α-突触核蛋白毒性的抑制的制作方法

专利名称：α-突触核蛋白毒性的抑制的制作方法
相关申请
本申请要求2006年3月29日提交的美国临时申请序列号60/787,113的利益，其整个内容在此引入作为参考。
对联合发起的研究的陈述
用于支持本文公开的一些研究的基金由National Institutes of Health授予的授权号NIH NS 44829提供。政府在该发明中具有一定的权利。
领域 本文提供的主题涉及抑制α-突触核蛋白(α-synuclein)毒性的化合物、组合物和方法。所述化合物可以在制备α-突触核蛋白原纤维介导的疾病，例如帕金森氏病中使用。
背景 帕金森氏病是神经退行性疾病，其病理特征为胞质内路易小体(Lewybodies)的存在(Lewy in Handbuch der Neurologie，M.Lewandowski，ed.，Springer，Berlin，pp.920-933，1912；Pollanen等人，J.Neuropath.Exp.Neurol.52183-191，1993)，路易小体的主要成分是由α-突触核蛋白组成的原纤维(Spillantini等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 956469-6473，1998；Arai等人，Neurosci.Lett.25983-86，1999)，α-突触核蛋白是140个氨基酸的蛋白质(Ueda等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9011282-11286，1993)。已描述了导致家族性早发帕金森氏病的α-突触核蛋白中的两个显性突变，表明路易小体在帕金森氏病和相关疾病中的神经元退化中发挥作用(聚合物opoulos等人，Science 2762045-2047，1997；Kruger等人，Nature Genet.18106-108，1998；Zarranz等人，Ann.Neurol.55164-173，2004)。α-突触核蛋白基因的三倍体和双倍体突变与帕金森氏病的早发相关(Singleton等人，Science 302841，2003；Chartier-Harlin等人.Lancet 3641167-1169，2004；Ibanez等人，Lancet3641169-1171，2004)。体外研究已表明重组的α-突触核蛋白可形成路易小体样原纤维(Conway等人，Nature Med.41318-1320，1998；Hashimoto等人，Brain Res.799301-306，1998；Nahri等人，J.Biol.Chem.2749843-9846，1999)。帕金森氏病相关的α-突触核蛋白突变加速这种聚集过程，表明这种体外研究与帕金森氏病发病机制有相关性。α-突触核蛋白聚集和原纤维形成达到了成核依赖的聚合过程的条件(Wood等人，J.Biol.Chem.27419509-19512，1999)。α-突触核蛋白原纤维形成与阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白(Aβ)原纤维形成相似。α-突触核蛋白的重组蛋白和非-Aβ成分(又称NAC)(是α-突触核蛋白的35个氨基酸的多肽片段)，当在37℃时孵育时，均具有形成原纤维的能力，并且淀粉样蛋白染色阳性，例如刚果红染色(当在偏振光下观察时，表现出红/绿双折射)和Thioflavin S(表现出阳性荧光)(Hashimoto等人，Brain Res.799301-306，1998；Ueda等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9011282-11286，1993)。
突触核蛋白是小、突触前神经蛋白家族，由α-、β-和γ-突触核蛋白组成，其中仅α-突触核蛋白聚集与几种神经疾病相关(Ian等人，Clinical Neurosc.Res.1445-455，2001；Trojanowski和Lee，Neurotoxicology 23457-460，2002)。从几项观察发现了突触核蛋白(特别是α-突触核蛋白)在许多神经退行性和/或淀粉样蛋白疾病的病因学中的作用。病理学上，确定α-突触核蛋白为路易小体的主要成分，路易小体是帕金森氏病的标志包涵体，并且其片段可分离自不同神经疾病阿尔茨海默病的淀粉样蛋白板块。生物化学上，重组的α-突触核蛋白表现出形成淀粉样蛋白样原纤维，再现了从患有伴随路易小体疾病的痴呆、帕金森氏病和多系统萎缩的患者分离出的α-突触核蛋白的超微结构特征。此外，对α-突触核蛋白基因中突变的确定(尽管发生在少数家族性帕金森氏病中)，表明突触核蛋白病症理学与神经退行性疾病直接的明确联系。α-突触核蛋白与疾病谱，例如帕金森氏病、路易小体痴呆(dementia withLewy bodies)、多系统萎缩和阿尔茨海默病的路易小体变型中的普遍相关，导致这些疾病被分类为“突触核蛋白病症(synucleinopathies)”。
认为α-突触核蛋白的纤维化和聚集在PD中的神经功能障碍和多巴胺能神经元死亡中发挥重要作用。在α-突触核蛋白中的突变或野生型α-突触核蛋白的基因组三倍体(导致其过表达)导致一些罕见家族形式的帕金森氏病。体外和体内模型表明野生型α-突触核蛋白的过表达诱导神经细胞死亡。见，例如Polymersopoulos，等人(1997)Science 276(5321)2045-7，Kruger，等人(1998)Nat Genet.18(2)106-8，Singleton，等人(2003)Science 302(5646)841，Miller，等人(2004)Neurology 62(10)1835-8，Hashimoto，等人(2003)Ann N YAcad Sci.991171-88，Lo Bianco，等人(2002)Proc Natl Acad Sci U S A.99(16)10813-8，Lee，等人(2002)Proc Natl Acad Sci U S A.99(13)8968-73，Masliah，等人(2000)Science 287(5456)1265-9，Auluck，等人(2002)Science295(5556)865-8，Oluwatosin-Chigbu等人(2003)Biochem Biophys ResCommun 309(3)679-84，Klucken等人(2004)J Biol Chem.279(24)25497-502。在α-突触核蛋白的毒性作用中保护神经元是治疗帕金森氏病和其他突触核蛋白病症，例如路易小体痴呆的有前景的策略。
因此，需要阻止α-突触核蛋白毒性和/或聚集和/或促进α-突触核蛋白原纤维解聚的化合物和组合物。这些化合物和组合物用于治疗或改善α-突触核蛋白介导的疾病和病症，或涉及α-突触核蛋白原纤维形成的疾病和病症，包括但不局限于帕金森氏病、路易小体痴呆、多系统萎缩和阿尔茨海默病路易小体变型的一种或多种症状。


发明内容
本文提供了化合物和包含化合物的组合物，以及使用作为α-突触核蛋白抑制剂的化合物的方法。还提供了治疗或改善α-突触核蛋白毒性相关的疾病或病症的一种或多种症状。还提供了治疗或改善α-突触核蛋白原纤维形成相关的疾病或病症的一种或多种症状。这些疾病和病症包括，但不局限于帕金森氏病和路易小体痴呆。其他疾病和病症包括Tau病变(tauopathies)，例如但不局限于阿尔茨海默病。
所描述的任何化合物在治疗或改善α-突触核蛋白毒性或α-突触核蛋白原纤维形成相关的疾病或病症的一种或多种症状中的用途也在本文考虑的范围内。此外，所描述的任何化合物在制备用于治疗α-突触核蛋白毒性或α-突触核蛋白原纤维形成相关的疾病或病症的药物中的用途也在本文考虑的范围内。
在多个实施方案中，在组合物和本文提供的方法中使用的化合物根据式I
或药学可接受盐或其衍生物，其中 m为1或2； n为0、1、2或3； 各个X独立地为N或CH； R1和Z各独立地为R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5或S(O)mR5； R2和R3各独立地为H、卤素、拟卤素、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5或NR5C(O)C(O)NR5R6； R4独立地为H；卤素、拟卤素、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5或NR5C(O)C(O)NR5R6；或任选被取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；且 各个R5、R6和R8独立地为H或任选被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基。
在多个实施方案中，R1为H。
在多个实施方案中，所述化合物表示为式Ib或Ic
在多个实施方案中，R2为H、卤素、CN、NO2、NH2、或C1-C10烷基，其任选独立地被1-3个下述基团取代卤素、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5或C(O)NR5R5。在一些实施方案中，R2为H、F、Cl、Br、CF3、CCl3、CN、NO2、NH2或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2为芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，各个基团被下述基团取代H、卤素、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5或C(O)NR5R5；或芳基、C1-C10烷基或C2-C10烯基，各个基团任选被1-3个独立的下述基团取代芳基、卤素、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5或C(O)NR5R5。在R2中任选被取代的芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可以如发明详述中所述，或可以选自，例如苯基、萘基、苄基、苯基亚乙基、萘基亚甲基、苯氧基亚甲基、萘氧基亚甲基、吡啶基亚甲基、苯并呋喃基亚甲基、二氢苯并呋喃基亚甲基、苯并二氧杂环戊烯基亚甲基、茚满基亚甲基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基和苯并呋喃基。对于R2中的芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的任选取代基可以如发明详述中所述，或在一些实施方案中可以选自H、F、Cl、Br、OH、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、COOH、COO-C1-C6烷基、NO2、CN或C(O)-C1-C6烷基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或芳基，其任选被苯基、F、Cl、Br、C1-C6烷氧基、COOH、COO-C1-C6烷基、NO2或CN取代。
在多个实施方案中，R2为苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基或噻吩基，各个基团任选被下述基团取代卤素、CN、氨基、烷基氨基、C1-C6羟基烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、COOH、COO-C1-C6烷基、C(O)-C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或任选卤化的芳基、芳烷基、O-芳基或O-芳烷基。在一些实施方案中，R2为任选被取代的苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、氟代萘基、苄氧基苯基、(氯代苄基)氧基苯基、羟基甲基苯基、环己基苯基、氯代苯基、氰基苯基、羧基苯基、烷基羧基苯基、烷酰基苯基、烷基氨基苯基、三氟甲氧基苯基、烷氧基苯基、苯氧基苯基、联苯基或烷基-S-苯基。在一些实施方案中，R2为芳烷基、芳烯基或杂芳烷基，各个基团任选被下述基团取代卤素、CN、氨基、烷基氨基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、芳基、卤代芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R2为CH2、CH(CH3)、CH＝CH或CH2CH2，各个基团被下述基团取代苯基、萘基、四氢萘基、吡啶基、茚满基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基或四氢萘基，其中在R2中的各个苯基、萘基、四氢萘基、吡啶基、茚满基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基或四氢萘基任选被1或2个选自下述的取代基取代F、Cl、CF3；C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、乙炔基、CN、烷基氨基和苯基。在一些实施方案中，R2为CH(CH3)-苯基、CH＝CH-苯基、CH2CH2-苯基、CH2-萘基、CH2-(甲基萘基)、CH2-(氟代萘基)、CH2-吡啶基、CH2-茚满基、CH2-苯并呋喃基、CH2-苯并二氧杂环戊烯基、CH2-二氢苯并呋喃基、CH2-四氢萘基、二氯苄基、(氯，三氟甲基)苄基、(氟，三氟甲基)苄基、(氟，氯)苄基、二甲基苄基、(甲基，氟)苄基、二甲氧基苄基、(乙炔基)苄基、氰基苄基、(二甲基氨基)苄基、甲氧基苄基或苯基苄基。
