的Cniax是 150 pg/mL-500 pg/mL、200 pg/mL-500 pg/mL、250 pg/mL-500 pg/mL 或 255 pg/mL-500pg/mL。在另一个实施方案中，在稳定状态下，月剂量达到下列浓度:
(1)每月Cmax 至少为 200 pg/mL、225 pg/mL、250 pg/mL、275 pg/mL、300 pg/mL、325 pg/mL、350 pg/mL、375 pg/mL、400 pg/mL、450 pg/mL 或 500 pg/mL ；
(2)依泽那太或GLP-1受体激动剂浓度每月Cave至少为100pg/mL、125 pg/mL、150 pg/mL、175 pg/mL 或 200 pg/mL ；
(3)每月Cmin 至少为 25 pg/mL、50 pg/mL、75 pg/mL、100 pg/mL、125 pg/mL 或 150 pg/
Π?Τ,η
[0041]在有些情况下,每月Cmin大约为50 pg/mL, Cmax大约为250 pg/mL至大约500 pg/
Π?Τ, η
[0042]本公开还涉及治疗糖尿病、延迟胃排空和/或治疗肥胖症的方法，该方法包括:每月给予需要其的人能够提供6 mg-10 mg依泽那太(也称艾塞那肽)的预先混合的药用混悬剂，其中该预先混合的药用混悬剂含有:
(1)含有一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和
(2)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，其中有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太或GLP-1激动剂，和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1 ;和
其中给予制剂的初剂量达到下列体内释放特性:在第一个8小时内具有小的短暂升高，而后达到平台期，其中小于0.5%的依泽那太或GLPl受体激动剂在第一个24小时之内释放；和
其中稳定状态的体内释放特性具有下列特征:
(i)每个月剂量之后，在大约2周达到最大血浆浓度；
(?)每个月剂量之后的波峰与波谷的比例的范围在5至9之间，或是大约5、6、7、8或9。在一个实施方案中，该方法的每个剂量提供3 mg-12 mg、5 mg-11 mg、6 mg-10 mg、7 mg-9mg、大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg依泽那太。
[0043]在一个实施方案中，稳定状态下的依泽那太的Cmax是150 pg/mL-500 pg/mL、200pg/mL-500 pg/mL、250 pg/mL-500 pg/mL 或 255 pg/mL-500 pg/mL。在另一个实施方案中，在稳定状态下，月剂量达到下列浓度:
(I)每月 Cmax 至少为 200 pg/mL、225 pg/mL、250 pg/mL、275 pg/mL、300 pg/mL、325 pg/mL、350 pg/mL、375 pg/mL、400 pg/mL、450 pg/mL 或 500 pg/mL ；
(2)依泽那太或GLP-1受体激动剂浓度每月Cave至少为100pg/mL、125 pg/mL、150 pg/mL、175 pg/mL 或 200 pg/mL ；
(3)每月Cmin 至少为 25 pg/mL、50 pg/mL、75 pg/mL、100 pg/mL、125 pg/mL 或 150 pg/
Π?Τ,η
[0044]在有些情况下，每月Cmin大约为50 pg/mL, Cmax大约为250 pg/mL至大约500 pg/
Π?Τ, η
[0045]在有些情况下，本文所描述的方法在稳定状态下使HbAlc水平降低至小于7%、
6.5%、6.0%或5.5%。同样，在有些情况下，本文所描述方法使胃排空延迟至少5%、10%、15%或 20%ο
[0046]本公开还涉及治疗糖尿病的药用混悬剂的每月注射单位剂型，单剂量的该混悬剂提供 3 mg-12 mg、5 mg-11 mg、6 mg-10 mg、7 mg-9 mg、大约 7 mg、大约 8 mg 或大约 9 mg的依泽那太或GLP-1受体激动剂，其中该混悬剂含有:
(1)含有一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和
(2)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，其中有大约5%(w/w)依泽那太或GLP-1受体激动剂分散在 其中，和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1 ;和
其中给予制剂的初剂量达到下列体内释放特性:在第一个8小时内具有小的短暂升高，而后达到平台期，其中小于0.5%的依泽那太或GLPl受体激动剂在第一个24小时之内释放；和
其中该混悬剂的月剂量在稳定状态下达到具有下列特征的体内释放特性:
(i)每个月剂量之后，在大约2周达到最大血浆浓度；和
(?)每个月剂量之后的波峰与波谷的比例的范围在5至9之间，或是大约5、6、7、8或9。
[0047]本公开为患者(例如，人)提供了治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，该方法给予患者(例如，人)含有下列的药用制剂:(i)可药用非水载体；和(ii)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受体激动剂的微球；其中GLP-1受体激动剂的存在数量为3 mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg、9 mg,或优选大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg ;用于在患者(例如,人)中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，依泽那太的存在数量为7.5mg至12 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为8 mg至12 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至12 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至11 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至10 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至9 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至8 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至少于7.5 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至7 mg。 在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为4 mg至6mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至12 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至11 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至10 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至9 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至8 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至少于7.5 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至7 mg。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为5mg至6 mg。在一个优选实施方案中，GLP-1受体激动剂的存在数量为8 mg至10 mg,或大约 9 mg。
