专利名称：一种中药冻干注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药冻干注射剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术：
中药注射剂是传统民族医药的继承和发展，是“国粹”中的精品；它的安全性、有效 性已经在临床中得到证实；但是水针剂的安全隐患比粉针剂的风险大得多。水针剂随着储 藏时间的延长、环境的变化会出现不溶性大颗粒，一旦这些颗粒进入人体的血管，就易产生 严重不良反应。水针剂在储运过程中也易受污染。而冻干粉剂是固态，不会产生大颗粒沉 淀的问题。另外，粉针剂的生产工艺更加科学合理，是保证药品安全的关键。以往水针剂的 生产，工艺落后，在提取、浓缩等过程中是人工控制时间、温度等参数，受人为因素影响，药 品内成分均一性较差。在质量标准上，粉针剂控制的项目也比水针剂多，不但对有效成分进 行明确的量化控制，对不溶性微粒、鞣质、草酸盐及树脂、重金属、砷盐等有害物质也有明确 的要求。大力发展中药粉针剂，促进中药注射剂的产业升级，推动中药行业健康发展。运动神经元疾病(motor neuron disease, MND)包括肌萎缩侧索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、进行性脊肌萎缩、进行性延髓麻痹、原发性侧索 硬化等，是由于中枢神经系统上下运动神经元广泛变性引起的，其症状有肌力减退、肌肉萎 缩，并逐渐发展为饮食呛咳、吞咽困难、呼吸困难，直到死亡。ALS是一种病因未明的选择性 侵犯脊髓前角细胞、脑干运动神经核及锥体束的慢性进行性变性疾病，临床表现为上下运 动神经元合并受损的体征，是慢性运动神经元疾病中最常见的类型。CN1785223A公开了一种治疗肌肉萎缩及重症肌无力的药物及其制备方法，该专利 公开了该药物的组方、制剂以及胶囊、片剂等制备方法；该专利还公开了该药物的药效学实 验，证实该药物具有增强正常运动神经元活力，促进神经突起生长，又能保护兴奋性氨基酸 毒性损伤运动神经元，减少细胞凋亡，在维持中枢神经系统功能，延缓病情发展，提高患者 生存质量方面具有重要的临床应用价值；该专利还公开了其中人参提取物的制备方法，“取 人参药材，用60-90%乙醇提取1-3次，第1次加药材8-12倍量溶剂提取1_2小时，第2次 加6-10倍量溶剂提取1-2小时，第3次加6-10倍量溶剂提取0. 5-1小时；合并上述提取液， 趁热滤过，减压回收乙醇，并浓缩，放入不锈钢桶内，加纯水搅拌均勻，冷藏对-3他；将冷藏 液取出，放至常温，板框过滤器过滤，用少量水洗涤板框，滤液加纯水稀释，备用；取人参浓 缩药液通过处理好的AB-8型大孔吸附树脂柱，并分别用pH值8-9的氨水、20%乙醇、80% 乙醇洗脱，收集80%乙醇洗脱液。将80%洗脱液加入纯水，配成50%醇溶液，通过中性氧 化铝柱，收集洗脱液，再用少量50%乙醇洗涤柱子，合并洗脱液备用；取药液加入活性炭， 回流加热，煮沸20min，趁热板框抽滤，收集滤液，浓缩，冷藏过夜；澄清板过滤，减压干燥， 即得人参提取物。”该人参提取物即为人参总皂苷提取物；该专利还公开了淫羊藿提取物的 提取方法，“取淫羊藿药材，加水煎煮提取2-5次，加水量为10-30倍，第一次提取时间定为 0. 5-2h，以后3次为0. 5-lh ；合并上述提取液，趁热滤过，减压浓缩，放入不锈钢桶内，加乙 醇至药液含醇浓度为70%，冷藏；过滤，滤液回收乙醇并浓缩，加水搅拌均勻，冷藏，过滤，备用；取淫羊藿药液通过处理好的AB-8型大孔吸附树脂柱，并分别用纯水、20%乙醇、50% 乙醇洗脱，收集50%乙醇洗脱液；洗脱液拌入适量硅藻土混勻，用无水乙醇提取2-5次，提 取液合并，回收乙醇并浓缩，浓缩液加入丙酮，并搅拌均勻，冷藏，过滤，沉淀加丙酮再同前 处理2次，合并3次滤液，回收溶剂，并浓缩，减压干燥，即得淫羊藿提取物。”该淫羊藿提取 物即为淫羊藿总黄酮提取物。该专利未公开冻干注射剂及其制备方法。