在多个实施方案中，R3为H；C1-C10烷基或C2-C10烯基，各个基团任选被1-3下述基团取代卤素、CF3、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、C(O)NR5R5；C3-C10环烷基；或C2-C10炔基。在一些实施方案中，R3为H、C1-C8烷基，其任选被1-3下述基团取代卤素、OR5、NR5R5、COOR5、C(O)R5、C(O)NR5R5、C2-C6烯基或C2-C6炔基；或环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基或环己基甲基。在一些实施方案中，R3为芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基，各个基团被下述基团取代H、烷基、卤素、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5或C(O)NR5R5；或任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基。R3表示的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基可以如发明详述中所述，或可以选自，例如苄基、吡啶基、吡啶基亚甲基、呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、或四氢噻吩基。对于R3表示的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代基可以如发明详述中所述，或可以选自，例如H、F、Cl、Br、SR5、OR5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或芳基，其任选被下述基团取代苯基、F、Cl、Br、SR5、OR5、COOR5、NO2或CN。
在多个实施方案中，R3为任选被取代的芳基；任选被芳基或C3-C10环烷基取代的C1-C10烷基；C3-C10环烷基；C2-C10烯基或C2-C10炔基。在一些实施方案中，R3为任选被取代的丙烯基、丙炔基、苄基、环丁基、环丙基甲基、2，2-二甲基丙基、环己基、环戊基、环丙基、苯基亚乙基、乙基、2-丙基、甲基、苯基、硝基苯基、仲丁基或叔丁基。
在多个实施方案中，R4独立地为芳基；杂芳基；C1-C10烷基或C2-C10烯基，各个基团任选被1-3个独立的下述基团取代芳基、R7或杂芳基；C2-C10炔基；卤素；卤代烷基；CF3；SR5；OR5；OC(O)R5；NR5R5；NR5R6；COOR5；NO2；CN；C(O)R5；C(O)C(O)R5；C(O)NR5R5；S(O)mR5；S(O)mNR5R5；NR5C(O)NR5R5；NR5C(O)C(O)R5；NR5C(O)R5；NR5(COOR5)；NR5C(O)R8；NR5S(O)mNR5R5；NR5S(O)mR5；NR5S(O)mR8；NR5C(O)C(O)NR5R5；或NR5C(O)C(O)NR5R6。在一些实施方案中，R4为H；OR5；OC(O)R5；NR5R5；COOR5；NO2；CN；C(O)R5；C(O)C(O)R5；或C(O)NR5R5；或C1-C10烷基，其任选被1-3个下述基团取代卤素、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5或C(O)NR5R5。在一些实施方案中，R4为任选被取代的芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基可以如发明详述中所述，或可以选自例如苯基、苄基、吡啶基、吡啶基亚甲基、呋喃基、呋喃基亚甲基、噻吩基、噻吩基亚甲基、吡唑基和吡唑基亚甲基。对于R4表示的任选被取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基的任选取代基可以如发明详述中所述，或可以选自例如H、CF3、CCl3、氨基、C1-C6烷氧基、COOH、COO-C1-C6烷基、OC(O)-C1-C6烷基、苯氧基或烷基苯氧基；或C1-C6烷基，其任选被下述基团取代氨基、COOH、COO-C1-C6烷基或OC(O)-C1-C6烷基，或1或2个C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，所述任选的取代基为卤素、CF3、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、C(O)NR5R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)(COOR5)或S(O)mNR5R5。在一些实施方案中，所述任选的取代基为F、Cl、OH、氨基、NO2、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、苯氧基或烷基苯氧基；或苯基、咪唑基或吗啉代，其任选被下述基团取代F、Cl、氨基、NO2、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基。
在多个实施方案中，其中R4独立地为氨基、烷基氨基或芳基、杂芳基或C1-C10烷基，其任选被下述基团取代卤素、CF3、O-C1-C6烷基或芳氧基。在一些实施方案中，R4为吡啶基、C1-C6烷氧基—C1-C6烷基、(C1-C6烷基)苯氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷基、氨基或卤代苯基。在一些实施方案中，R4为吡啶基、CH(OCH2CH3)2、叔丁基-苯氧基亚甲基、甲基、乙基、氨基或氯苯基。在一些实施方案中，R4为吡啶基或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4为吡啶基、甲基或乙基。
在多个实施方案中，所述化合物选自图1a、1b、1c、1d、1e或1f中的化合物。在一些实施方案中，所述化合物选自图1a、1b或1f中的化合物。在一些实施方案中，所述化合物选自图1a和1b、1b和1f、1a和1f、1a、1b，或1f中的化合物。在多个实施方案中，化合物不包括图1c、1d和/或1e中的一个或多个化合物；例如，在一些实施方案中，所述化合物不是图1c、1d或1e中的化合物。在一些实施方案中，化合物不包括图1c、1d、1e和/或1f中的一个或多个化合物。
在多个实施方案中，当R1和Z为H，R2为5-NO2-呋喃-2-基，或任选被单个4-Cl、4-CH3或4-OCH3取代的苯基；且R3为未取代的苯基、环己基或非环状C1-C4烷基；且所述化合物为游离碱的形式时；则R4不是H、未取代的C1-C4烷基或任选被4-Cl或4-CH3取代的苯基。在多个实施方案中，当R1和Z为H，R2为CN或CH2CN；且R3为CH3或任选被4-NO2取代的苯基时；则R4不是CO2-烷基或CCl3。在多个实施方案中，当R1和Z为H，R3为环戊基，且R4为未取代的4-吡啶基时，则R2不是CF3；CN、Br、Cl或NO2。在多个实施方案中，当R1和Z为H，R3为环戊基，且R4为任选被取代的4-吡啶基时，则R2不是任选被F取代的C1-C4烷基。在多个实施方案中，当R1和Z为H，R3为未取代的C1-C4烷基、环戊基或苯基，且R4为未取代的吡啶基时，则R2不是未取代的CH3、苄基或CH2-吡啶-4-基，且当所述化合物为游离碱形式时，则R2不是H。在多个实施方案中，当R1和Z为H，R2为H或未取代的C1-C2烷基、苄基或CH2-吡啶基；且R4为未取代的4-吡啶基时，则R3不是孤对电子、任选被CO2-烷基、二烷基氨基或环戊基取代的C1-C4烷基；任选被Cl、CN或CH3取代的苄基；未取代的环丁基、环戊基、3-四氢呋喃基或2-二环[2.2.1]庚基；且当所述化合物为游离碱形式时，R3不是H。在多个实施方案中，当R1和Z为H，R3为H、孤对电子、环戊基、3-(5-乙基-5H-[1，2，4]三嗪并[5，6-b]吲哚基)；未取代的苄基；任选被OCH3取代的C1-C4烷基；任选被Cl、3-NO2、4-NO2或4-Me取代的苯基；或呋喃核糖；且R4为任选被5-NO2取代的2-呋喃基；任选被甲基取代的5-NH2-吡唑-4-基或任选氯化的苯基；任选被咪唑基、4-Cl、4-OH或4-NO2取代的苯基；任选被F或乙酸酯(acetate)取代的C1-C4烷基；或未取代的苄基时；则R2不是未取代的C1-C2烷基，且当所述化合物为游离碱形式时，R2不是H。在多个实施方案中，当R1和Z为H，R3为H或孤对电子，且R4为任选被OH、NH2、NO2、NHC(O)NHPhSO2F、NHC(O)PhSO2F取代的苯基；任选被5-NO2取代的呋喃-2-基，3-NH2-吡唑-4-基；任选被F或CO2-烷基取代的C1-C4烷基；或未取代的吡啶基或苄基时；则R2不是CN，且当所述化合物为游离碱形式时，R2不是H。在多个实施方案中，当R3为叔丁基；R4为H；R1和Z均为H或乙酰基，或R1为H且Z为乙酰基、任选被取代的SO2-苯基或被取代的苯甲酰基时；则R2不是H或Br；苯基，其任选在3或4-位被OCH3、苯氧基或苄氧基取代，或仅被单个Cl、4-CF3、4-F、4-C1-C4烷基或4-苯基取代；任选被Cl、F或CH3取代的苄基；未取代的萘基、CH2-萘基或OCH2-萘基；或未取代的噻吩-2-基或苯并噻吩-2-基。
在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为硝基呋喃基，或任选被卤素、烷基或烷氧基取代的苯基；且R3为未取代的烷基、环烷基或苯基时；则R4不是H、未取代的烷基或任选被Cl或烷基取代的苯基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为CN或CH2CN；且R3为烷基，或任选被NO2取代的苯基时；则R4不是CO2-烷基或CCl3。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R3为环烷基，且R4为任选被取代的吡啶基时，则R2不是CF3；CN、Br、Cl或NO2或任选被F取代的烷基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R3为未取代的烷基、环烷基或苯基，且R4为未取代的吡啶基时，则R2不是H或未取代的烷基、苄基或CH2-吡啶基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为H或未取代的烷基、苄基或CH2-吡啶基；且R4为未取代的吡啶基时，则R3不是H、孤对电子、任选被CO2-烷基、二烷基氨基或环烷基取代的烷基；任选被Cl、CN或烷基取代的苄基；未取代的环烷基、二环烷基或四氢呋喃基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为H或未取代的烷基，且R3为H、孤对电子、环烷基、被烷基取代的三环杂芳基；未取代的苄基；任选被OCH3取代的C1-C4烷基；任选被Cl、NO2或Me取代的苯基；或呋喃核糖时；则R4不是任选被NO2取代的呋喃基；任选被甲基取代的NH2-吡唑基或任选氯化的苯基；任选被咪唑基、Cl、OH或NO2取代的苯基；任选被F或乙酸酯取代的C1-C4烷基；或未取代的苄基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R3为H或孤对电子，且R2为H或CN时，则R4不是任选被OH、NH2、NO2、NHC(O)NHPhSO2F、NHC(O)PhSO2F取代的苯基；任选被NO2取代的呋喃基、NH2-吡唑基；任选被F或CO2-烷基取代的C1-C4烷基；或未取代的吡啶基或苄基。在一些实施方案中，当R1和Z均为H或乙酰基，或R1为H且Z为乙酰基、SO2-苯基或任选被取代的苯甲酰基，R3为叔丁基，且R4为H时，则R2不是H或Br；任选被下述基团取代的苯基Cl、CF3、F、C1-C4烷基、苯基或OCH3，苯氧基或苄氧基；任选被Cl、F或CH3取代的苄基；未取代的萘基、CH2-萘基或OCH2-萘基；或未取代的噻吩基或苯并噻吩基。