[0048]GLP-1受体激动剂可以是本领域已知的任何一种，包括本文所描述的那些种类。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂是依泽那太。该药用制剂可以是本文所描述的任何制剂，或WO 2010/028257所描述的任何制剂，本文以引证的方式结合其公开内容。在一个实施方案中，该方法用于治疗超重。在一个实施方案中，该方法用于治疗肥胖症。在一个实施方案中，该方法用于降低体重。
[0049]本公开为患者(例如，人)提供了治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂:(i)可药用非水载体；和Qi)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受体激动剂的微球；其中GLP-1受体激动剂的存在数量为8 mg至12 mg ;用于在患者(例如，人)中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有 8 mg 至 12 mg、6 mg 至 10 mg、7 mg 至 9 mg 或优选大约 7 mg、8 mg 或大约 9 mg GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有8mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg或优选大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一个月。GLP-1受体激动剂可以是本领域已知的任何一种，包括本文所描述的那些种类。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂是依泽那太。该药用制剂可以是本文所描述的任何制剂，或WO 2010/028257所描述的任何制剂，本文以引证的方式结合其公开内容。在一个实施方案中，该方法用于治疗超重。在一个实施方案中，该方法用于治疗肥胖症。在一个实施方案中，该方法用于降低体重。
[0050]本公开为患者(例如，人)提供了治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂:(i)可药用非水载体；和Qi)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受体激动剂的微球；其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至7 mg ;用于在患者(例如，人)中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg的GLP-1受体激动剂,每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到105 pg/ml至145pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至7 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到Iio pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至
7mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。通常至少在给予2个剂量的该药用制剂之后，优选，在给予3个剂量的该药用制剂之后，测定平均稳定状态血浆浓度。GLP-1受体激动剂可以是本领域已知的任何一种，包括本文所描述的那些种类。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂是依泽那太。该药用制剂可以是本文所描述的任何制剂，或TO 2010/028257所描述的任何制剂，本文以引证的方式结合其公开内容。在一个实施方案中，该方法用于治疗超重。在一个实施方案中，该方法用于治疗肥胖症。在一个实施方案中，该方法用于降低体重。
[0051]本公开为患者(例如，人)提供了治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，该方法给予患者含有下列的药用制剂:(i)可药用非水载体；和Qi)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受体激动剂的微球；其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5 mg至6 mg ;用于在患者(例如，人)中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病(例如，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH))、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病。在一个实施方案中，每月一次给予患者或每四周一次给予患者该药用制剂。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg的GLP-1受体激动剂,每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到105 pg/ml至145pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至6 mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。在一个实施方案中，该制剂含有5 mg至
6mg的GLP-1受体激动剂，每月给予一次该制剂，就使得GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。通常至少在给予2个剂量的该药用制剂之后，优选，在给予3个剂量的该药用制剂之后，测定平均稳定状态血浆浓度。GLP-1受体激动剂可以是本领域已知的任何一种，包括本文所描述的那些种类。在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂是依泽那太。该药用制剂可以是本文所描述的任何制剂，或TO 2010/028257所描述的任何制剂，本文以引证的方式结合其公开内容。在一个实施方案中，该方法用于治疗超重。在一个实施方案中，该方法用于治疗肥胖症。在一个实施方案中，该方法用于降低体重。
[0052]本公开内容提供了在可药用载体中的持续释放组合物，其用于持续释放活性药物成分(API)。所述制剂可以包含含有生物相容的、可生物降解的聚合物的微球，所述聚合物具有分散在其中的活性药物成分，其中所述微球悬浮于非水性载体中。与双组分制剂相比，所述制剂是单组分注射制剂，所述双组分制剂需要在一个容器中干燥储存微球，同时在单独的容器中储存液体载体，所以患者必须在注射前将二者混合在一起。所述制剂提供了药物组合物在非水性液体载体中的长期稳定性的便利，从而消除患者在注射前将可药用载体加入药物组合物中的任何需要。为了患者易于使用，所述制剂提供在单个容器中，患者只需要在从所述同一容器注射前轻轻搅动制剂即可。当提供的容器也是注射装置时，甚至消除了注射器抽制剂的步骤。本文所述的制剂提供了大幅减少活性药物成分的爆发释放的额外的重要优点。因而，使用本文所述的制剂，甚至在较高浓度下的具有毒性效应的活性药物成分也可以被安全地给予。
[0053]术语“患者”是指哺乳动物,包括人、动物宠物、耕作动物、动物园动物等。在一个实施方案中，患者是人。
[0054]术语“治疗”是指，将一种或多种活性药物成分施用给具有病症或障碍或具有病症或障碍倾向的患者，其目的是缓解、减轻、补救、改善、改进、减慢或停止疾病或者疾病、病症或障碍的至少一种症状或者病症或障碍倾向的进展或恶化。
[0055]术语“心血管 疾病”包括,例如，心肌梗塞,充血性心力衰竭，高血压，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，缺血性的中风，动脉粥样硬化，心肌病，等等。
[0056]术语“胃肠疾病”包括，例如，短肠综合征。
