专利名称：包含丁丙诺啡和纳洛酮的改善的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有丁丙诺啡和纳洛酮的药用组合物，并且涉及所述组合物作为镇痛剂的应用和制造。
背景技术：
虽然阿片样物质对于中度至重度疼痛的处理特别有效，但是其应用却因令人不适和潜在危险的不良反应而受到限制。这些不良反应可以包括镇静、呼吸抑制、恶心和胃肠道问题。因此，人们已经为减少不良反应进行了努力。有许多阿片样物质，其中ー些阿片样物质产生的不良反应比其它阿片样物质更显 著。因此，对镇痛药组合物中所使用的阿片样物质的慎重选择本身就可以降低不良反应的发生率和严重性。一种特别适宜的阿片样物质是丁丙诺啡，已经表明丁丙诺啡既具有激动剂的性质(类似吗啡)又具有拮抗剂的性质，而不会产生显著的生理依赖性。丁丙诺啡(N-环丙甲基-7[α]_[ト⑶-羟基-1，2，2_三甲基-丙基]6，14-内こ基桥-6，7，8，14-四氢去甲东罂粟碱的国际非专利药品名称(InternationalNon-proprietary Name))是不具有在其它阿片样镇痛药中所发现的拟精神病效应的有效的阿片样部分激动剂镇痛药。然而，丁丙诺啡却具有阿片样激动剂的典型副作用，例如ー些患者出现恶心和呕吐、便秘和呼吸抑制，尽管它对作为其部分激动剂性质的直接后果的呼吸抑制的效果有限。人们还进行尝试通过将阿片样物质治疗与其它药物组合从而增强阿片样物质的镇痛药效果，同时使不良反应的发生率和严重性最小化。—种方法是在阿片样物质治疗中加入非阿片样物质镇痛药。其基本原理在干，实现抗伤害感受所需的阿片样物质的水平较低，因此不良反应将会減少。另ー种方法是阿片样物质激动剂和低剂量的阿片样物质拮抗剂的共施用。已知对阿片样物质结合的有效阻断与阿片样物质拮抗剂的施用相关，通常可以预料这种试剂的使用不会提供缓解疼痛的任何改善，并且可以想见的是还会通过与它组合的激动剂的部分阻断效果来増加疼痛。已经发现，在一些情况下抗伤害感受可得到加强，但是关于阿片样物质拮抗剂与阿片样物质激动剂的组合应用，人体研究已经得出了不一致的发现，并非所有研究都是成功的。这种拮抗剂之ー是作为麻醉药拮抗剂的纳洛酮(1-N-烯丙基-14-羟基去甲氢吗啡酮的国际非专利药品名称)。GB2150832描述了舌下剂型或胃肠外剂型的镇痛组合物，所述组合物包含有效剂量的丁丙诺啡和一定量的纳洛酮，所述纳洛酮的量足以通过胃肠外施用使麻醉药成瘾者不适，但不足以破坏丁丙诺啡的镇痛药作用。优选所述胃肠外剂型可以包含重量比为I : 3 I I的纳洛酮和丁丙诺啡，而舌下型可以包含重量比为I : 2 2 : I的纳洛酮和丁丙诺 GB-A-2150832中的测试是对大鼠进行的。EP 1242087A提供了胃肠外单位剂型或适于经黏膜递送的单位剂型的镇痛组合物，所述组合物包含比实现疼痛缓解所需的临床剂量少的量的丁丙诺啡和一定量的纳洛酮，所述纳洛酮的量使得丁丙诺啡与纳洛酮的重量比为12.5 I 27. 5 1，由此通过低剂量的纳洛酮加强丁丙诺啡的镇痛药作用。EP 1242087A中的测试是对大鼠进行的。
发明内容
现在已经进行了人体研究，并且关于作为阿片样物质激动剂的丁丙诺啡与作为阿片样物质拮抗剂的纳洛酮的组合使用已经有了新的发现。这些新发现拓展了我们对于可为 人类提供有效镇痛的治疗剂量的理解。根据本发明的第一方面，提供了ー种治疗人类患者疼痛的方法，所述方法包括对所述患者透皮施用或透黏膜施用丁丙诺啡和纳洛酮，其中丁丙诺啡与纳洛酮的重量比为