在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为硝基呋喃基或任选被取代的苯基；且R3为未取代的烷基、环烷基或苯基时；则R4不是H、未取代的烷基或任选被取代的苯基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为CN或CH2CN；且R3为烷基或任选被NO2取代的苯基时；则R4不是CO2-烷基或CCl3。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R3为未取代的烷基、环烷基或苯基，且R4为任选被取代的吡啶基时，则R2不是H或CF3；CN、Br、Cl、NO2、烷基、卤代烷基、苄基或CH2-吡啶基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为H或未取代的烷基、苄基或CH2-吡啶基；且R4为未取代的吡啶基时，则R3不是H、孤对电子、任选被取代的烷基、二烷基氨基或环烷基；任选被取代的苄基；环烷基、二环烷基或四氢呋喃基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为H或烷基，且R3为H、孤对电子、环烷基、被烷基取代的三环杂芳基；苄基；烷基、烷氧基烷基；任选被取代的苯基；或呋喃核糖时；则R4不是任选被取代的呋喃基、NH2-吡唑基、苯基、烷基或苄基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R3为H或孤对电子，且R2为H或CN时，则R4不是任选被取代的苯基；呋喃基、吡唑基；烷基、吡啶基或苄基。在一些实施方案中，当R1和Z均为H或乙酰基，或R1为H且Z为乙酰基、SO2-苯基或任选被取代的苯甲酰基，R3为叔丁基，且R4为H时，则R2不是H或Br；任选被取代的苯基、苯氧基、苄氧基、苄基、萘基、CH2-萘基、OCH2-萘基、噻吩基或苯并噻吩基。
在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为硝基呋喃基或任选被取代的苯基；且R3为烷基、环烷基或苯基时；则R4不是H、烷基或任选被取代的苯基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为CN或CH2CN；且R3为烷基，或任选被取代的苯基时；则R4不是CO2-烷基或CCl3。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R3为未取代的烷基、环烷基或苯基，且R4为任选被取代的吡啶基时，则R2不是H、CN、Br、Cl、NO2、烷基、卤代烷基、苄基或CH2-吡啶基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为H或未取代的烷基、苄基或CH2-吡啶基；且R4为未取代的吡啶基时，则R3不是H、孤对电子、二烷基氨基或任选被取代的烷基、环烷基、二环烷基、苄基或四氢呋喃基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为H或烷基，且R3为H，孤对电子，环烷基，取代的三环杂芳基，苄基，烷基，烷氧基烷基；任选被取代的苯基；或糖时；则R4不是任选被取代的呋喃基、吡唑基、苯基、烷基或苄基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R3为H或孤对电子，且R2为H或CN时，则R4不是任选被取代的苯基、呋喃基、吡唑基、烷基、吡啶基或苄基。在一些实施方案中，当R1和Z均为H或乙酰基，或R1为H且Z为乙酰基、SO2-苯基或任选被取代的苯甲酰基，R3为叔丁基，且R4为H时，则R2不是H或Br；任选被取代的苯基、苯氧基、苄氧基、苄基、萘基、CH2-萘基、OCH2-萘基、噻吩基或苯并噻吩基。
在一些实施方案中，所述化合物为下述之一
在多个实施方案中，在本文提供的组合物和方法中使用的化合物为式I°化合物或其药学可接受的盐或衍生物
其中 n可以为0、1、2或3； R2可以为H、卤素、拟卤素、(CH2)n-Y或(CH＝CH)n-Y，其中Y可以为未取代的或取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基； R3可以为取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、(CH2)n-环烷基或金刚烷基； R4可以为H、NH2、NR5R6、NR5COR6或未取代的或取代的烷基或芳基； R1、Z、R5和R6可独立地选自H、未取代的或取代的烷基、芳烷基、芳基、烷芳基或环烷基、CORo7其中Ro7为未取代的或取代的烷基或芳基、SO2Ro8其中Ro8为芳基或被取代的芳基、和(CH2)n-环烷基其中环烷基可被取代；且 X可以为CH或N。
在一些实施方案中，对于Y可能的取代基可以选自卤素、拟卤素、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、NO2、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、CF3、OCF3、CN、NR5R6、NR5COR6、(CH2)nOR6、SR6、CO2H、CO2R6、CONR6R5、COR6和SO2NR5R6。
在一些实施方案中，对于R4可能的取代基包括卤素、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、NO2、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、CF3、OCF3、CN、NR5R6、NR5COR6、(CH2)nOR6、SR6、CO2H、CO2R6、CONR6R5、COR6和SO2NR5R6。在一些实施方案中，对于R4基团的取代基为卤素或烷基。
在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，各个X为N。
在一些实施方案中，R1和Z各独立地为氢、或取代的或未取代的烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、卤代芳基羰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、或卤代芳基磺酰基。
在一些实施方案中，R1和Z各独立地为氢、甲基、CORo7(其中Ro7为甲基、苯基、甲苯基、2-氯苯基或4-氟苯基)、或SO2Ro8(其中Ro8为苯基、甲苯基或4-氯苯基)。在一些实施方案中，R1为H且Z为H。在一些实施方案中，R1为甲基且Z为H。
在一些实施方案中，R2为氢、卤素或取代的或未取代的芳基、杂芳基、芳烷基或芳烯基。
在一些实施方案中，R2为氢、溴、苯基、甲苯基、苯乙烯基、苄基、萘基、萘基甲基、4-联苯基、3-甲基苯基、4-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-(正丁基)苯基、4-叔丁基苯基、4-环己基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-甲基-4-氟苯基、4-羟基甲基-苯基、4-(二甲基氨基)苯基、4-(乙氧基羰基)苯基、4-(羟基羰基)-苯基、4-(苯氧基)苯基、4-(2-萘基甲基)-苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-苯并呋喃基、4-苯乙酮或2-苯并噻吩基。
在一些实施方案中，R3为取代的或未取代的烷基、环烷基、芳基或芳烷基。
在一些实施方案中，R3为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、2-二甲基丙基、2-丙烯基、2-丙炔基、2-甲基丁基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、苯基或苄基。
在多个实施方案中，R4为氢、氨基或取代的或未取代的芳基。在一些实施方案中，R4为氢、氨基、甲苯基或4-氯苯基。在一些实施方案中，R4为H。在一些实施方案中，R4为氨基。
本发明还提供了药学可接受衍生物，包括本文描述的化合物的盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、溶剂合物、水合物和前药。
此外，本发明还提供了包含本文提供的化合物和药学可接受载体的药物组合物。在多个实施方案中，药物组合物制剂为单剂量给药。
本发明还提供了治疗或改善α-突触核蛋白-介导的疾病或病症的一种或多种症状的方法。这些疾病和病症包括，但不局限于帕金森氏病、路易小体痴呆、多系统萎缩和阿尔茨海默病路易小体变型。
本发明提供了治疗或改善α-突触核蛋白毒性相关一种或多种症状的方法。提供了阻止α-突触核蛋白原纤维形成的方法。提供了破坏或解聚α-突触核蛋白原纤维的方法。在其他实施方案中，提供了恢复囊泡运输和/或脂质代谢反向改变的方法。在另一个实施方案中，提供了使神经退化放缓或逆转或改善的方法。
在实践方法中，给药有效量的化合物或包含治疗有效浓度化合物的组合物。
提供的制备物包含包装物质、本文提供的用于治疗或改善α-突触核蛋白-介导的疾病或病症的一种或多种症状的化合物或组合物、和说明化合物和组合物用于治疗或改善α-突触核蛋白-介导的疾病或病症的一种或多种症状的标签。
在所附的附图和下述说明书中详细描述了本发明的一个或多个实施方案。通过说明书和附图和权利要求书，本发明的其他特点、目的、和优点将是明显的。



图1a和1b描述了一些化合物的结构，例如，本文所述的式Io或式I。
图1c和1d描述了一些化合物的结构。
图1e描述了一些游离碱化合物的结构。
图1f描述了一些作为盐酸盐的化合物的结构。
图2-4证明了在酵母α-syn毒性抑制实验中本文描述的5种化合物的剂量依赖活性。将化合物连续稀释到含有在基本培养基(含0.1M MOPS，pH6.0)中的表达α-syn的菌株的孔中。在30℃，24小时后，通过OD600检测生长。也参见实施例1。
发明详述 A.定义 除非另有说明，本文所用的所有技术和科学术语为本发明所属领域技术人员通常理解的含义。所有的专利、申请、公开的申请和其它出版物在此整个引入作为参考。当本文所用的术语具有多个含义时，除另有说明采用其常用含义。
本文所用的α-突触核蛋白指结构相关蛋白家族中的一种，这类蛋白主要在中枢神经系统中表达。聚集的α-突触核蛋白形成脑损伤，所述脑损伤是一些神经变性疾病(突触核蛋白病症)的标志。对于α-突触核蛋白的基因(称作SNCA)，在染色体4q21上。一种形式的遗传帕金森病是由于SNCA中的突变。另一种形式的遗传帕金森病是由于SNCA的三倍体化。
本文所用的化合物的药学可接受衍生物包括其盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂合物、水合物或前药。这些衍生物可以由本领域技术人员使用对于这些衍生化已知的方法方便地制备。可以将制备的化合物向动物或人给药，而基本上没有毒性作用，且具有药学活性或为前药。
药学可接受的酯包括，但不局限于羧酸基团的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基和杂环基酯，包括但不局限于羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸和硼酸。药学可接受的烯醇醚包括但不局限于式C＝C(OR)的衍生物，其中R为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。