[0057]术语“神经变性疾病”包括，例如，帕金森氏症，阿尔兹海默氏疾病，亨廷顿氏舞蹈
症，等等。
[0058]“依泽那太”具有与毒蜥外泌肽一 4 (exendin-4)相同的含义和氨基酸序列。
[0059]单组分制剂
以前的(可)注射制剂含有至少2种组分。第一种组分可以是干燥的微球，第二种组分可以是水性的可药用载体。第一种组分和第二种组分贮藏在分开的密封容器(例如，小瓶、注射笔腔)中。患者接受双组分制剂，且患者或药师必须在注射前物理地将两种组分混合到一起。在注射笔的情况下，在临近注射进患者之前，将两种组分混合到一起。通常在与可药用载体混合之后的短时间内，将双组分制剂施用给患者。例如，将微球组分和可药用水性载体混合到一起，然后在约30或60分钟内将制剂施用给患者。
[0060]本文所述的制剂是单组分注射制剂。单组分注射制剂是指这样的制剂，其含有提供在同一个容器中的微球和可药用载体，且可以不需要首先组合微球和可药用载体而施用给患者。因此，所述单组分制剂被生产为预混合的注射用制剂。单组分制剂为生产、运输、储存和患者使用提供了重大便利。
[0061]在另一个实施方案中，本文所述的单组分制剂提供在密封容器中。“密封容器”是这样的容器，在其生产结束时间之后，没有被打开、刺穿，或没有向其中引入任何物质。生产结束时间是当最初密封容纳制剂的容器时的时间。容器可以包括小瓶(单用途或多用途)、注射器、注射笔(例如，单次使用或多次使用)等。
[0062]载体
“载体”(或介质)是指可药用非水性液体物质。载体基本上是惰性的，所以它不与本文所述的微球相互作用，且是无毒的，所以它不会负面地影响患者。载体优选地是被联邦或州政府的管理机构批准或正在待批的，或是列在美国药典或其它普遍接受的用于哺乳动物(诸如人)的药典中的。术语“载体”可以包括一种或多种化合物。载体是不溶解的载体，因此载体不会溶解形成微球的聚合物。在另一个实施方案中，载体不会溶解在微球内的活性药物成分。例如，载体不会溶解依泽那太或其它水溶性的治疗肽或蛋白。
[0063]术语“非水性的”不排除痕量残余水，该痕量残余水对持续释放组合物的稳定性不具有经证实的负面影响。因而，组合物可以具有约0.l%(w/v)的水、或甚至约0.25%的水、或小于0.l%(w/v)的水、或小于0.25%(w/v)的水，且仍然视作非水性的。载体不会溶解微球到这样的程度，即对微球的稳定性具有经证实的负面影响或爆发释放控制的经证实的丧失。在一个实施方案中，载体不会进入或渗入生物相容的、可生物降解的聚合物，且不会分散在生物相容的、可生物降解的聚合物内。载体也不会造成微球溶胀到这样的程度，即对微球的稳定性具有经证实的负面影响。例如溶胀可以发生到小于1%的程度，且仍然视作不溶胀微球的非水性载体。
[0064]在一个实施方案中，非水性载体是药学上可接受的油。油是这样的物质，其在环境温度或稍微更热时是粘稠的液体状态，且是疏水的(与水不混溶的)且亲脂的(可与其它油实质上混溶)。示例性的药学上可接受的油载体包括植物油类和挥发性的香精油类(essential oils)。示例性的药学上可接受的油载体包括椰子油、棕榈油、棕榈仁油、芝麻油、大豆油、杏仁油 、菜籽油、玉米油、葵花子油、花生油、橄榄油、蓖麻油、大豆油、红花油、棉籽油、油酸乙酯等。载体可以包含一种油，或者2种或更多种油的组合。
[0065]在一个实施方案中，载体是分馏油或者2种或更多种分馏油的组合。示例性的药学上可接受的油载体包括分馏的椰子油、分馏的棕榈油、分馏的棕榈仁油、分馏的芝麻油、分馏的大豆油、分馏的杏仁油、分馏的菜籽油、分馏的玉米油、分馏的葵花子油、分馏的花生油、分馏的橄榄油、分馏的蓖麻油、分馏的大豆油、分馏的红花油、分馏的棉籽油等。在一个实施方案中，载体是分馏的椰子油。在一个实施方案中，载体是分馏的棕榈仁油。在一个实施方案中，载体是分馏的椰子油和分馏的棕榈仁油的组合。
[0066]本文使用的分馏是从油中去除长链脂肪酸、使得到的分馏油主要包含中链甘油三酯的过程。技术人员会理解，一些长链脂肪酸可能残余在分馏油中，但是其量通常占分馏油的总脂肪酸含量的小于5 wt%或小于2 wt%。
[0067]在一个实施方案中，载体是长链甘油三酯、中链甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、丙二醇脂肪酸二酯或者其中2种或更多种的组合。
[0068]在一个实施方案中，载体是中链甘油三酯。所述中链甘油三酯可以是合成的或天然的(例如，从分馏的油产生的，诸如椰子油和/或棕榈仁油)。“中链甘油三酯”是指具有3个C6至C12脂肪酸链的甘油酯，其中所述3个脂肪酸链可以是相同的或不同的。中链甘油三酯由式(I)的化合物表示:
【权利要求】
1.制备的预先混合的注射用制剂，其基本上由下述的混悬剂组成: (i)包含一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水性载体；和 (ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太；和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1 ;和其中依泽那太的存在数量为3 mg至12 mg。
2.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4mg至12 mg。
3.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4mg至11.5 mg。
4.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4mg至11 mg。
5.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4mg至10.5 mg。
6.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4mg至10 mg ο
7.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4mg至9.5 mg。
8.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4mg至9 mg。
9.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4mg至8.5 mg。
10.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4mg至8 mg。
11.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4mg至7.5 mg。
12.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4mg至少于7.5 mg。
13.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4mg至7 mg。
14.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4mg至6.5 mg。
15.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4mg至6 mg ο
16.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4mg至5.5 mg。
17.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为4mg至5 mg。
18.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5mg至12 mg。
19.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5mg至11.5 mg。
20.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5mg至11 mg。
21.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5mg至10.5 mg。
22.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5mg至10 mg。