本专利申请即是在CN1785223A的基础上做了进一步的研发，而提出了该药物中 药冻干注射剂及其制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种中药冻干注射剂及其制备方法。本发明中药冻干注射剂是由如下重量份比例的原料制成人参总皂苷提取物30-70 淫羊藿总黄酮提取物20-60 羟丙基-β -环糊精 600-1000。优选为人参总皂苷提取物35淫羊藿总黄酮提取物55羟丙基-β-环糊精900。还优选为人参总皂苷提取物65淫羊藿总黄酮提取物25羟丙基-β-环糊精650。或者人参总皂苷提取物50 淫羊藿总黄酮提取物40 羟丙基-β-环糊精800。本发明中药冻干注射剂成品中含人参皂苷Rbl为6. 0 12. Omg/g,淫羊藿苷为 5. 5 13. Omg/g,总黄酮以淫羊藿苷为指标计为18. 00 36. 00mg/g,总皂苷以人参皂苷Rbl 为指标计为20. 00 50. 00mg/g。优选的，本发明中药冻干注射剂含人参皂苷Rbl为8. 0 10. 0mg/g,淫羊藿苷为 7. 0 10. 0mg/g,总黄酮以淫羊藿苷为指标计为24. 00 30. 00mg/g,总皂苷以人参皂苷Rbl 为指标计为31. 00 39. 00mg/g。本发明中药冻干注射剂是经过如下步骤制得的a、将羟丙基-β -环糊精加水溶解制成15 30%的溶液，将淫羊藿总黄酮提取物 加水制成3 10%的溶液，分次缓慢加入羟丙基-β -环糊精溶液中，保温50 90°C，动态 搅拌包合，包合时间3 8小时，将人参总皂苷提取物加水制成30-50%的溶液，加入包合液 中，继续包合1 2小时；b、加水调节溶液总量至6ml/支，用5 20%的氢氧化钠溶液调节PH到6 9，加 入活性炭至含活性炭0. 1 0. 5 %，煮沸5 10分钟，趁热滤除活性炭，再用0. 22 μ m微孔 滤膜过滤，用水定容至6ml/支；c、105°C热压灭菌10 30分钟，取出，放至常温，用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，分装 至西林瓶，每支6ml，半压塞，置冻干机中，-20°C _40°C预冻2 5小时；d、按照预冻条件，在真空度为0. 05-0. 5Pa状态下，从预冻温度至0°C升温升华 20-35小时，再从0°C至30°C升温干燥3-8小时；e、在升华和干燥的真空状态下压塞，出箱，压铝盖，灯检，包装。优选为
a、将羟丙基-β -环糊精加水溶解制成20 %的溶液，将淫羊藿总黄酮提取物加水 制成5%的溶液，分次缓慢加入羟丙基-β -环糊精溶液中，保温60 80°C，动态搅拌包合， 包合时间3 5小时，将人参总皂苷提取物加水制成33%的溶液，加入包合液中，继续包合 1 2小时；b、加水调节溶液总量至6ml/支，用10%的氢氧化钠溶液调节PH到7. 5 8. 0，加 入活性炭至含活性炭0.4%，煮沸10分钟，趁热滤除活性炭，再用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，用 水定容至6ml/支；c、105°C热压灭菌30分钟，取出，放至常温，用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，分装至西林 瓶，每支6ml，半压塞，置冻干机中，-40°C预冻3小时；d、按照预冻条件，在真空度为0. 05-0. 1 状态下，从_40°C至0°C升温升华28小 时，再从0°C至30°C升温干燥4. 5小时；e、在升华和干燥的真空状态下压塞，出箱，压铝盖，灯检，包装。本发明原料中的人参皂苷提取物和淫羊藿总黄酮提取物均按照CN 1785223A公 开的方法制得的。人参总皂苷提取物制备方法人参药材，用60-90%乙醇提取1-3次，第1次加药 材8-12倍量溶剂提取1-2小时，第2次加6-10倍量溶剂提取1_2小时，第3次加6_10倍 量溶剂提取0. 