药学可接受的烯醇酯包括，但不局限于式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。药学可接受的溶剂合物和水合物为化合物与一个或多个溶剂或水分子，或1至约100，或1至约10，或1至约2、3或4个溶剂或水分子的复合物。
本发明中也包括所公开化合物的药学可接受的盐。这些所公开的化合物具有一个或多个足够酸性的质子，其能与适合的有机或无机碱反应形成碱加成盐。当化合物具有与氧、氮或硫原子相连的氢原子时，认为所述化合物也包括其盐，其中该氢原子与适合的有机或无机碱反应形成碱加成盐。碱加成盐包括从无机碱衍生，例如铵或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等，从有机碱衍生，例如醇盐、烷基酰胺、烷基和芳基胺等的碱加成盐。因此这些用于制备本发明的盐的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾等。
例如，所公开化合物药学可接受的盐可包括所公开化合物与1当量适合的碱反应形成单价盐(即，所述化合物具有单个负电荷，其通过药学可接受的相反的阳离子，例如单价阳离子平衡)或与2当量适合的碱形成二价盐(例如，所述化合物具有2个电子的负电荷，其通过2个药学可接受的相反的阳离子，例如，2个药学可接受单价阳离子或单个药学可接受二价阳离子平衡)。“药学可接受”是指适合向受试者给药的阳离子。实例包括碱金属阳离子，例如但不限于Li+、Na+、K+；碱土金属阳离子，例如但不局限于Ba2+、Mg2+、Ca2+；过渡金属阳离子，例如但不局限于Zn2+和其它金属盐；和NR4+，其中各个R独立地为氢、任选被取代的脂肪族基团(例如，羟基烷基、氨基烷基、或铵烷基)或任选被取代的芳基，或两个R基团一起形成任选被取代的非-芳香杂环，其任选与芳环稠合。例如，盐可以通过与胺形成，所述胺包括但不局限于N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺和其它羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙基胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1′-基甲基-苯并咪唑、二乙胺和其它烷基胺、哌嗪和三(羟基甲基)氨基甲烷。在一些实施方案中，所述药学可接受的阳离子为Li+、Na+、K+、NH3(C2H5OH)+或N(CH3)3(C2H5OH)+。
具有足够碱性基团(例如胺)的所公开化合物的药学可接受的盐，可以通过所公开化合物与有机或无机酸反应形成酸加成盐。通常用于与具有碱性基团的化合物形成酸加成盐的酸包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。这些盐的实例包括硝酸盐、硼酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、丁酸盐、戊酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸酯、磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。在一些实施方案中，所公开化合物与下述物质形成药学可接受HCl、HF、HBr、HI、三氟乙酸或硫酸。尤其在一些实施方案中，所公开化合物与硫酸形成药学可接受的盐。
多个实施方案涉及本文所述化合物的药学可接受的盐，其分别相对于化合物的游离碱。在一些实施方案中，药学可接受的盐为盐酸盐。例如，图1f表示图1e中相应游离碱化合物的盐酸盐。
本发明也包括药学可接受的溶剂合物。本文所用的术语＂溶剂合物＂指本发明的化合物或其盐进一步包括化学计量或非化学计量的溶剂，例如，水或有机溶剂，它们通过非共价分子内力连接。
本文所用的治疗指任何方式，其中疾病或病症的一种或多种症状被改善或被有利地改变。治疗也包括本文组合物的任何药物用途，例如治疗其中涉及α-突触核蛋白原纤维形成的疾病或病症的用途。
本文所用的通过给药特定的化合物或药物组合物而改善特定病症的症状是指任何减轻，永久或暂时，持续或瞬时，所述减轻是由于给药所述组合物或与给药所述化合物有关。
本文所用的IC50是指实现最大响应(例如调节α-突触核蛋白原纤维形成，在实验中检测这种响应)的50％抑制时特定检测化合物的量、浓度或剂量。
本文所用的EC50是指导致剂量依赖响应为特定响应的50％最大表达的特定检测化合物的剂量、浓度或量，所述响应由特定检测化合物引起、引发或产生。
本文所用的前药是指一种化合物，其在体内给药后，通过一个或多个步骤或过程代谢或转化为生物学、药学或治疗活性形式的化合物。为了制备前药，修饰药学活性化合物使得活性化合物将通过代谢过程再次产生。可以设计前药以改变药物代谢稳定性或传递特性，以掩蔽副作用或毒性，以提高药物的味道，或以改变药物的其它特性或性质。根据体内药效学过程和药物代谢的知识，本领域技术人员(当已知药学活性化合物时)能够设计该化合物的前药(参见，例如，Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A BiochemicalApproach，Oxford University Press，New York，第388-392页)。
应该理解本文提供的化合物可以包含手性中心。这些手性中心可以为(R)或(S)构型，或可以为其混合物。因此，本文提供的化合物可以为对映体纯，或为立体异构或非对映异构混合物。在氨基酸残基的情况中，这些残基可以为L-或D-形式。对于天然存在的氨基酸残基的构型通常为L。当没有特定指出时，残基为L形式。本文所用的术语＂氨基酸＂是指α-氨基酸，其为外消旋体，或D-或L-构型。氨基酸符号前面的的符号＂d＂(例如，dAla、dSer、dVal等)是指氨基酸的D-异构体。氨基酸符号前面的符号＂dl＂(例如，dlPip)指氨基酸的L-和D-异构体的混合物。应该理解本文提供的化合物的手性中心在体内可能产生差向异构化。这样，本领域技术人员将识别对于在体内产生差向异构化的化合物来说，给药(R)形式的化合物与给药(S)形式的化合物是相同的。
本文所用的基本上纯是指足够的同质化(homogeneous)，使得当通过本领域技术人员用于检测杂质的标准分析方法(例如薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱法(HPLC)和质谱(MS))检测时没有明显可检测的杂质，或指足够纯使得进一步纯化不能明显改变物质的物理和化学性质，例如酶和生物活性。纯化化合物以制备基本上化学纯的化合物的方法对于本领域技术人员是已知的。然而基本上化学纯的化合物可以为立体异构体的混合物。在这种情况中，进一步纯化可能提高该化合物的特异活性。
本文所用的“烷基”、“烯基”和“炔基”碳链，如果没有说明，则含有1-20个碳，或1或2-16碳，且为直链或支链。2-20个碳的烯基碳链，在一些实施方案中，含有1-8个双键，且2-16个碳的烯基碳链，在一些实施方案中，含有1-5个双键。2-20个碳的炔基碳链，在一些实施方案中，含有1-8个叁键，且2-16个碳的炔基碳链，在一些实施方案中，含有1-5个叁键。本文中示例性的烷基、烯基和炔基包括，但不局限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔-戊基、异己基、烯丙基(丙烯基)和炔丙基(丙炔基)。本文所用的低级烷基、低级烯基和低级炔基是指具有从约1或约2个碳至约6个碳的碳链。本文所用的＂alk(en)(yn)yl＂是指含有至少一个双键和至少一个叁键的烷基。
本文所用的＂环烷基＂是指饱和单-或多-环体系，在一些实施方案中为3-10个碳原子，在其它实施方案中为3-6个碳原子；环烯基和环炔基是指单-或多环体系，其分别包括至少一个双键和至少一个叁键。在一些实施方案中，环烯基和环炔基可以含有3-10个碳原子，对于环烯基，在进一步的实施方案中含有4-7个碳原子，且对于环炔基，在进一步的实施方案中含有8-10个碳原子。环烷基、环烯基和环炔基的环体系可以包括一个环或2个或更多个环，它们以稠合、桥接或螺合方式连接在一起。＂环alk(en)(yn)yl＂是指含有至少一个双键和至少一个叁键的环烷基。
本文所用的＂芳基＂是指任选被取代的含有6-19个碳原子的芳香单环或多环。“芳基”的实例包括苯基、联苯基等。芳基也包括稠合多环芳环体系，例如萘基、四氢萘基、芘基、蒽基、9，10-二氢蒽基、芴基、茚基、茚满基等，其中碳环芳环与一个或多个其它芳基、环烷基或脂肪族环环稠合。
本文所用的＂杂芳基＂是指任选被取代的约5至约15元单环或多环芳环体系，在一些实施方案中，其中环体系中的一个或多个，在多个实施方案中1-3个原子为杂原子，包括但不局限于，氮、氧或硫。杂芳基可任选与苯环稠合。杂芳基的实例包括任选被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基等。杂芳基也包括稠合的多环芳环体系，其中杂芳环与一个或多个其它杂芳基、芳基、杂环基、环烷基或脂肪族环环稠合，例如，任选被取代的喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、萘啶基、吡啶并嘧啶基、苯并噻吩基、苯并噻唑、苯并异噻唑基、噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并吡啶基、噁唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吡咯并吡啶基、异吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基等。
作为本文取代基引入的任何环可以通过环中的任何可取代的原子连接。
本文所用的＂杂芳鎓＂为在一个或多个杂原子上带有正电荷的杂芳基。
本文所用的＂杂环基＂是指任选被取代的单环或多环非芳环体系，在多个实施方案中，为3-10元，在另一个实施方案中，为4-7元，在另一个实施方案中为5-6元，其中在环体系中一个或多个，在一些实施方案中，1-3个原子为杂原子，包括但不局限于，氮、氧或硫。杂环基的实例包括噁唑啉基、噻唑啉基、噁唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩、吗啉代、硫吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、噻唑烷基等。在一些实施方案中，其中杂原子为氮，该氮任选被下述基团取代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、酰基、胍基，或该氮可以被季铵化形成铵，其中取代基如上所述选择。
本文所用的“孤对电子”，当涉及氮原子上的取代变量时，指该取代变量表示相应氮的路易斯结构电子对，且没有取代官能团与所指位置相连。
本文所用的＂芳烷基＂是指烷基，其中该烷基的一个氢原子被芳基替代。
本文所用的＂杂芳烷基＂是指烷基，其中该烷基的一个氢原子被杂芳基替代。
本文所用的＂卤＂、＂卤素＂或＂卤代＂指F、Cl、Br或I。
本文所用的拟卤化物或拟卤素为行为与卤素基本上相似的基团。这些化合物可以以与卤素相同的方式使用或处理。拟卤化物包括但不局限于，氰化物、氰酸盐、硫氰酸盐、硒氰酸盐、三氟甲氧基和叠氮化物。
本文所用的＂卤代烷基＂指烷基，其中一个或多个氢原子被卤素替代。该基团包括但不局限于，氯甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟乙基。
本文所用的＂卤代烷氧基＂指RO-，其中R为卤代烷基。
本文所用的＂亚磺酰基＂或＂亚硫酰基＂指-S(O)-。本文所用的＂磺酰基＂或＂硫酰基＂指-S(O)2-。本文所用的＂磺基＂是指-S(O)2O-。
本文所用的＂羧基＂是指二价基团，-C(O)O-。
本文所用的＂氨基羰基＂是指-C(O)NH2。
本文所用的＂烷基氨基羰基＂是指-C(O)NHR，其中R为烷基，包括低级烷基。本文所用的＂二烷基氨基羰基＂是指-C(O)NR′R，其中R′和R独立地为烷基，包括低级烷基；＂氨甲酰基＂是指式-NR′COR基团，其中R′和R独立地为烷基，包括低级烷基。
本文所用的＂二芳基氨基羰基＂是指-C(O)NRR′，其中R和R′独立地选自芳基，包括低级芳基，例如苯基。
本文所用的＂芳基烷基氨基羰基＂是指-C(O)NRR′，其中R和R′中的一个为芳基，包括低级芳基，例如苯基，且R和R′中的另一个为烷基，包括低级烷基。
本文所用的＂芳基氨基羰基＂是指-C(O)NHR，其中R为芳基，包括低级芳基，例如苯基。
本文所用的＂羟基羰基＂是指-COOH。
本文所用的＂烷氧基羰基＂是指-C(O)OR，其中R为烷基，包括低级烷基。