23.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5mg至9.5 mg。
24.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5mg至9 mg。
25.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5mg至8.5 mg。
26.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5mg至8 mg。
27.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5mg至7.5 mg。
28.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5mg至少于7.5 mg。
29.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5mg至7 mg。
30.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5mg至6.5 mg。
31.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5mg至6 mg。
32.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为7.5 mg至12 mg。
33.权利要 求1的制剂,其中依泽那太的存在数量为8mg至12 mg、6 mg至10 mg、7mg至9 mg,或大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg。
34.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为5mg。
35.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为6mg。
36.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为8mg。
37.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为9mg。
38.权利要求1的制剂，其中依泽那太的存在数量为11mg。
39.在需要的患者中治疗糖尿病的方法，该方法包括:给予患者权利要求1-38的任一项的治疗糖尿病的制剂。
40.权利要求39的方法，其中每月一次给予患者该制剂。
41.权利要求39的方法，其中每四周一次给予患者该制剂。
42.权利要求39的方法，其中糖尿病是II型糖尿病。
43.权利要求39的方法，其中糖尿病是I型糖尿病。
44.在需要的患者中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，所述方法包括:给予患者权利要求1-38的任一项的用于治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的制剂。
45.权利要求44的方法，其中每月一次给予患者该制剂。
46.权利要求44的方法，其中每四周一次给予患者该制剂。
47.在需要的患者中治疗糖尿病的方法，该方法包括:给予患者权利要求1-38的任一项的治疗糖尿病的制剂；其中每月一次给予患者或每四周一次给予患者该制剂。
48.在需要的患者中治疗II型糖尿病的方法，该方法包括:给予患者权利要求1-38的任一项的治疗糖尿病的制剂；其中每月一次给予患者或每四周一次给予患者该制剂。
49.在需要的患者中治疗I型糖尿病的方法，该方法包括:给予患者权利要求1-38的任一项的治疗糖尿病的制剂；其中每月一次给予患者或每四周一次给予患者该制剂。
50.在需要的患者中治疗妊娠期糖尿病的方法，该方法包括:给予患者权利要求1-38的任一项的治疗糖尿病的制剂；其中每月一次给予患者或每四周一次给予患者该制剂。
51.在需要的患者中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，所述方法包括:给予患者权利要求1-38的任一项的用于治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的制剂；其中每月一次给予患者或每四周一次给予患者该制剂。
52.制备的预先混合的注射用制剂，其包含下述的混悬剂:(i)可药用非水性载体；和(?)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和GLP-1受体激动剂的微球，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为3 mg至12 mg。
53.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4mg至12 mg。
54.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4mg至11.5 mg。
55.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4mg至11 mg。
56.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4mg至10.5 mg。
57.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4mg至10 mg。
58.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4mg至9.5 mg。
59.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4mg至9 mg。
60.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4mg至8.5 mg。
61.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4mg至8 mg。
62.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4mg至7.5 mg。
63.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4mg至少于7.5 mg。
64.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4mg至7 mg。
65.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4mg至6.5 mg。
66.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4mg至6 mg。
67.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4mg至5.5 mg。
68.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为4mg至5 mg。
69.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5mg至12 mg。
70.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5mg至11.5 mg。
71.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5mg至11 mg。
72.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5mg至10.5 mg。
73.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5mg至10 mg。
74.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5mg至9.5 mg。
75.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5mg至9 mg。