2.I I 8 I。相信在所述的施用模式中，丁丙诺啡的镇痛作用会因所达到的纳洛酮血浆水平而得到加強。应该理解，此处使用的术语“丁丙诺啡”和“纳洛酮”意在涵盖诸如酷、碱和盐(例如酸加成盐)等简单相关的药学可接受的化合物。特别优选的盐是盐酸盐。然而，此处所述的比例和重量是指丁丙诺啡与纳洛酮本身的比例和重量。施用可以用时数分钟。施用优选用时至少I分钟，更优选用时至少2分钟，更优选用时至少3分钟。施用优选施用至多10分钟，更优选施用至多7分钟，更优选施用至多5分钟。适宜的是，该方法包括对人类患者透皮施用或透黏膜施用丁丙诺啡和纳洛酮，所施用的丁丙诺啡与纳洛酮的重量比为2. 2 I或2. 3 I或2. 4 I或2. 5 I或3 I或 3. 5 I。优选的是，该方法采用对人类患者透皮施用或透黏膜施用重量比为至多7. 5 I或至多6. 8 : I或至多6. 4 : I或至多6 I或至多5. 5 : I或至多4. 5 : I的丁丙诺啡和纳洛酮。丁丙诺啡与纳洛酮的特别优选的重量比为4 I。用于透皮施用或透黏膜施用的单位剂型可以是例如片剂、膜剂、喷剂、贴剂、擦入组合物或锭剂。将在第二方面中进ー步详述的施用可以包括优选以所述形式递送包含丁丙诺啡和纳洛酮的药剂。透皮施用可涵盖任何模式的通过真皮的施用。透黏膜施用可涵盖任何模式的通过黏膜的施用，施用位点包括例如阴道黏膜和直肠黏膜，优选的是ロ-鼻腔黏膜，例如鼻、喉、ロ、舌下位点的黏膜。特别优选鼻和舌下施用。优选的是将用于所述方法的组合物配制为单位剂型，即包含适当的量的丁丙诺啡和纳洛酮以及药学可接受的稀释剂和/或载体的物理上分离的单元；这种单位剂型处于适于透皮施用或透黏膜施用的形式。用于该方法中的锭剂和片剂形式的组合物适合包含选自诸如乳糖、甘露糖醇、右旋葡萄糖、蔗糖等物质或它们的混合物的可溶性赋形剂。它们还适合包含选自诸如淀粉等物质的成粒剂和崩解剂、诸如聚维酮或羟丙基甲基纤维素等粘合剂和诸如硬脂酸镁等润滑齐 。本发明的组合物可以包含缓冲系统，例如有机酸及其盐，如柠檬酸和柠檬酸钠。如上所述的适于透皮施用或透黏膜施用的组合物可以通过本领域技术人员公知的制造技术制备。根据本发明的第二方面提供了丁丙诺啡和纳洛酮在用于治疗人类患者疼痛的药剂的制造中的应用，其中，该药剂用于透皮施用或透黏膜施用，并且丁丙诺啡和纳洛酮在该药剂中以2. I : I 8 : I的丁丙诺啡与纳洛酮的重量比提供。第二方面的丁丙诺啡和纳洛酮在药剂的制造中的应用可以包括如对于第一方面所述的任何特征。、这样，药剂中丁丙诺啡与纳洛酮的优选比例优选如以上第一方面限定。如EP 1242087Β中所述，就人类而言，在没有加强作用时，需要约40 μ g/千克体重的适当剂量的丁丙诺啡以获得满意的疼痛缓解。因此，对于50kg 80kg的典型体重而言，丁丙诺啡的剂量将是2mg 丁丙诺啡/天 3. 2mg 丁丙诺啡/天。这可以方便地以四单位剂