本文所用的＂芳氧基羰基＂是指-C(O)OR，其中R为芳基，包括低级芳基，例如苯基。
本文所用的＂烷氧基＂和＂烷硫基＂是指RO-和RS-，其中R为烷基，包括低级烷基。
本文所用的＂芳氧基＂和＂芳硫基＂是指RO-和RS-，其中R为芳基，包括低级芳基，例如苯基。
本文所用的＂亚烷基＂是指直链、支链或环状，在一些实施方案中为直链或支链的，二价脂肪族烃基，在多个实施方案中具有1至约20个碳原子，在另一个实施方案中，具有1-12个碳。在另一个实施方案中，亚烷基包括低级亚烷基。在亚烷基中可以任选插入一个或多个氧、硫，包括S(＝O)和S(＝O)2基团，或取代的或未取代的氮原子，包括-NR-和-N+RR-基团，其中氮取代基为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或COR′，其中R′为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OY或-NYY，其中Y为氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。亚烷基包括，但不局限于，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-(CH2)3-)、亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)、亚乙基二氧基(-O-(CH2)2-O-)。术语＂低级亚烷基＂是指具有1-6个碳的亚烷基。在一些实施方案中，亚烷基为低级亚烷基，包括1-3个碳原子的亚烷基。
本文所用的＂氮杂亚烷基＂是指-(CRR)n-NR-(CRR)m-，其中n和m各独立地为0-4的整数。本文所用的＂氧杂亚烷基＂是指-(CRR)n-O-(CRR)m-，其中n和m各独立地为0-4的整数。本文所用的＂硫杂亚烷基＂是指-(CRR)n-S-(CRR)m-、-(CRR)n-S(＝O)-(CRR)m-和-(CRR)n-S(＝O)2-(CRR)m-，其中n和m各独立地为0-4的整数。
本文所用的＂亚烯基＂是指直链、支链或环状，在多个实施方案中为直链或支链的二价脂肪族烃基，在一些实施方案中具有2至约20个碳原子和至少一个双键，在其它实施方案中为1-12个碳。在另一些实施方案中，亚烯基包括低级亚烯基。在亚烯基中可以任选插入一个和多个氧、硫或取代的或未取代的氮原子，其中氮的取代基为烷基。亚烯基包括，但不局限于，—CH＝CH—CH＝CH—和-CH＝CH-CH2-。术语＂低级亚烯基＂是指具有2-6个碳的亚烯基。在一些实施方案中，亚烯基为低级亚烯基，包括3-4个碳原子的亚烯基。
本文所用的＂亚炔基＂是指直链、支链或环状，在一些实施方案中为直链或支链的二价脂肪族烃基，在多个实施方案中具有2至约20个碳原子和至少一个叁键，在另一个实施方案中，为1-12个碳。在另一个实施方案中，亚炔基包括低级亚炔基。在亚炔基中可以任选插入一个和多个氧、硫或取代的或未取代的氮原子，其中氮的取代基为烷基。亚炔基，包括但不局限于，一C≡C—C≡C一、-C≡C-和-C≡C-CH2-。术语＂低级亚炔基＂是指具有2-6个碳的亚炔基。在一些实施方案中，亚炔基为低级亚炔基，包括3-4个碳原子的亚炔基。
本文所用的＂alk(en)(yn)ylene＂是指直链、支链或环状，在一些实施方案中为直链或支链的二价脂肪族烃基，在多个实施方案中具有2至约20个碳原子和至少一个叁键和至少一个双键；在另一个实施方案中，为1-12个碳。在另一些实施方案中，alk(en)(yn)ylene包括低级alk(en)(yn)ylene。alk(en)(yn)ylene中可以任选插入一个或多个氧、硫或取代的或未取代的氮原子，其中氮的取代基为烷基。Alk(en)(yn)ylene包括但不局限于，—C＝C—(CH2)n-C≡C—，其中n为1或2。术语＂低级alk(en)(yn)ylene＂是指具有最多6个碳的alk(en)(yn)ylene。在一些实施方案中，alk(en)(yn)ylene具有约4个碳原子。
本文所用的＂亚环烷基＂是指二价饱和单-或多环体系，在一些实施方案中为3-10个碳原子，在其它实施方案中为3-6个碳原子；亚环烯基和亚环炔基是指二价单-或多环体系，其分别包括至少一个双键和至少一个叁键。在一些实施方案中，亚环烯基和亚环炔基可含有3-10个碳原子，对于亚环烯基，在一些实施方案中含有4-7个碳原子，且对于亚环炔基，在一些实施方案中含有8-10个碳原子。亚环烷基、亚环烯基和亚环炔基的环体系可以包含一个环或2个或更多个环，它们可以以稠合、桥接或螺合方式结合在一起。＂环alk(en)(yn)ylene＂是指包括至少一个双键和至少一个叁键的亚环烷基。
本文所用的＂亚芳基＂是指单环或多环，在一些实施方案中为单环，二价芳香基团，在多个实施方案中具有5至约20个碳原子和至少一个芳环，在另一个实施方案中，为5-12个碳。在另一些实施方案中，亚芳基包括低级亚芳基。亚芳基包括，但不局限于，1，2-、1，3-和1，4-亚苯基。术语＂低级亚芳基＂是指具有6个碳的亚芳基。
本文所用的＂亚杂芳基＂是指二价单环或多环芳环体系，在多个实施方案中，环中具有约5至约15个原子，其中环体系中的一个或多个，在一些实施方案中1-3个原子为杂原子(即非碳元素)，包括但不局限于，氮、氧或硫。术语“低级亚杂芳基”是指在环中具有5或6个原子的亚杂芳基。
本文所用的＂亚杂环基＂是指二价单环或多环非芳香环体系，在一些实施方案中为3-10元，在多个实施方案中为4-7元，在另一个实施方案中，为5-6元，其中环体系中的一个或多个，包括1-3个原子为杂原子(即非碳元素)，包括但不局限于，氮、氧或硫。
本文所用的＂被取代的烷基＂、＂被取代的烯基＂、＂被取代的炔基＂、＂被取代的环烷基＂、＂被取代的环烯基＂、＂被取代的环炔基＂、＂被取代的芳基＂、＂被取代的杂芳基＂、＂被取代的杂环基＂、＂被取代的亚烷基＂、＂被取代的亚烯基＂、＂被取代的亚炔基＂、＂被取代的亚环烷基＂、＂被取代的亚环烯基＂、＂被取代的亚环炔基＂、＂被取代的亚芳基＂、＂被取代的亚杂芳基＂和＂被取代的亚杂环基＂是指烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚环烯基、亚环炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基分别被一个或多个，在一些实施方案中被1、2、3或4个取代基取代，其中所述取代基如本文“任选取代”的定义。
对于任何上述基团(例如，烷基、环烷基、脂肪族、脂肪族环、亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂亚烷基、杂亚烯基、杂亚炔基、杂环基、芳基和杂芳基)的可取代原子的适合的任选的取代基为那些基本上不干扰所公开化合物药学活性的取代基。“可取代的原子”为具有一个或多个可用价键或电荷以与取代基形成一个或多个相应共价键或离子键的原子。例如，具有一个可用效价的碳原子(例如，-C(-H)＝)可以形成单键，得到烷基(例如，-C(-烷基)＝)，具有两个可用效价的碳原子(例如，-C(H2)-)可以形成一个或两个单键，得到一个或两个取代基(例如，-C(烷基)(H)-、C(烷基)(Br))-)，或形成双键得到一个取代基(例如，-C(＝O)-)等。本文考虑的取代仅包括形成稳定化合物的取代。
例如，对于可取代的碳原子适合的任选的取代基包括-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-SRa、-C(S)Ra、-OC(S)Ra、-C(S)ORa、-C(O)SRa、-C(S)SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO3Ra、-OSO2Ra、-OSO3Ra、-PO2RaRb、-OPO2RaRb、-PO3RaRb、-OPO3RaRb、-N(RaRb)、-C(O)N(RaRb)、-C(O)NRaNRbSO2Rc、-C(O)NRaSO2Rc、-C(O)NRaCN、-SO2N(RaRb)、-SO2N(RaRb)、-NRcC(O)Ra、-NRcC(O)ORa、-NRcC(O)N(RaRb)、-C(NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(NRc)-N(RaRb)、-NRaN(RaRb)、-CRc＝CRaRb、-C≡CRa、＝O、＝S、＝CRaRb、＝NRa、＝NORa、＝NNRa、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的脂肪族、任选被取代的脂肪族环、任选被取代的杂环基、任选被取代的苄基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基，其中Ra-Rd各独立地为-H或任选被取代的脂肪族、任选被取代的脂肪族环、任选被取代的杂环基、任选被取代的苄基、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基或-N(RaRb)一起形成任选被取代的杂环基。
对于氮原子(对于其它原子具有两个共价键)适合的取代基包括例如，任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的脂肪族、任选被取代的脂肪族环、任选被取代的杂环基、任选被取代的苄基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、-CN、-NO2、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO3Ra、-N(RaRb)、-C(O)N(RaRb)、-C(O)NRaNRbSO2Rc、-C(O)NRaSO2Rc、-C(O)NRaCN、-SO2N(RaRb)、-SO2N(RaRb)、-NRcC(O)Ra、-NRcC(O)ORa、-NRcC(O)N(RaRb)等。
含氮基团，例如，杂芳基或非芳香杂环基可被氧取代形成N-氧化物，例如，吡啶基N-氧化物、哌啶基N-氧化物等。例如，在多个实施方案中，在含氮杂环基或杂芳基中的环氮原子可被取代形成N-氧化物。
具有3个共价键与其它原子连接的氮原子的适合取代基包括-OH、烷基和烷氧基(优选C1-6烷基和烷氧基)。对于具有3个共价键与其它环原子连接的被取代的环氮原子带有正电荷，其通过相应于药学可接受的盐中的相反的阴离子平衡，所述药学可接受的盐例如氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐等。在下述适合的药理学可接受的盐部分中提供了其它适合的相反阴离子的实例。
也应该理解一些所公开化合物可以以不同的立体异构体(例如，非对映异构体和对映异构体)得到，且本发明包括所公开化合物的所有异构体形式和外消旋混合物，和用两种纯的异构体及其混合物(包括外消旋混合物)治疗受试者的方法。立体异构体可以使用任何适合的的方法，例如色谱法分离和拆分。
应该理解，一些所公开化合物可以以互变异构体存在或表示为互变异构体。互变异构体为通过氢原子或质子迁移结合相邻单键和双键的变换相互转化的化合物。在溶液中，其中可能互变异构化，可以实现互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例依赖于多种因素，包括温度、溶剂和pH。
本文所用的＂烷叉基＂是指二价基团，例如＝CR′R＂，其与另一个基团的一个原子相邻，形成双键。烷叉基包括，但不局限于，甲叉基(＝CH2)和乙叉基(＝CHCH3)。本文所用的＂芳基烷叉基＂是指烷叉基，其中R′或R＂为芳基。＂环烷叉基＂为其中R′和R＂相连形成碳环。＂杂环叉基＂为其中在链中R′和R＂中的至少一个含有杂原子，且R′和R＂相连形成杂环基环。
本文所用的＂酰氨基＂是指二价基团-C(O)NH-。＂硫代酰氨基＂是指二价基团-C(S)NH-。＂氧基酰氨基＂是指二价基团-OC(O)NH-。＂硫基酰氨基＂是指二价基团-SC(O)NH-。＂二硫酰氨基＂是指二价基团-SC(S)NH-。＂脲基＂是指二价基团-HNC(O)NH-。＂硫脲基＂是指二价基团-HNC(S)NH-。
本文所用的＂氨基脲＂是指-NHC(O)NHNH-。＂羧酰肼基(Carbazate)＂是指二价基团-OC(O)NHNH-。＂异硫代羧酰肼基＂是指二价基团-SC(O)NHNH-。＂硫代羧酰肼基＂是指二价基团-OC(S)NHNH-。＂磺酰基肼基＂是指二价基团-SO2NHNH-。＂酰肼基＂是指二价基团-C(O)NHNH-。＂偶氮基＂是指二价基团-N＝N-。＂肼基＂是指二价基团-NH-NH-。