76.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5mg至8.5 mg。
77.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5mg至8 mg。
78.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5mg至7.5 mg。
79.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5mg至少于7.5 mg。
80.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5mg至7 mg。
81.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5mg至6.5 mg。
82.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5mg至6 mg。
83.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为7.5 mg至12 mg。
84.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为8mg至12 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg。
85.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为5mg。
86.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为6mg。
87.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为8mg。
88.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为9mg。
89.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂的存在数量为11mg。
90.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂是毒蜥外泌肽一4。
91.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂是毒蜥外泌肽一4类似物。
92.权利要求91的制剂，其中毒蜥外泌肽一4类似物与毒蜥外泌肽一 4具有至少75%的序列同一性；与毒蜥外泌肽一 4具有至少80%的序列同一性；与毒蜥外泌肽一 4具有至少85%的序列同一性；与毒蜥外泌肽一 4具有至少90%的序列同一性；或与毒蜥外泌肽一 4具有至少95%的序列同一性。
93.权利要求91的制剂，其中毒蜥外泌肽一4类似物是:Leu14-毒蜥外泌肽一 4 (SEQID NO:3)、Leu14，Phe25-毒蜥外泌肽一4 (SEQ ID NO: 4)、Leu14，Ala19，Phe25-毒蜥外泌肽一
94.权利要求52的制剂，其中GLP-1受体激动剂是GLP-l(7-37)(SEQ ID NO: 22)类似物。
95.权利要求94的制剂，其中GLP-1(7-37)类似物是GLP-1 (7-36)-NH2(SEQ ID NO: 23)、利拉鲁肽(liraglutide)、semiglutide、阿必鲁泰（albiglutide)、他 司鲁泰(taspoglutide)、dulaglutide、LY2189265、LY2428757、脱氨基-His7，Arg2 6，Lys34(NE-U-Glu(N-a-十六酰）））-GLP-1 (7-37)(公开为 SEQ ID NO ： 60 的 核心肽）、脱氨基-His7，Arg26，Lys34(NE-辛酰）-GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 61)、 Arg26’ 34，Lys38(NE-(?-羧基十五烷酰））-GLP-1 (7-38) (SEQ ID NO: 62)、Arg26’ 34，1^83^-(￥-61110-0-十六酰）））-61^-1(7-36)(公开为5￡0 ID NO ： 63 的核心肽）、 Aib8’ 35，Arg26’34，Phe31-GLP-l (7-36)) (SEQ ID NO: 24)、HXaa8EGTFTSDVSSYLEXaa22Xaa23AAKE FIXaa3(lWLXaa33Xaa34G Xaa36Xaa37 (SEQ ID NO: 25);其中 Xaa8 是 A、V 或 G ；Xaa22 是 G、K 或 E ；Xaa23 是 Q 或 K ；Xaa30 是 A 或 E ；Xaa33 是 V 或 K ；Xaa34 是 K、N 或 R ；Xaa36 是 R 或 G ；Xaa37 是 G、H、P 或不存在；Arg34-GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 26)、Glu3CI-GLP_l (7—37) (SEQ ID NO: 27)、Lys22-GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 28)、Gly8’ 36，Glu22_GLP_l (7-37) (SEQ ID NO: 29)、 Val8，Glu22，Gly36-GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 30)、Gly8’ 36，Glu22，Lys33，Asn34-GLP_1 (7-37) (SEQ ID NO: 31)、Val8，Glu22，Lys33，Asn34，Gly36-GLP-l(7-37) (SEQ ID NO: 32)、Gly8’ 36, Glu22, Pro37-GLP-l (7-37) (SEQ ID NO: 33)、Val8，Glu22，Gly36Pro37-GLP_l (7-37) (SEQ IDNO: 34)、Gly8’ 36，Glu22, Lys33, Asn34, Pro37-GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 35)、Val8, Glu22, Lys33，Asn34，Gly36，Pro37-GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 36)、Gly8’ 36，Glu22-GLP-1 (7—36) (SEQ ID NO:37)、Val8, Glu22, Gly36-GLP-1 (7-36) (SEQ ID NO: 38)、Val8, Glu22, Asn34, Gly36-GLP-1 (7-36)(SEQ ID NO: 39)或Gly8’36，Glu22，Asn34-GLP-1 (7-36) (SEQ ID NO: 40);其中任何肽类似物任选被酰胺化。
96.权利要求52的制剂，其中可药用非水性的载体包含一或多种的C6C12脂肪酸甘油三酯；其中微球包含聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物；且其中活性药物组分是依泽那太。
97.权利要求52的制剂，其中微球含有分散在其中的1%至10%(w/w)依泽那太和0.1%至5%(w/w)的糖。
98.权利要求52的制剂，其中微球含有分散在其中的4%至6%(w/w)依泽那太和0.1%至4%(w/w)的糖。
99.权利要求52的制剂，其中微球含有分散在其中的4%至5%(w/w)依泽那太和1.5%M 2.5%(w/w)的糖。
100.权利要求52的制剂，其中微球进一步包含糖。
101.权利要求100的制剂，其中糖是葡萄糖、右旋糖、半乳糖、麦芽糖、果糖、甘露糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、棉子糖、阿卡波糖、乙二醇、甘油、赤藓醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、异麦芽糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、甘露醇、木糖醇，或其两种或多种的组合。
