本发明涉及抗真菌药物关键中间体的合成方法，具体地指一种抗菌天然产物ieodomycinb的新合成方法。
背景技术：
天然产物ieodomycinb在2001年由shin等人从海洋细菌芽孢杆菌物种中分离出一个多不饱和脂肪酸类二烯化合物，同时分离得到的还有a/c/d家族成员。生物学研究表明，ieodomycinb对枯草芽孢杆菌和大肠杆菌有较强抗菌活性，同时，ieodomycinb也显示出对革兰氏菌具有较好抗菌性。ieodomycinb的化学结构如下：
虽然它具有良好的生物活性，但是从天然产物来源中只能得到稀缺的可利用性。因此，自从天然产物ieodomycins家族产物被分离出来以后，它们一直成为对人们强有吸引力的合成目标。到现在为止，世界上已有多个小组报道了对ieodomycinb的合成研究报道。
目前文献报道的合成天然产物的方法主要有：(1)summonkoul等人于2013年发表在tetrahedronletters上的题为stereo-controlledtotalsynthesesofieodomycinsaandbusingd-glucosebasedchiralpoolapproach的研究论文；(2)atmakurkrishnaiah等人于2013年发表在tetrahedron:asymmetry上的题为stereoselectivetotalsynthesisofieodomycinaandb的研究论文；(3)h.m.meshram等人于2013年发表在tetrahedronletters上的题为protection-free,short,andstereoselectivesynthesisofieodomycinaandb的研究论文；(4)rajibkumargoswami等人于2013年发表在thejournaloforganicchemistry上的题为stereoselectivetotalsynthesisofieodomycinsaandbandrevisionofthenmrspectroscopicdataofieodomycinb的研究论文；(5)以及我们课题组在2015年在syntheticcommunications上发表的题为concisetotalsynthesisofieodomycinaandb的研究论文。
仔细分析已有的全合成的路线设计和方法，具有合成步骤较长，要么合成策略单一，个别反应不易操作、试剂昂贵且毒性较大的缺点。summonkoul以及atmakurkrishnaiah等人的全合成路线共需要15步；h.m.meshram和rajibkumargoswami等人的路线虽然较短，但是使用了成本高昂的二氯二茂锆和危险的三甲基铝等试剂，尤其是rajibkumargoswami所报道的路线中两个手性中心均使用crimmins反应构建，较之于利用一个手性中心诱导合成另外的手性中心的合成策略来说，方法较为单一；而我们课题组之前所报道的路线中，对应选择性较差，仍需要进一步提高。
技术实现要素：
本发明的目的就是要克服现有合成方法存在路线长、合成成本昂贵等问题，提供了一种全新的抗菌天然产物ieodomycinb的合成方法。
本发明旨在提供一条全新的合成路线，以已知式7化合物为起始原料，通过evans羟醛反应，weinreb酰胺化反应，对甲氧基苄基保护，mukaiyama羟醛反应，以及关环反应等一系列反应来合成目标分子。整个路线的设计独特新颖，其反应过程反应条件温和，速率快，副反应相对少，操作简便，且路线中利用的是常规的化学试剂,原料廉价易得，可大大降低合成成本。
为实现上述目的，本发明所设计的抗菌天然产物ieodomycinb的新合成方法，其特别之处在于，包括如下步骤：
1)由式7化合物和式8化合物通过evans羟醛反应得到式6手性化合物；
2)式6手性化合物与n,o-二甲基铵盐酸盐进行weinreb酰胺化反应，得到式5化合物；
3)式5化合物溶解在氮，氮-二甲基甲酰胺中，缓慢滴入4-甲氧基溴苄，冰浴下加入氢化钠，并保持在此温度下反应1.5小时，进行对甲氧基苄基保护，从而得到对甲氧基苄基保护基团的式4化合物；
4)再在-78℃的温度下，以二氯甲烷作为溶剂，式4化合物用二异丁基氢化铝还原0.5～1小时，得到式2化合物；
5)式2化合物和式3化合物在-78℃，以二氯二异丙醇钛作为路易斯酸，甲苯作溶剂，通过关键的mukaiyama羟醛反应，得到式1化合物；
6)式1化合物在0℃，三氟乙酸的条件下，二氯甲烷作溶剂，进行关环反应得到ieodomycinb；
反应式如下：
本发明步骤1)中，evans羟醛反应的条件为：在-40℃以及氮气的保护下，向式8化合物的二氯甲烷溶液中滴加四氯化钛，溶液变为黄色，搅拌5分钟，在此温度下滴加n,n-二异丙基乙胺，溶液迅速变为深红色，保持-40℃并搅拌1个小时后冷却至-78℃；将式7化合物的二氯甲烷溶液缓慢注入上述溶液，反应2小时后，经过分离提纯得到式6化合物。
本发明步骤2)中，weinreb酰胺化反应的条件为：在室温及氮气的保护下，把式6化合物溶解在二氯甲烷中，加入n,o-二甲基氨盐酸盐后，加入咪唑，室温下反应过夜后，经过分离提纯得到式5化合物。
本发明步骤3)中，对甲氧基苄基保护的条件为：在室温以及氮气的保护下，向式5化合物的n,n-二甲基甲酰胺溶液中缓慢滴加4-甲氧基溴苄，滴加完毕后，降温至0℃并在此温度条件下，缓慢加入固体氢化钠，并在0℃下反应1个小时后，经过分离提纯得到式4化合物。
本发明步骤5)中，mukaiyama羟醛反应的条件为：
首先制备1m的二氯二异丙醇钛的甲苯溶液，在-78℃以及氮气的保护下，再缓缓加入式2化合物的甲苯溶液，搅拌15分钟后，加入式3化合物的甲苯溶液，滴加完毕后，在同一温度下搅拌40分钟后，经过分离纯化得到式1化合物。
本发明的合成方法与已知方法相比，有以下优点：
1、整个合成路线的设计独特新颖，实现理论得到ieodomycinb单一选择性合成，速率快，副反应相对少，产品收率高；