当没有特定指出任何给出的取代基的数量时(例如，卤代烷基)，指可以存在一个或多个取代基。例如，＂卤代烷基＂可以包括一个或多个相同或不同的卤素。
除非另有说明，对于任何保护基、氨基酸和其它化合物，本文所用的缩写与通常使用的可识别的缩写，或与IUPAC-IUB Commission on BiochemicalNomenclature(参见，(1972)Biochem.11942-944)一致。
B.化合物 本文提供的组合物和方法中使用的本文提供的化合物在体外和体内表现出抵抗α-突触核蛋白介导的疾病和病症的活性。在多个实施方案中，化合物治疗或改善与α-突触核蛋白毒性相关的一种或多种症状。在多个实施方案中，化合物影响α-突触核蛋白或其片断的聚集。在另一个实施方案中，化合物不影响聚集，但仍然表现出对于α-突触核蛋白毒性的治疗作用。
在多个实施方案中，本文提供的的组合物和方法中使用的化合物为式I化合物或其药学可接受的盐或衍生物
其中 m为1或2； n为0、1、2或3； 各个X独立地为N或CH； R1和Z各独立地为R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5或S(O)mR5； R2和R3各独立地为H、卤素、拟卤素、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5或NR5C(O)C(O)NR5R6； R4独立地为H；卤素、拟卤素、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5或NR5C(O)C(O)NR5R6；或任选被取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；且 各个R5、R6和R8独立地为H或任选被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基。
在多个实施方案中，R1为H。
在多个实施方案中，所述化合物表示为式Ib或Ic
在多个实施方案中，R2为H、卤素、CN、NO2、NH2或C1-C10烷基，其任选被1-3个独立的下述基团取代卤素、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5或C(O)NR5R5。在一些实施方案中，R2为H、F、Cl、Br、CF3、CCl3、CN、NO2、NH2或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2为芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，各个基团被下述基团取代H、卤素、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5或C(O)NR5R5；或芳基、C1-C10烷基或C2-C10烯基，各个基团任选被1-3个独立的下述基团取代芳基、卤素、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5或C(O)NR5R5。在R2中任选被取代的芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可以如详细说明中所述，或可选自例如苯基、萘基、苄基、苯基亚乙基、萘基亚甲基、苯氧基亚甲基、萘氧基亚甲基、吡啶基亚甲基、苯并呋喃基亚甲基、二氢苯并呋喃基亚甲基、苯并二氧杂环戊烯基亚甲基、茚满基亚甲基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基和苯并呋喃基。对于R2中的芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的任选的取代基可以如详细说明中所述，或在一些实施方案中可以选自H、F、Cl、Br、OH、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、COOH、COO-C1-C6烷基、NO2、CN或C(O)-C1-C6烷基；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或芳基，其任选被下述基团取代苯基、F、Cl、Br、C1-C6烷氧基、COOH、COO-C1-C6烷基、NO2或CN。
在多个实施方案中，R2为苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基或噻吩基，各个基团任选被下述基团取代卤素、CN、氨基、烷基氨基、C1-C6羟基烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、COOH、COO-C1-C6烷基、C(O)-C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或任选卤化的芳基、芳烷基、O-芳基或O-芳烷基。在一些实施方案中，R2为任选被取代的苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、氟代萘基、苄氧基苯基、(氯代苄基)氧基苯基、羟基甲基苯基、环己基苯基、氯代苯基、氰基苯基、羧基苯基、烷基羧基苯基、烷酰基苯基、烷基氨基苯基、三氟甲氧基苯基、烷氧基苯基、苯氧基苯基、联苯基或烷基-S-苯基。在一些实施方案中，R2为芳烷基、芳烯基或杂芳烷基，每个基团任选被下述基团取代卤素、CN、氨基、烷基氨基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、芳基、卤代芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R2为CH2、CH(CH3)、CH＝CH或CH2CH2，各个基团被下述基团取代苯基、萘基、四氢萘基、吡啶基、茚满基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基或四氢萘基，其中R2中各个苯基、萘基、四氢萘基、吡啶基、茚满基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基或四氢萘基任选被1或2个选自下述的取代基取代F、Cl、CF3；C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、乙炔基、CN、烷基氨基和苯基。在一些实施方案中，R2为CH(CH3)-苯基、CH＝CH-苯基、CH2CH2-苯基、CH2-萘基、CH2-(甲基萘基)、CH2-(氟代萘基)、CH2-吡啶基、CH2-茚满基、CH2-苯并呋喃基、CH2-苯并二氧杂环戊烯基、CH2-二氢苯并呋喃基、CH2-四氢萘基、二氯苄基、(氯，三氟甲基)苄基、(氟，三氟甲基)苄基、(氟，氯)苄基、二甲基苄基、(甲基，氟)苄基、二甲氧基苄基、(乙炔基)苄基、氰基苄基、(二甲基氨基)苄基、甲氧基苄基或苯基苄基。
在多个实施方案中，R3为H；C1-C10烷基或C2-C10烯基，各个基团任选被1-3个下述基团取代卤素、CF3、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、C(O)NR5R5；C3-C10环烷基；或C2-C10炔基。在一些实施方案中，R3为H、C1-C8烷基，其任选被1-3个下述基团取代卤素、OR5、NR5R5、COOR5、C(O)R5、C(O)NR5R5、C2-C6烯基或C2-C6炔基；或环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基或环己基甲基。在一些实施方案中，R3为芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基，各个基团被下述基团取代H、烷基、卤素、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5或C(O)NR5R5；或任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基。R3表示的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基可以如发明详述中所述，或可以选自例如苄基、吡啶基、吡啶基亚甲基、呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基或四氢噻吩基。对于R3表示的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代基可以如发明详述中所述，或可以选自例如H、F、Cl、Br、SR5、OR5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5；或C1-C6烷基、C2-C6烯基或芳基，其任选被下述基团取代苯基、F、Cl、Br、SR5、OR5、COOR5、NO2或CN。
在多个实施方案中，R3为任选被取代的芳基；任选被芳基或C3-C10环烷基取代的C1-C10烷基；C3-C10环烷基；C2-C10烯基或C2-C10炔基。在一些实施方案中，R3为任选被取代的丙烯基、丙炔基、苄基、环丁基、环丙基甲基、2，2-二甲基丙基、环己基、环戊基、环丙基、苯基亚乙基、乙基、2-丙基、甲基、苯基、硝基苯基、仲丁基或叔丁基。
在多个实施方案中，R4独立地为芳基；杂芳基；C1-C10烷基或C2-C10烯基，各个基团任选独立地被1-3个下述基团取代芳基、R7或杂芳基；C2-C10炔基；卤素；卤代烷基；CF3；SR5；OR5；OC(O)R5；NR5R5；NR5R6；COOR5；NO2；CN；C(O)R5；C(O)C(O)R5；C(O)NR5R5；S(O)mR5；S(O)mNR5R5；NR5C(O)NR5R5；NR5C(O)C(O)R5；NR5C(O)R5；NR5(COOR5)；NR5C(O)R8；NR5S(O)mNR5R5；NR5S(O)mR5；NR5S(O)mR8；NR5C(O)C(O)NR5R5；或NR5C(O)C(O)NR5R6。在一些实施方案中，R4为H；OR5；OC(O)R5；NR5R5；COOR5；NO2；CN；C(O)R5；C(O)C(O)R5；或C(O)NR5R5；或C1-C10烷基，其任选被1-3个下述基团取代卤素、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5或C(O)NR5R5。在一些实施方案中，R4为任选被取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中所述芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基可以如发明详述中所述，或可以选自例如苯基、苄基、吡啶基、吡啶基亚甲基、呋喃基、呋喃基亚甲基、噻吩基、噻吩基亚甲基、吡唑基和吡唑基亚甲基。对于R4表示的任选被取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基的任选的取代基可以如发明详述中所述，或可以选自例如H、CF3、CCl3、氨基、C1-C6烷氧基、COOH、COO-C1-C6烷基、OC(O)-C1-C6烷基、苯氧基或烷基苯氧基；或C1-C6烷基，其任选被下述基团取代氨基、COOH、COO-C1-C6烷基或OC(O)-C1-C6烷基或1或2个C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，所述任选的取代基为卤素、CF3、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、C(O)NR5R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)(COOR5)或S(O)mNR5R5。在一些实施方案中，所述任选的取代基为F、Cl、OH、氨基、NO2、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、苯氧基或烷基苯氧基；或苯基、咪唑基或吗啉代，其任选被下述基团取代F、Cl、氨基、NO2、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基。