量施用。本发明的组合物中有效所需的丁丙诺啡的量少于在没有纳洛酮的加强效果存在时有效所需的量。重要的是，对具有纳洛酮的加强效果与不具有纳洛酮的加强效果的等剂量的丁丙诺啡进行比较时，会发现前一种组合物(即，还含有纳洛酮)所实现的镇痛程度和持续时间都得到了显著提高。因此，当与纳洛酮组合时，使用较低剂量的丁丙诺啡就可以实现相同的镇痛效果。因此可以提出，在治疗范围内或在整个治疗范围中，可以实现镇痛药效果的提高和/或可以使用降低浓度的丁丙诺啡。适宜的是，単位剂量的本发明的组合物(包含纳洛酮)所包含的丁丙诺啡的量低于为获得相应的疼痛缓解所需的单位剂量的不含纳洛酮的丁丙诺啡中的量。适宜的是，本发明的组合物中包含每单位剂量至少IOyg的丁丙诺啡，优选为至少15 μ g,更优选为至少20 μ g,更优选为至少30 μ g,最优选为至少40 μ g。这些值反映了以低剂量实现镇痛的本发明的益处。适宜的是，本发明的组合物可以包含至多常规临床实践的上限的任何量的丁丙诺 适宜的是，所述组合物可以包含每单位剂量至多32mg的丁丙诺啡，优选为至多16mg，
更优选为至多8mg,更优选为至多4mg,更优选为至多2mg,更优选为至多Img,更优选为至多600 μ g,更优选为至多400 μ g,更优选为至多200 μ g,更优选为至多160 μ g,更优选为至多100 μ go适宜的是，根据本发明，每24小时对患者施用至少O. 25μ g/kg(体重)的丁丙诺非。优选该量为至少O. 5 μ g/kg,更优选为至少I μ g/kg,更优选为至少I. 5 μ g/kg,最优选为至少2 μ g/kg。适宜的是，根据本发明，每24小时对患者施用至多640 μ g/kg的丁丙诺啡。该量优选为至多320 μ g/kg,更优选为至多160 μ g/kg,更优选为至多80 μ g/kg,更优选为至多40 μ g/kg,更优选为至多20 μ g/kg,更优选为至多16 μ g/kg,更优选为至多12 μ g/kg。最优选该量为至多8 μ g/kg。
适宜的是，通过使用本发明的组合物，出于实现缓解疼痛的目的而对患者施用的丁丙诺B非的量为姆24小时至少40 μ g,优选为至少60 μ g,更优选为至少80 μ g,更优选为至少120 μ g,最优选为至少160 μ g。适宜的是，通过施用本发明的组合物，出于实现缓解疼痛的目的而对患者施用的丁丙诺B非的量为至多32mg,优选为至多16mg,更优选为至多8mg,更优选为至多4mg,更优选为至多2mg,更优选为至多Img,更优选为至多800 μ g,更优选为至多600 μ g,更优选为至多400 μ g，更优选为至多200 μ g，更优选为至多160 μ g，更优选为至多100 μ g。 适宜的是，所述组合物包含的纳洛酮为至少I μ g/单位剂量，优选为至少I. 5 μ g/单位剂量，更优选为至少2 μ g/单位剂量，最优选为至少4 μ g/单位剂量。适宜的是，所述组合物包含的纳洛酮为至多4mg/单位剂量，优选为至多2mg/单位剂量，更优选为至多Img/单位剂量，更优选为至多500 μ g/单位剂量，更优选为至多300 μ g/单位剂量，更优选为至多200 μ g/单位剂量，更优选为至多100 μ g/单位剂量，更优选为至多80 μ g/单位剂量，最优选为至多50 μ g/单位剂量。适宜的是，所施用的纳洛酮的量每24小时为至少O. 025yg纳洛酮/kg。优选该量为至少O. 05 μ g/kg,更优选为至少O. I μ g/kg,更优选为至少O. 15 μ g/kg,更优选为至少