2、路线中利用的是常规的化学试剂，原料和试剂廉价易得，能够大幅降低生产成本；
3、合成路线设计简单合理，操作工艺简便，其反应过程反应条件温和，线性步骤少，适用于工业制备。
具体实施方式
为了更好地解释本发明，以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
1)式6手性化合物的合成：
在-40℃以及氮气的保护下，向式8化合物(4.8g，19.1mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中滴加四氯化钛(3.2ml)，溶液变为黄色，搅拌5分钟，在此温度下滴加n,n-二异丙基乙胺(4.1ml)，溶液迅速变为深红色，保持-40℃并搅拌1个小时后冷却至-78℃；将式7化合物(2.0g，16.1mmol)的二氯甲烷(24ml)溶液缓慢注入上述溶液，反应2小时；向混合体系中加入饱和的氯化铵溶液(20ml)，用二氯甲烷(3×80ml)萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤以及无水硫酸钠干燥，减压浓缩移除有机溶剂，得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：20)分离提纯后得到黄色油状液体，即式6化合物(3.33g，55％)。
2)式5化合物的合成
在室温及氮气的保护下，把式6化合物(3.0g，8.0mmol)溶解在二氯甲烷(45ml)中，加入n,o-二甲基氨盐酸盐(3.12g，32.0mmol)后，加入咪唑(2.72g，40.0mmol)，室温下反应过夜。向混合体系中加入饱和的氯化铵溶液(20ml)，用二氯甲烷(3×80ml)萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，然后减压浓缩移除有机溶剂得到粗产物，随后得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)分离提纯得到黄色油状液体，即式5化合物(1.23g，68％)。
3)式4化合物的合成
在室温以及氮气的保护下，向式5化合物(1.23g，5.41mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(18ml)溶液中缓慢滴加4-甲氧基溴苄(1.54ml，4.06mmol)，滴加完毕后，降温至0℃(冰水混合物)并在此温度条件下，缓慢加入固体氢化钠(0.49g，20.42mmol，60％分散在矿物油中)，并在0℃下反应1个小时，随后加入水(5ml)淬灭反应。得到的混合体系用乙醚(3×40ml)萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩移除有机溶剂，得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：5)分离提纯得到黄色油状液体，即式4化合物(1.86g，99％)。
4)式2化合物的合成
在-78℃条件及氮气的保护下，向有对甲氧基保护基保护的式4化合物(1.8g，5.18mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入二异丁基氢化铝(6.73ml，6.73mmol,1mintoluene)还原，经过1小时的搅拌后，加入饱和的氯化钠溶液(20ml)。得到的混合体系用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩移除有机溶剂得到粗产物。粗产物醛经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)分离提纯得到黄色油状物，即式2化合物(1.40g，94％)。
5、式1化合物的合成
首先制备1m的二氯二异丙醇钛的甲苯溶液：在氮气的保护下，向四异丙醇钛(10ml，33.78mmol)的甲苯(30ml)溶液中加入四氯化钛(3.37ml，30.7mmol)，室温下搅拌30分钟后低温冷藏备用。
在-78℃以及氮气的保护下，向1m的二氯二异丙醇钛的的甲苯溶液中缓缓加入式2化合物(1.0g，3.47mmol)的甲苯(25ml)溶液，搅拌15分钟后，加入经文献报道的烯醇硅醚式3化合物(4.63g，20.8mmol)的甲苯(6ml)溶液，滴加完毕后，在同一温度下搅拌40分钟，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)淬灭反应。淬灭后得到的混合体系用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩移除有机溶剂，得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：10)分离纯化得到黄色油状液体式1化合物(1.09g，72％)。
6)ieodomycinb的合成
在室温以及氮气的保护下，式1化合物(0.25g，0.57mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)溶液中，在冰浴条件下滴入三氟乙酸(0.3ml，5.1mmol)，搅拌30分钟后，加入饱和的碳酸氢钠溶液(20ml)淬灭反应。得到的混合体系用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩移除有机溶剂，得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)分离提纯得到无色油状液体，即ieodomycinb(60mg，50％)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。