在多个实施方案中，其中R4独立地为氨基、烷基氨基或芳基、杂芳基或C1-C10烷基，其任选被下述基团取代卤素、CF3、O-C1-C6烷基或芳氧基。在一些实施方案中，R4为吡啶基、C1-C6烷氧基—C1-C6烷基、(C1-C6烷基)苯氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷基、氨基或卤代苯基。在一些实施方案中，R4为吡啶基、CH(OCH2CH3)2、叔丁基-苯氧基亚甲基、甲基、乙基、氨基或氯苯基。在一些实施方案中，R4为吡啶基或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4为吡啶基、甲基或乙基。
在多个实施方案中，所述化合物选自图1a、1b、1c、1d、1e或1f中的化合物。在一些实施方案中，所述化合物选自图1a、1b或1f中的化合物。在一些实施方案中，所述化合物选自图1a和1b、1b和1f、1a和1f、1a、1b或1f中的化合物。在多个实施方案中，化合物不包括一个或多个图1c、1d和/或1e中的化合物；例如，在一些实施方案中，所述化合物不是图1c、1d或1e中的化合物。在一些实施方案中，化合物不包括一个或多个图1c、1d、1e和/或1f中的化合物。
在多个实施方案中，当R1和Z为H，R2为5-NO2-呋喃-2-基，或任选被单个4-Cl、4-CH3或4-OCH3取代的苯基；且R3为未取代的苯基、环己基或非环状C1-C4烷基；且所述化合物为游离碱的形式时；则R4不是H、未取代的C1-C4烷基或任选被4-Cl或4-CH3取代的苯基。在多个实施方案中，当R1和Z为H，R2为CN或CH2CN；且R3为CH3或任选被4-NO2取代的苯基时；则R4不是CO2-烷基或CCl3。在多个实施方案中，当R1和Z为H，R3为环戊基，且R4为未取代的4-吡啶基时，则R2不是CF3；CN、Br、Cl或NO2。在多个实施方案中，当R1和Z为H，R3为环戊基，且R4为任选被取代的4-吡啶基时，则R2不是任选被F取代的C1-C4烷基。在多个实施方案中，当R1和Z为H，R3为未取代的C1-C4烷基、环戊基或苯基，且R4为未取代的吡啶基时，则R2不是未取代的CH3、苄基或CH2-吡啶-4-基，且当所述化合物为游离碱形式时，则R2不是H。在多个实施方案中，当R1和Z为H，R2为H或未取代的C1-C2烷基、苄基或CH2-吡啶基；且R4为未取代的4-吡啶基时，则R3不是孤对电子、任选被CO2-烷基、二烷基氨基或环戊基取代的C1-C4烷基；任选被Cl、CN或CH3取代的苄基；未取代的环丁基、环戊基、3-四氢呋喃基或2-二环[2.2.1]庚基；且当所述化合物为游离碱形式时R3不是H。在多个实施方案中，当R1和Z为H，R3为H、孤对电子、环戊基、3-(5-乙基-5H-[1，2，4]三嗪并[5，6-b]吲哚基)；未取代的苄基；任选被OCH3取代的C1-C4烷基；任选被Cl、3-NO2、4-NO2或4-Me取代的苯基；或呋喃核糖；且R4为任选被5-NO2取代的2-呋喃基；任选被甲基取代的5-NH2-吡唑-4-基或任选氯化的苯基；任选被咪唑基、4-Cl、4-OH或4-NO2取代的苯基；任选被F或乙酸酯取代的C1-C4烷基；或未取代的苄基时；则R2不是未取代的C1-C2烷基，且当所述化合物为游离碱形式时，R2不是H。在多个实施方案中，当R1和Z为H，R3为H或孤对电子，且R4为任选被OH、NH2、NO2、NHC(O)NHPhSO2F、NHC(O)PhSO2F取代的苯基；任选被5-NO2取代的呋喃-2-基，3-NH2-吡唑-4-基；任选被F或CO2-烷基取代的C1-C4烷基；或未取代的吡啶基或苄基时；则R2不是CN，且当所述化合物为游离碱形式时，R2不是H。在多个实施方案中，当R3为叔丁基；R4为H；R1和Z均为H或乙酰基，或R1为H且Z为乙酰基、任选被取代的SO2-苯基或取代的苯甲酰基时；则R2不是H或Br；苯基，其任选在3或4-位被OCH3、苯氧基或苄氧基取代，或仅被单个Cl、4-CF3、4-F、4-C1-C4烷基或4-苯基取代；任选被Cl、F或CH3取代的苄基；未取代的萘基、CH2-萘基或OCH2-萘基；或未取代的噻吩-2-基或苯并噻吩-2-基。
在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为硝基呋喃基，或任选被卤素、烷基或烷氧基取代的苯基；且R3为未取代的烷基、环烷基或苯基时；则R4不是H、未取代的烷基或任选被Cl或烷基取代的苯基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为CN或CH2CN；且R3为烷基，或任选被NO2取代的苯基时；则R4不是CO2-烷基或CCl3。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R3为环烷基，且R4为任选被取代的吡啶基时，则R2不是CF3；CN、Br、Cl或NO2或任选被F取代的烷基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R3为未取代的烷基、环烷基或苯基，且R4为未取代的吡啶基时，则R2不是H或未取代的烷基、苄基或CH2-吡啶基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为H或未取代的烷基、苄基或CH2-吡啶基；且R4为未取代的吡啶基时，则R3不是H、孤对电子、任选被CO2-烷基、二烷基氨基或环烷基取代的烷基；任选被Cl、CN或烷基取代的苄基；未取代的环烷基、二环烷基或四氢呋喃基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为H或未取代的烷基，且R3为H、孤对电子、环烷基、被烷基取代的三环杂芳基；未取代的苄基；任选被OCH3取代的C1-C4烷基；任选被Cl、NO2或Me取代的苯基；或呋喃核糖时；则R4不是任选被NO2取代的呋喃基；任选被甲基取代的NH2-吡唑基或任选氯化的苯基；任选被咪唑基、Cl、OH或NO2取代的苯基；任选被F或乙酸酯取代的C1-C4烷基；或未取代的苄基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R3为H或孤对电子，且R2为H或CN时，则R4不是任选被OH、NH2、NO2、NHC(O)NHPhSO2F、NHC(O)PhSO2F取代的苯基；任选被NO2取代的呋喃基、NH2-吡唑基；任选被F或CO2-烷基取代的C1-C4烷基；或未取代的吡啶基或苄基。在一些实施方案中，当R1和Z均为H或乙酰基，或R1为H且Z为乙酰基、SO2-苯基或任选被取代的苯甲酰基，R3为叔丁基，且R4为H时，则R2不是H或Br；任选被下述基团取代的苯基Cl、CF3、F、C1-C4烷基、苯基或OCH3，苯氧基或苄氧基；任选被Cl、F或CH3取代的苄基；未取代的萘基、CH2-萘基或OCH2-萘基；或未取代的噻吩基或苯并噻吩基。
在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为硝基呋喃基或任选被取代的苯基；且R3为未取代的烷基、环烷基或苯基时；则R4不是H、未取代的烷基或任选被取代的苯基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为CN或CH2CN；且R3为烷基，或任选被NO2取代的苯基时；则R4不是CO2-烷基或CCl3。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R3为未取代的烷基、环烷基或苯基，且R4为任选被取代的吡啶基时，则R2不是H或CF3；CN、Br、Cl、NO2、烷基、卤代烷基、苄基或CH2-吡啶基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为H或未取代的烷基、苄基或CH2-吡啶基；且R4为未取代的吡啶基时，则R3不是H、孤对电子、任选被取代的烷基、二烷基氨基或环烷基；任选被取代的苄基；环烷基、二环烷基或四氢呋喃基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为H或烷基，且R3为H、孤对电子、环烷基、被烷基取代的三环杂芳基；苄基；烷基、烷氧基烷基；任选被取代的苯基；或呋喃核糖时；则R4不是任选被取代的呋喃基、NH2-吡唑基、苯基、烷基或苄基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R3为H或孤对电子，且R2为H或CN时，则R4不是任选被取代的苯基；呋喃基、吡唑基；烷基、吡啶基或苄基。在一些实施方案中，当R1和Z均为H或乙酰基，或R1为H且Z为乙酰基、SO2-苯基或任选被取代的苯甲酰基，R3为叔丁基，且R4为H时，则R2不是H或Br；任选被取代的苯基、苯氧基、苄氧基、苄基、萘基、CH2-萘基、OCH2-萘基、噻吩基或苯并噻吩基。
在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为硝基呋喃基或任选被取代的苯基；且R3为烷基、环烷基或苯基时；则R4不是H、烷基或任选被取代的苯基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为CN或CH2CN；且R3为烷基或任选被取代的苯基时；则R4不是CO2-烷基或CCl3。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R3为未取代的烷基、环烷基或苯基，且R4为任选被取代的吡啶基时，则R2不是H、CN、Br、Cl、NO2、烷基、卤代烷基、苄基或CH2-吡啶基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为H或未取代的烷基、苄基或CH2-吡啶基；且R4为未取代的吡啶基时，则R3不是H、孤对电子、二烷基氨基、或任选被取代的烷基、环烷基、二环烷基、苄基或四氢呋喃基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R2为H或烷基，且R3为H，孤对电子，环烷基，被取代的三环杂芳基，苄基，烷基，烷氧基烷基；任选被取代的苯基；或糖时；则R4不是任选被取代的呋喃基、吡唑基、苯基、烷基或苄基。在一些实施方案中，当R1和Z为H，R3为H或孤对电子，且R2为H或CN时，则R4不是任选被取代的苯基、呋喃基、吡唑基、烷基、吡啶基或苄基。在一些实施方案中，当R1和Z均为H或乙酰基，或R1为H且Z为乙酰基、SO2-苯基或任选被取代的苯甲酰基，R3为叔丁基，且R4为H时，则R2不是H或Br；任选被取代的苯基、苯氧基、苄氧基、苄基、萘基、CH2-萘基、OCH2-萘基、噻吩基或苯并噻吩基。
在一些实施方案中，所述化合物为下述之一
在多个实施方案中，在本文提供的组合物和方法中使用的化合物具有式I的结构或其药学可接受的盐或衍生物
其中 n可以为0、1、2或3； R2可以为H、卤素、拟卤素、(CH2)n-Y或(CH＝CH)n-Y，其中Y可以为未取代的或取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基； R3可以为取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、(CH2)n-环烷基或金刚烷基； R4可以为H、NH2、NR5R6、NR5COR6或未取代的或取代的烷基或芳基； R1、Z、R5和R6可独立地选自H、未取代的或取代的烷基、芳烷基、芳基、烷芳基或环烷基、CORo7其中Ro7为未取代的或取代的烷基或芳基、SO2Ro8其中Ro8为芳基或取代的芳基、和(CH2)n-环烷基其中环烷基可被取代；且 X可以为CH或N。
在一些实施方案中，对于Y可能的取代基可以选自卤素、拟卤素、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、NO2、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、CF3、OCF3、CN、NR5R6、NR5COR6、(CH2)nOR6、SR6、CO2H、CO2R6、CONR6R5、COR6和SO2NR5R6。
在一些实施方案中，对于R4可能的取代基包括卤素、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、NO2、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、CF3、OCF3、CN、NR5R6、NR5COR6、(CH2)nOR6、SR6、CO2H、CO2R6、CONR6R5、COR6和SO2NR5R6。在一些实施方案中，对于R4的取代基为卤素或烷基。