102.权利要求52的制剂，其中可药用非水性的载体是油。
103.权利要求102的制剂，其中油是椰子油、棕榈油、棕榈仁油、芝麻油、大豆油、杏仁油、菜籽油、玉米油、向日葵油、花生油、橄榄油、蓖麻油、大豆油、红花油、棉籽油、油酸乙酯，或其两种或多种的组合。
104.权利要求102或103的制剂，其中油是分馏油。
105.权利要求104的制剂，其中分馏油是分馏椰子油、分馏棕榈油、分馏棕榈仁油、分馏芝麻油、分馏大豆油、分馏杏仁油、分馏菜籽油、分馏玉米油、分馏向日葵油、分馏花生油、分馏橄榄油、分馏蓖麻油、分馏大豆油、分馏红花油、分馏棉籽油，或其两种或多种的组合。
106.权利要求52的任一项的制剂，其中可药用非水性的载体包括一或多种甘油单酯、一或多种甘油二酯、一或多种甘油三酯，或其两种或多种的组合。
107.权利要求52的制剂，其中可药用非水性的载体包括一或多种甘油单酯；其中甘油单酯包括C6至C12脂肪酸的酯。
108.权利要求52的制剂，其中可药用非水性的载体包括一或多种甘油二酯；其中甘油二酯包括C6至C12脂肪酸的酯。
109.权利要求52的制剂，其中可药用非水性的载体是一或多种甘油三酯，其包括C6至C12脂肪酸的酯。
110.权利要求52的制剂，其中可药用非水性的载体包括:(i)甘油三酯，其包括C6脂肪酸的酯；(ii)甘油三酯，其包括C8脂肪酸的酯；(iii)甘油三酯，其包括Cltl脂肪酸的酯；(iv)甘油三酯，其包括C12脂肪酸的酯；或(V)其两种或多种的组合。
111.权利要求106-110的制剂，其中可药用非水性的载体包括:(i)甘油三酯，其含有三个C8脂肪酸的酯；(ii)甘油三酯，其含有三个Cltl脂肪酸的酯；(iii)甘油三酯，其含有两个C8脂肪酸和一个Cltl脂肪酸的酯；(iv)甘油三酯，其含有两个Cltl脂肪酸和一个C8脂肪酸的酯；(V)甘油三酯，其含有两个C8脂肪酸和一个C6脂肪酸的酯；(vi)甘油三酯，其含有两个Cltl脂肪酸和一个C6脂肪酸的酯；(vii)甘油三酯，其含有一个C8脂肪酸、一个Cltl脂肪酸和一个C12脂肪酸的酯；(viii)甘油三酯，其含有一个C8脂肪酸、一个Cltl脂肪酸和一个C6脂肪酸的酯；或(ix)其两种或多种的组合。
112.权利要求106-110的任一项的制剂，其中甘油三酯包括:(i)0至2wt% C6脂肪酸、65至80 wt% C8脂肪酸、20至35 wt% Cltl脂肪酸和O至2 wt% C12脂肪酸；(ii) O至2wt% C6脂肪酸、50至65 wt% C8脂肪酸、30至45 wt% C10脂肪酸和O至2 wt% C12脂肪酸；(iii)0 至 2 wt% C6脂肪酸、45 至 65 wt% C8脂肪酸、30 至 45 wt% Cltl脂肪酸、O 至 3 wt% C12脂肪酸；和O至5 wt%亚油酸；或(iv)0至2 wt% C6脂肪酸45至55 wt% C8脂肪酸、30至.40 wt% C10脂肪酸、O至3 wt% C12脂肪酸和10至20琥珀酸。
113.权利要求82-84的任一项的，其中甘油三酯进一步包括O至2wt% C14脂肪酸。
114.权利要求106-110的任一项的制剂，其中甘油三酯包含O至2wt% C6脂肪酸、50至65 wt% C8脂肪酸、30至45 wt% C10脂肪酸和O至2 wt% C12脂肪酸。
115.权利要求52的制剂，其中生物相容的、可生物降解的聚合物是聚交酯(polylactide)、聚交酯(polylactide)的共聚物、聚乙交酯、聚乙交酯的共聚物、聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物、聚乳酸、聚乳酸的共聚物、聚乙二醇酸、聚乙二醇酸的共聚物、聚(乳酸-共-乙二醇酸)共聚物、聚己酸内酯、聚己酸内酯的共聚物、聚碳酸酯、聚碳酸酯的共聚物、聚酰胺酯、聚酰胺酯的共聚物、聚酐、聚酐的共聚物、聚氨基酸、聚氨基酸的共聚物、聚原酸酯、聚原酸酯的共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯的共聚物、聚(对二噁烷酮)、聚(对二噁烷酮)的共聚物、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基草酸酯的共聚物、聚氨酯、聚氨酯的共聚物，或其两种或多种的组合。
116.权利要求115的制剂，其中生物相容的、可生物降解的聚合物是聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物。
117.权利要求116的制剂，其中丙交酯与乙交酯的比例是60:40至40:60。
118.权利要求117的制剂，其中丙交酯与乙交酯的比例是50:50。
119.在需要的患者中治疗糖尿病的方法，该方法包括:给予患者权利要求52-118的任一项的治疗糖尿病的制剂。
120.权利要求119的方法，其中每月一次给予患者该制剂。
121.权利要求119的方法，其中每四周一次给予患者该制剂。
122.权利要求119的方法，其中糖尿病是II型糖尿病。
123.权利要求119的方法，其中糖尿病是I型糖尿病。
124.在需要的患者中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，所述方法包括:给予患者权利要求52-118的任一项的用于治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的制剂。
125.权利要求124的方法，其中每月一次给予患者该制剂。
126.权利要求124的方法，其中每四周一次给予患者该制剂。
127.在需要的患者中治疗糖尿病的方法，该方法包括:给予患者权利要求52-118的任一项的治疗糖尿病的制剂；其中每月一次给予患者或每四周一次给予患者该制剂。
128.在需要的患者中治疗II型糖尿病的方法，该方法包括:给予患者权利要求52-118的任一项的治疗糖尿病的制剂；其中每月一次给予患者或每四周一次给予患者该制剂。
129.在需要的患者中治疗I型糖尿病的方法，该方法包括:给予患者权利要求52-118的任一项的治疗糖尿病的制剂；其中每月一次给予患者或每四周一次给予患者该制剂。
130.在需要的患者中治疗妊娠期糖尿病的方法，该方法包括:给予患者权利要求52-118的任一项的治疗糖尿病的制剂；其中每月一次给予患者或每四周一次给予患者该制剂。
131.在需要的患者中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的方法，所述方法包括:给予患者权利要求52-118的任一项的用于治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗脂肪肝疾病、治疗胃肠疾病或治疗神经变性疾病的制剂；其中每月一次给予患者或每四周一次给予患者该制剂。
132.在需要的人中治疗糖尿病的方法，该方法包括:每月给予人一次含有可药用非水性载体的制剂，其中可药用非水性载体包含:⑴一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太；和大约2%(w/w)庶糖；其中在聚合物中丙交酷:乙交酷的比例为大约1:1 ;和其中依泽那太的存在数量为4 mg至12 mg ;用于治疗人的糖尿病。
133.权利要求101的方法，其中依泽那太的存在数量为5mg至11.5 mg。
134.权利要求101的方法,其中依泽那太的存在数量为5mg至10 mg、6 mg至10 mg、7 mg至9 mg,或大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg。
135.权利要求101的方法，其中依泽那太的存在数量为5mg至9 mg。
136.权利要求101的方法，其中依泽那太的存在数量为5mg至8 mg。
137.权利要求101的方法，其中依泽那太的存在数量为5mg至7 mg。
138.权利要求101的方法，其中依泽那太的存在数量为5mg至6 mg。
139.权利要求39-51和132-138的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一个月。
140.权利要求39-51和132-138的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一个月。
141.权利要求39-51和132-138的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。