5-1小时；合并上述提取液，趁热滤过，减压回收乙醇，并浓缩，放入不锈钢桶 内，加纯水搅拌均勻，冷藏对-3他；将冷藏液取出，放至常温，板框过滤器过滤，用少量水洗 涤板框，滤液加纯水稀释，备用；取人参浓缩药液通过处理好的AB-8型大孔吸附树脂柱， 并分别用PH值8-9的氨水、20%乙醇、80%乙醇洗脱，收集80%乙醇洗脱液。将80%洗脱 液加入纯水，配成50%醇溶液，通过中性氧化铝柱，收集洗脱液，再用少量50%乙醇洗涤柱 子，合并洗脱液备用；取药液加入活性炭，回流加热，煮沸20min，趁热板框抽滤，收集滤液， 浓缩，冷藏过夜；澄清板过滤，减压干燥，即得人参总皂苷提取物。淫羊藿总黄酮制备方法取淫羊藿药材，加水煎煮提取2-5次，加水量为10-30倍， 第一次提取时间定为0. 5-2h，以后3次为0. 5-lh ；合并上述提取液，趁热滤过，减压浓缩，放 入不锈钢桶内，加乙醇至药液含醇浓度为70%，冷藏；过滤，滤液回收乙醇并浓缩，加水搅 拌均勻，冷藏，过滤，备用；取淫羊藿药液通过处理好的AB-8型大孔吸附树脂柱，并分别用 纯水、20%乙醇、50%乙醇洗脱，收集50%乙醇洗脱液；洗脱液拌入适量硅藻土混勻，用无 水乙醇提取2-5次，提取液合并，回收乙醇并浓缩，浓缩液加入丙酮，并搅拌均勻，冷藏，过 滤，沉淀加丙酮再同前处理2次，合并3次滤液，回收溶剂，并浓缩，减压干燥，即得淫羊藿总 黄酮提取物。本发明冻干注射剂的制备方法中的所述百分比浓度，如果为固体溶解在液体中一 般指重量体积比(g/ml或Kg/L)，例如羟丙基-β-环糊精加水溶解制成20%的溶液，是指 取20克羟丙基- β -环糊精加水IOOml制成；如果为液体溶解在液体中，则为体积体积比 (ml/ml或L/L)，比如50%乙醇浓度是指50ml纯乙醇与50ml的水制成的溶液，也可以使用 高浓度乙醇稀释至体积体积比为50%的溶液。本发明所述中药冻干注射剂的原辅料重量比例及制备方法是经过大量严格筛选 试验，工艺验证，稳定性研究后才得到的，并非通过制剂教材或其它参考资料就可以直接得 到的，经过筛选试验，工艺验证，稳定性研究证实本发明原辅料比例合理，制备工艺稳定，成品制剂稳定，符合制剂学以及国家食品药品监督管理局对于中药冻干注射剂的制剂指导原 则要求。为验证该中药冻干注射剂的工艺稳定性，发明人进行了按照实施例1的原料配比 及制备方法进行了制剂重复性制备，连续生产三批，并对质控指标进行了测定，结果见表1， 所有结果均符合规定，并进行了稳定性的研究，稳定性实验条件本试验采用室温留样观察 法和加速试验法进行，具体情况为(1)加速试验法取供试品三批(20090203、20090301、 20090302)，在上市包装条件下，于温度40 士 2 °C、相对湿度75 士 5 %的条件下，放置观察6 个月，分别于0、1、2、3、6个月取样进行检测，结果见表2，(2)室温留样法取供试品三批 (20090203,20090301,20090302)，在上市包装条件下，于室温条件下，放置观察6个月，分 别于0、3、6个月取样进行检测，结果见表3，考察指标人参皂苷Rbl、总皂苷、淫羊藿苷、总黄 酮及相对0天变化率。在6个月末，所有指标均符合制剂学的要求，上述所有测定方法均经 过方法学验证，证实测定方法可靠，无干扰，符合药品测定方法的方法学要求。表1三批中试成品结果
权利要求
1.一种中药冻干注射剂，其特征在于该中药冻干注射剂是由如下重量份比例的原料制成人参总皂苷提取物30-70 淫羊藿总黄酮提取物20-60 羟丙基环糊精 600-1000。
2.根据权利要求1所述冻干注射剂，其特征在于该中药冻干注射剂是由如下重量份比 例的原料制成人参总皂苷提取物35淫羊藿总黄酮提取物55羟丙基-β-环糊精900。
3.根据权利要求1所述冻干注射剂，其特征在于该中药冻干注射剂是由如下重量份比 例的原料制成人参总皂苷提取物65淫羊藿总黄酮提取物25羟丙基-β-环糊精650。