O.2 μ g/kg,最优选为至少O. 4 μ g/kg。适宜的是，所施用的纳洛酮的量每24小时为至多320yg纳洛酮/kg体重。优选该量为至多160 μ g/kg体重,更优选为至多80 μ g/kg体重,更优选为至多40 μ g/kg体重，更优选为至多20 μ g/kg体重,更优选为至多10 μ g/kg体重,更优选为至多8 μ g/kg体重，更优选为至多6 μ g/kg体重。优选该量为姆24小时至多4 μ g/kg体重。适宜的是，所施用的纳洛酮的量每24小时为至少5 μ g，更优选为至少8 μ g，更优选为至少10 μ g,更优选为至少15 μ g,最优选为至少20 μ g。适宜的是，所施用的纳洛酮的量每24小时为至多16mg，优选为至多8mg，更优选为至多4mg,更优选为至多2mg,更优选为至多Img,更优选为至多500 μ g,更优选为至多400 μ g，更优选为至多300 μ g，最优选为至多200 μ g。可对患者施用的化合物的量的上述參考值是成人患者的參考值。无论所施用的丁丙诺啡和纳洛酮的绝对量是多少，都必须满足本文所述的关于丁丙诺啡与纳洛酮的比例的限定。根据本发明的第三方面，提供了用于治疗人类患者疼痛的组合物，其中，所述组合物包含重量比为2. I : I 8 : I的丁丙诺啡和纳洛酮，丁丙诺啡和纳洛酮的量适于提供镇痛，该组合物为透皮剂型或透黏膜剂型。适宜的是，该组合物包含如第二方面中所述的药剂。该组合物的应用可以包含第一方面的方法中应用。第三方面的组合物可以包含对于第一方面和/或第二方面所述的任何特征。 下面将參考以下实例，通过实例的方式说明本发明。药剂通过750 μ m的筛来筛分除硬脂酸镁之外的所有材料并将其混合在一起，从而制备具有以下组成的舌下片
权利要求
1.一种用于治疗人类患者疼痛的单位剂型的组合物，其中，所述组合物包含重量比为2.5: I 8 : I的丁丙诺啡和纳洛酮，所述丁丙诺啡和纳洛酮的量适于提供镇痛，所述组合物为透皮剂型或透黏膜剂型，其中所述单位剂型中丁丙诺啡的量为IOy g 160 μ g。
2.如权利要求I所述的组合物，其中，所述比例为2.5 I 6 : I。
3.如权利要求I所述的组合物，其中，所述比例为3 I 5 : I。
4.如权利要求I所述的组合物，其中，所述比例为3.5 : I 4.5 : I。
5.如权利要求I所述的组合物，其中，所述组合物适于对ロ-鼻腔施用。
6.丁丙诺啡和纳洛酮在用于治疗人类患者疼痛的单位剂型的药剂的制造中的应用，其中，所述药剂用于透皮施用或透黏膜施用，并且所述丁丙诺啡和纳洛酮在所述药剂中以2.5: I 8 : I的丁丙诺啡与纳洛酮的重量比提供，其中所述单位剂型中丁丙诺啡的量为10 μ g 160 μ g。
7.如权利要求6所述的方法或应用，其中，所述施用通常持续I分钟 10分钟的时间。
8.如权利要求6所述的方法或应用，其中，丁丙诺啡的所述施用为每24小时O.25 μ g/kg体重 640 μ g/kg体重。
全文摘要
本发明涉及包含丁丙诺啡和纳洛酮的改善的药用组合物，具体而言本发明提供了一种用于治疗人类患者疼痛的单位剂型的组合物，其中，所述组合物包含重量比为2.1∶1～8∶1的丁丙诺啡和纳洛酮，丁丙诺啡和纳洛酮的量适于提供镇痛，所述组合物为透皮剂型或透黏膜剂型。本发明还提供了相关的方法和应用。
文档编号A61P25/04GK102670610SQ20121012075
公开日2012年9月19日 申请日期2008年2月15日 优先权日2007年3月1日
发明者克利斯托弗·波恩·夏普利奥, 尼尔·海德 申请人:雷克特本克斯尔保健(英国)有限公司