142.权利要求39-51和132-138的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。
143.权利要求39-51和132-138的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一个月。
144.权利要求39-51和132-138的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。
145.权利要求39-51和132-138的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。
146.在需要的人中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或非酒精性脂肪肝炎(NASH)的方法，该方法包括:每月给予人一次包含可药用非水性载体的制剂，其中可药用非水性载体包含:(i)包括一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯；和(ii)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太；和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1 ;和其中依泽那太的存在数量为4 mg至12 mg;在人中治疗超重、治疗肥胖症、降低体重、治疗心血管疾病、治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
147.权利要求146的方法，其中依泽那太的存在数量为5mg至11.5 mg。
148.权利要求146的方法,其中依泽那太的存在数量为5mg至10 mg、6 mg至10 mg、7 mg至8 mg,或大约7 mg、8 mg或大约9 mg。
149.权利要求146的方法，其中依泽那太的存在数量为5mg至9 mg。
150.权利要求146的方法，其中依泽那太的存在数量为5mg至8 mg。
151.权利要求146的方法，其中依泽那太的存在数量为5mg至7 mg。
152.权利要求146的方法，其中依泽那太的存在数量为5mg至6 mg。
153.权利要求39-51和146-152的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一个月。
154.权利要求39-51和146-152的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一个月。
155.权利要求39-51和146-152的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。
156.权利要求39-51和146-152的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。
157.权利要求39-51和146-152的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一个月。
158.权利要求39-51和146-152的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血衆浓度达到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。
159.权利要求39-51和146-152的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，依泽那太的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。
160.权利要求119-131的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一个月。
161.权利要求119-131的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一个月。
162.权利要求119-131的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。
163.权利要求119-131的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。
164.权利 要求119-131的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一个月。
165.权利要求119-131的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到110 Pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。
166.权利要求119-131的任一项的方法，其中每月给予一次该制剂，GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。
167.权利要求1-38和52-118的任一项的制剂，其中每月给予一次该制剂，依泽那太或GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到170 pg/ml至330 pg/ml保持至少一个月。
168.权利要求1-38和52-118的任一项的制剂，其中每月给予一次该制剂，依泽那太或GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到200 pg/ml至300 pg/ml保持至少一个月。
169.权利要求1-38和52-118的任一项的制剂，其中每月给予一次该制剂，依泽那太或GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到90 pg/ml至160 pg/ml保持至少一个月。
170.权利要求1-38和52-118的任一项的制剂，其中每月给予一次该制剂，依泽那太或GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到100 pg/ml至150 pg/ml保持至少一个月。
171.权利要求1-38和52-118的任一项的制剂，其中每月给予一次该制剂，依泽那太或GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到105 pg/ml至145 pg/ml保持至少一个月。
172.权利要求1-38和52-118的任一项的制剂，其中每月给予一次该制剂，依泽那太或GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到110 pg/ml至140 pg/ml保持至少一个月。
173.权利要求1-38和52-118的任一项的制剂，其中每月给予一次该制剂，依泽那太或GLP-1受体激动剂的治疗有效平均稳定状态血浆浓度达到115 pg/ml至135 pg/ml保持至少一个月。
174.上述权利要求的任一项的方法，其中给予该制剂，达到下列体内释放特性:在第一个8小时期间短暂地升高，而后进入平台期，在大约6-7周出现一个大的波峰，其中大约70%的依泽那太或GLP-1受体激动剂在4和8周之间释放，Tmax出现在大约42-49天的大波峰中，少于0.5%的依泽那太或GLP-1受体激动剂在注射之后的第一个24小时之内释放。
175.权利要求174 的方法,其中 Cmax 至少为 60 pg/mL、75 pg/mL、100 pg/mL、125 pg/mL、150 pg/mL、175 pg/mL、200 pg/mL、225 pg/mL、225 pg/mL、250 pg/mL、275 pg/mL 或 300pg/mL0
176.上述权利要求的任一项的方法，其中给予该制剂，达到下列体内释放特性:在第一个8小时期间短暂地升高，而后进入平台期，在大约6-7周出现一个大的波峰，其中大约70%的依泽那太或GLP-1受体激动剂在4和8周之间释放，Tmax出现在大约42-49天的大波峰中，少于0.5%的依泽那太或GLP-1受体激动剂在注射之后的第一个24小时之内释放。