4.根据权利要求1所述冻干注射剂，其特征在于该中药冻干注射剂是由如下重量份比 例的原料制成人参总皂苷提取物50淫羊藿总黄酮提取物40羟丙基-β-环糊精800。
5.根据权利要求1-4所述冻干注射剂，其特征在于该冻干注射剂含人参皂苷Rbl为 6.0 12. 0!^/^，淫羊藿苷为5.5 13. Omg/g，总黄酮以淫羊藿苷为指标计为18. 00 36. 00mg/g,总皂苷以人参皂苷Rbl为指标计为20. 00 50. 00mg/g。
6.根据权利要求1-4所述冻干注射剂，其特征在于该冻干注射剂含人参皂苷Rbl为 8. 0 10. 0mg/g,淫羊藿苷为7. 0 10. mg/g,总黄酮以淫羊藿苷为指标计为24. 00 30. 00mg/g,总皂苷以人参皂苷Rbl为指标计为31. 00 39. 00mg/g。
7.根据权利要求1-4所述冻干注射剂的制备方法，其特征在于该冻干注射剂是经过如 下步骤制得的a、将羟丙基-β -环糊精加水溶解制成15 30%的溶液，将淫羊藿总黄酮提取物加水 制成3 10%的溶液，分次缓慢加入羟丙基-β -环糊精溶液中，保温50 90°C，动态搅拌 包合，包合时间3 8小时，将人参总皂苷提取物加水制成30-50%的溶液，加入包合液中， 继续包合1 2小时；b、加水调节溶液总量至6ml/支，用5 20%的氢氧化钠溶液调节PH到6 9，加入活 性炭至含活性炭0. 1 0. 5%，煮沸5 10分钟，趁热滤除活性炭，再用0. 22 μ m微孔滤膜 过滤，用水定容至6ml/支；c、105°C热压灭菌10 30分钟，取出，放至常温，用0.22 μ m微孔滤膜过滤，分装至西 林瓶，每支6ml，半压塞，置冻干机中，-20°C _40°C预冻2 5小时；d、按照预冻条件，在真空度为0.05-0. 5 状态下，从预冻温度至0°C升温升华20-35小 时，再从0°C至30°C升温干燥3-8小时；e、在升华和干燥的真空状态下压塞，出箱，压铝盖，灯检，包装。
8.根据权利要求7所述冻干注射剂的制备方法，其特征在于该冻干注射剂是经过如下 步骤制得的a、将羟丙基-β -环糊精加水溶解制成20 %的溶液，将淫羊藿总黄酮提取物加水制成 5%的溶液，分次缓慢加入羟丙基-β -环糊精溶液中，保温60 80°C，动态搅拌包合，包合 时间3 5小时，将人参总皂苷提取物加水制成33%的溶液，加入包合液中，继续包合1 2小时；b、加水调节溶液总量至6ml/支，用10%的氢氧化钠溶液调节PH到7.5 8. 0，加入活 性炭至含活性炭0. 4%，煮沸10分钟，趁热滤除活性炭，再用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，用水定 容至6ml/支；c、105°C热压灭菌30分钟，取出，放至常温，用0.22 μ m微孔滤膜过滤，分装至西林瓶， 每支6ml，半压塞，置冻干机中，-40°C预冻3小时；d、按照预冻条件，在真空度为0.05-0. IPa状态下，从_40°C至0°C升温升华28小时，再 从OV至30°C升温干燥4. 5小时；e、在升华和干燥的真空状态下压塞，出箱，压铝盖，灯检，包装。
全文摘要
本发明提供了一种中药组合物冻干注射剂及其制备方法，本发明中药冻干注射剂原料包括人参和淫羊藿，经现代工艺提取精制以后，采用冷冻干燥工艺制备，该中药冻干制剂符合国家食品药品监督管理局有关中药注射剂的技术要求，临床用于运动神经元疾病(肌萎缩侧索硬化症、进行性脊肌萎缩症、进行性延髓麻痹、原发性侧索硬化症)、进行性肌营养不良症、先天性肌病等疾病所致的肌肉萎缩及重症肌无力的治疗。临床上采用静脉、肌肉或穴位注射方式给药。
文档编号A61K9/19GK102091114SQ20091017534
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月15日 优先权日2009年12月15日
发明者刘兴国, 安军永, 宋剑, 王胜超, 王贵金, 王超, 蔡燕, 裴彩云, 贾继明, 赵韶华, 郑亚杰, 郑立发 申请人:河北以岭医药研究院有限公司