177.权利要求174 的制剂，其中 Cmax 至少为 60 pg/mL、75 pg/mLU00 pg/mL、125 pg/mL、150 pg/mL、175 pg/mL、200 pg/mL、225 pg/mL、225 pg/mL、250 pg/mL、275 pg/mL 或 300pg/mL0
178.治疗糖尿病的方法，该方法包括:每月给予需要其的人每个剂量输送3mg-12mg、5 mg-11 mg、7 mg-9 mg、大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg依泽那太或GLP-1受体激动剂的药物混悬剂，其中该药物混悬剂包含: (1)含有一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和 (2)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，其中有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太或GLP-1激动剂，和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1 ;和 其中给予制剂的初剂量达到下列体内释放特性:在第一个8小时期间具有小的短暂升高，而后达到平台期，其中小于0.5%的依泽那太或GLPl受体激动剂在第一个24小时之内释放；和 其中稳定状态的体内释放特性具有下列特征: (i)每个月剂量之后，在大约2周达到最大血浆浓度； (ii)每个月剂量之后的波峰与波谷的比例的范围在5至9之间，或是大约5、6、7、8或9。
179.权利要求178的方法，其中月剂量输送6mg-10 mg的依泽那太或GLP-1受体激动剂。
180.权利要求178的方法，其中月剂量输送7mg-9 mg的依泽那太或GLP-1受体激动剂。
181.权利要求178的方法，其中月剂量输送大约7mg的依泽那太或GLP-1受体激动剂。
182.权利要求178的方法，其中月剂量输送大约8mg的依泽那太或GLP-1受体激动剂。
183.权利要求178的方法，其中月剂量输送大约9mg的依泽那太或GLP-1受体激动剂。
184.按照权利要求178-183的任一项的方法，其中在稳定状态下依泽那太或GLP-1受体激动剂的 Cmax 是 150 pg/mL-500 pg/mL、200 pg/mL-500 pg/mL、250 pg/mL-500 pg/mL 或255 pg/mL-500 pg/mL。
185.权利要求178-184的任一项的方法，其中在稳定状态下，月剂量达到下列结果:
(1)每月Cmax 至少为 200 pg/mL、225 pg/mL、250 pg/mL、275 pg/mL、300 pg/mL、325 pg/mL、350 pg/mL、375 pg/mL、400 pg/mL、450 pg/mL 或 500 pg/mL ； (2)每月Cave依泽那太或GLP-1受体激动剂浓度至少为100pg/mL、125 pg/mL、150 pg/mL、175 pg/mL 或 200 pg/mL ；
(3)每月Cmin至少为 25 pg/mL、50 pg/mL、75 pg/mL、100 pg/mL、125 pg/mL 或 150 pg/m;。
186.权利要求178-185的任一项的方法，其中Cmin大约为50pg/mL, Cmax大约为250pg/mL 至大约 500 pg/mL。
187.权利要求178-186的任一项的方法，其中该方法在稳定状态下使HbAlc水平降低至小于 7%、6.5%、6.0% 或 5.5%ο
188.权利要求178-187的任一项的方法，其中该方法使胃排空延迟至少5%、10%、15%或 20%ο
189.治疗糖尿病的药用混悬剂的每月注射单位剂型，其在单剂型中输送3mg-12 mg、5mg-11 mg、7 mg-9 mg、大约7 mg、大约8 mg或大约9 mg的依泽那太或GLP-1受体激动剂，其中该混悬剂含有: (1)含有一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和 (2)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，其中有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太或GLP-1受体激动剂，和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1 ;和 其中给予制剂的初剂量达到下列体内释放特性:在第一个8小时期间具有小的短暂升高，而后达到平台期，其中小于0.5%的依泽那太或GLPl受体激动剂在第一个24小时之内释放；和 其中该混悬剂的月剂量在稳定状态下达到具有下列特征的体内释放特性: (i)每个月剂量之后，在大约2周达到最大血浆浓度；和 (ii)每个月剂量之后的波峰与波谷的比例的范围在5至9之间，或是大约5、6、7、8或9。
190.权利要求189的每月注射单位剂型，其中月剂量输送大约7mg的依泽那太或GLP-1受体。
191.权利要求189的每月注射单位剂型，其中月剂量输送大约8mg的依泽那太或GLP-1受体。
192.权利要求189的每月注射单位剂型，其中月剂量输送大约9mg的依泽那太或GLP-1受体。
193.治疗糖尿病的方法，该方法包括:每月给予需要其的人能够输送6mg-10 mg依泽那太的预先混合的药用混悬剂，其中该预先混合的药用混悬剂含有: (1)含有一或多种的C6-C12脂肪酸甘油三酯的可药用非水载体；和 (2)含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的微球，其中有分散在其中的大约5%(w/w)依泽那太或GLP-1激动剂，和大约2%(w/w)蔗糖；其中在聚合物中丙交酯:乙交酯的比例为大约1:1 ;和 其中给予制剂的初剂量达到下列体内释放特性:在第一个8小时内具有小的短暂升高，而后达到平台期，其中小于0.5%的依泽那太或GLPl受体激动剂在第一个24小时之内释放；和 其中稳定状态的体内释放特性具有下列特征: (i)每个月剂量之后，在大约2周达到最大血浆浓度； (ii)每个月剂量之后的波峰与波谷的比例的范围在5至9之间，或是大约5、6、7、8或9。
194.权利要求193的方法，其中月剂量输送大约7mg的依泽那太或GLP-1受体激动剂。
195.权利要求193的方法，其中月剂量输送大约8mg的依泽那太或GLP-1受体激动剂。
196.权利要求193的方法，其中月剂量输送大约9mg的依泽那太或GLP-1受体激动剂。
197.权利要求193-196的任一项的方法，其中依泽那太或GLP-1受体激动剂在稳定状态的 Cmax 是 150 pg/mL-500 pg/mL、200 pg/mL-500 pg/mL、250 pg/mL-500 pg/mL 或 255pg/mL-500 pg/mL
198.权利要求193-197的任一项的方法，其中在稳定状态下，月剂量达到下列结果: (1)每月的Cmax 至少为 200 pg/mL、225 pg/mL、250 pg/mL、275 pg/mL、300 pg/mL、325pg/mL、350 pg/mL、375 pg/mL、400 pg/mL、450 pg/mL 或 500 pg/mL ； (2)每月的Cave依泽那太或GLP-1受体激动剂浓度至少为100pg/mL、125 pg/mL、150pg/mL、175 pg/mL 或 200 pg/mL ； (3)每月的Cmin 至少为 25 pg/mL、50 pg/mL、75 pg/mL、100 pg/mL、125 pg/mL 或 150pg/mL0
199.权利要求193-198的任一项的方法，其中Cmin大约为50pg/mL，和Cmax大约为250pg/mL 至大约 500 pg/mL。
200.权利要求193-199的任一项的方法，其中该方法在稳定状态下使HbAlc水平降低至小于 7%、6.5%、6.0% 或 5.5%ο
201.权利要求191-200的任一项的方法，其中该方法使胃排空延迟至少5%、10%、15%或 20%ο
【文档编号】A61K38/00GK103906528SQ201280040762
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年6月21日 优先权日:2011年6月24日
【发明者】M.L.齐尔赫特, B.B.奇林焦内 申请人:安米林药品有限责任公司, 美商阿斯特捷利康有限责任公司