在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，各个X为N。
在一些实施方案中，R1和Z各独立地为氢、或取代的或未取代的烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、卤代芳基羰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、或卤代芳基磺酰基。
在一些实施方案中，R1和Z各独立地为氢、甲基、CORo7(其中Ro7为甲基、苯基、甲苯基、2-氯苯基或4-氟苯基)、或SO2Ro8(其中Ro8为苯基、甲苯基或4-氯苯基)。在一些实施方案中，R1为H且Z为H。在一些实施方案中，R1为甲基且Z为H。
在一些实施方案中，R2为氢、卤素或取代的或未取代的芳基、杂芳基、芳烷基或芳烯基。
在一些实施方案中，R2为氢、溴、苯基、甲苯基、苯乙烯基、苄基、萘基、萘基甲基、4-联苯基、3-甲基苯基、4-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-(正丁基)苯基、4-叔丁基苯基、4-环己基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-甲基-4-氟苯基、4-羟基甲基-苯基、4-(二甲基氨基)苯基、4-(乙氧基羰基)苯基、4-(羟基羰基)-苯基、4-(苯氧基)苯基、4-(2-萘基甲基)-苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-苯并呋喃基、4-苯乙酮或2-苯并噻吩基。
在一些实施方案中，R3为取代的或未取代的烷基、环烷基、芳基或芳烷基。
在一些实施方案中，R3为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、2-二甲基丙基、2-丙烯基、2-丙炔基、2-甲基丁基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、苯基或苄基。
在一些实施方案中，R4为氢、氨基或取代的或未取代的芳基。R4可以为氢、氨基、甲苯基或4-氯苯基。在一些实施方案中，R4为H。在一些实施方案中，R4为氨基。
式I的化合物也描述于图1a、1b、1c、1d、1e和1f中，例如，图1a、1b和1f、图1a和1b或图1a。
C.化合物的制备 本文提供的组合物和方法中使用的化合物可以来自市售(例如，AldrichChemical Co.，Milwaukee，WI)，可以通过对于本领域技术人员已知的方法制备，或可以通过本文所述(下述部分和实施例部分)的方法制备。本领域技术人员将能够通过常规修饰方法使用适合的起始物质制备本文所用的所有化合物。
本文提供的一些化合物可以通过下述合成途径制备。例如，方案1-7指出了许多用多种R和Ar基团进行吡唑并嘧啶核的一般取代的方法。
方案1 (方法A)
方案2 (方法B)
方案3 (方法C)
方案4
方案5 (方法D)
方案6 (方法E)
方案7 (方法L)
通过上述方案制备的具体化合物的合成也在实施例中指出。
此外，在合成全部范围的公开化合物中使用的合成化学官能团转换在本领域是已知的，并且包括例如在R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser andFieser′s reagents for organic Synthesis，John Wiley和Sons(1994)；以及LPaquette，ed.，Encyclopedia of reagents for organic Synthesis，John Wiley和Sons(1995)中所描述的。这些文件的全部指导在此引用作为参考。例如从上述合成开始，可制备具有例如-OH的取代基的终产物。适当的将-OH基团转换为另一种公开的取代基例如卤素的技术是已知的。例如，-OH可转换为-Cl，例如使用氯化试剂，例如亚硫酰氯或N-氯代琥珀酰亚胺，任选合并紫外线照射。
对于在合成所公开的化合物中使用保护基团，适当的保护基团和用于保护和脱保护官能团的策略在本领域是已知的，并且包括例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2板，John Wiley和Sons(1991)中所描述的，其整个在此引用作为参考。例如，适当的羟基保护基团包括但不局限于取代的甲基醚类(例如，甲氧基甲基、苄氧基甲基)、取代的乙基醚类(例如，乙氧基甲基、乙氧基乙基)、二苄基醚类(苄基、硝基苄基、卤素苄基)、硅烷基醚类(例如，三甲基硅烷基)、酯等。适当胺保护基团的实例包括苄氧基羰基、叔-丁氧基羰基、叔丁基、苄基和芴基甲氧羰基(Fmoc)。适当的巯基保护基团包括苄基、叔丁基、乙酰基、甲氧基甲基等。
本文描述的反应可在对特殊反应中的试剂和产物适当的任何溶剂中进行。适当的溶剂可促进预期反应，但不与反应试剂或产物反应。适当的溶剂可包括，例如醚溶剂，例如乙醚或四氢呋喃；酮溶剂例如丙酮或甲基乙基酮；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或三氯乙烷；芳香溶剂例如苯、甲苯、二甲苯、或吡啶；极性非质子性有机溶剂例如乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、硝基甲烷、硝基苯等；极性质子性溶剂例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、四乙二醇等；非极性烃类例如戊烷、己烷、环己烷、环戊烷、庚烷、辛烷等；碱性胺溶剂例如吡啶、三乙胺等；和其他本领域已知的溶剂。
对水敏感的反应或试剂可在无水条件下处理。对氧敏感的反应或试剂可在惰性气氛下处理，例如氮气、氦气、氖气、氩气等。对光敏感的反应或试剂可在黑暗中或用适当的滤过照明中处理。
对温度敏感的反应或试剂，例如对高温敏感的试剂或放热的反应可在温度控制条件下进行。例如，强烈放热的反应可在冷却至较低温度时进行。
没有强烈放热的反应可在较高温度下进行，从而促进目标反应，例如通过加热至反应溶剂的回流温度。反应也可在微波辐射条件下进行。例如在各个方法实施方案中，第一和第二试剂在微波辐射条件下一起反应。
反应也可在大气压下、相对于大气压的减压条件、或相对于大气压的升压条件下进行。例如，还原反应可在氢气升压伴随氢化催化剂存在条件下进行。
反应可按试剂的化学计量比，或一种或多种试剂过量的条件下进行。例如，在方案3方法C的最后一步中，第一个反应物，有机卤素3-溴-1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，可按对以ArB(OH)2表示的芳基硼酸反应物的摩尔比约为20:1、10:1、5:1、2.5:1、2:1、1.5:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1、1:1、0.91:1、0.83:1、0.77:1、0.67:1、0.5:1、0.4:1、0.2:1、0.1:1或0.5:1使用。通常，第一个反应物可按对第二反应物的摩尔比约为5:1、2.5:1、2:1、1.5:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1、1:1、0.91:1、0.83:1、0.77:1、0.67:1、0.5:1、0.4:1使用。在一些实施方案中，第一个反应物可按对第二反应物的摩尔比约为1.5:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1、1:1、0.91:1、0.83:1、0.77:1或0.67:1使用。更优选地，第一个反应物可按对第二反应物的摩尔比在约在1.1:1和0.9:1之间，通常约1:1使用。在这种或其他反应中的其他试剂可以以相同或不同比例使用。
D.药物组合物的制剂 本文提供的药物组合物包含治疗有效量的本文提供的一种或多种化合物和药学可接受载体，所述化合物在治疗或改善α-突触核蛋白毒性、α-突触核蛋白原纤维形成相关、或涉及α-突触核蛋白原纤维形成的疾病或病症的一种或多种症状中是有用的。α-突触核蛋白毒性和/或α-突触核蛋白原纤维形成相关疾病或病症包括，但不局限于帕金森氏病和路易小体痴呆。适合于本文提供的化合物给药的药学载体包括任何本领域技术人员已知的适于特殊给药方式的载体。
而且，配制化合物作为组合物中的单个药学活性成分或可以与其它活性成分组合。
所述组合物含有一种或多种本文提供的化合物。在多个实施方案中，将化合物配制为适合的药物制剂，如对于口服给药的溶液、混悬剂、片剂、分散片剂、丸剂、胶囊、散剂、持续释放的制剂或酏剂，或对于胃肠外给药的无菌溶液或混悬剂，以及透皮贴片制剂和干粉吸入剂。在多个实施方案中，使用本领域已知的技术和方法将上述化合物配制为药物组合物(参见例如AnselIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，1985，126)。
在组合物中，一种或多种化合物或其药学可接受衍生物的有效浓度与适当的药物载体混合。化合物可在制剂前衍生为如上所述对应的盐、酯、烯醇醚或酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂合物、水合物或前药。在组合物中化合物的浓度为给药后有效的运输量，所述量可治疗或改善α-突触核蛋白毒性、α-突触核蛋白原纤维形成或涉及α-突触核蛋白毒性和/或原纤维形成的疾病或病症的一种或多种症状。
在多个实施方案中，配制该组合物为单一剂量给药。为配制组合物，将一定重量份的化合物以有效浓度溶解、混悬、分散或混合入所选的载体中，使得改善所治疗的病况或改善一种或多种症状。
在药学可接受载体中包括的活性化合物的量足够产生治疗有用作用，对治疗患者没有不理想的副作用。治疗有效浓度可通过在本文描述的体外和体内系统中检测化合物经验确定(见，例如，实施例1)和通过美国专利申请号10/826,157，2004年4月16日提交，和美国专利申请公开号2003/0073610中所述确定，并从此外推人使用剂量。
在药物组合物中活性化合物的浓度依赖于活性化合物的吸收、失活和排泄率，化合物的物理化学特性，疗程剂量和给药量，以及本领域技术人员已知的其他因素。例如，递送量足够改善本文所描述的α-突触核蛋白原纤维形成或涉及α-突触核蛋白原纤维形成的疾病或病症的一种或多种症状。
在多个实施方案中，治疗有效的剂量应该产生活性成分的血清浓度为约0.1ng/ml至约50-100μg/ml。在另一个实施方案中，药物组合物应该提供的剂量为约0.001mg至约2000mg化合物每千克体重每天。制备的药物剂量单位形式为约0.01mg、0.1mg或1mg至约500mg、1000mg或2000mg，且在多个实施方案中为约10mg至约500mg活性成分或主要成分的组合每剂量单位形式。
给药活性成分可以一次进行或以间隔的时间多次小剂量给药。应该理解治疗的精确剂量和持续时间依赖所要治疗的疾病，且使用已知的检测方法或通过从体内或体外检测数据推测而经验地确定。应该注意浓度和剂量的值也可以根据待减轻的病症的严重程度而改变。将进一步理解的是对于任何特定的受试者，特定的给药方法应该根据个体需要和给药或指导给药组合物的人的专业判断而随时间调整，且本文所述的浓度范围仅是示例性的且不是为了限制要求保护的组合物的范围或应用。
在其中化合物呈现不足的溶解性的情况下，可以使用增溶化合物的方法。这些方法是本领域技术人员已知的，且包括，但不限于，使用共溶剂，如二甲亚砜(DMSO)；使用表面活性剂，如TWEEN

；或溶于碳酸氢钠水溶液中。在配制有效的药物组合物时，也可以使用化合物的衍生物，如化合物的前药。
混合或加入化合物后，所得混合物可以为溶液、混悬液、乳液等。所得混合物的形成依赖于许多因素，包括希望的给药方式和化合物在所选的载体或溶媒中的溶解度。有效浓度足以改善要治疗的疾病、病症或病况的症状且可以经验的确定。
对于向人和动物给药，以单位剂型提供药物组合物，如片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液或混悬剂，和口服溶液或混悬剂，和含有适合量的化合物或其药学可接受的衍生物的油-水乳剂。在多个实施方案中，以单位剂量形式或多剂量形式配制和给药药物治疗活性化合物及其衍生物。如本领域是已知的，本文所用的单位剂量形式是指用于人和动物受试者的物理离散的单位和被单个包装。每个单位剂量含有预定量的治疗活性化合物(其足以产生所需的治疗效果)，以及所需的药物载体、溶媒或稀释剂。单位剂量形式的实例包括安瓿和注射剂和单个包装的片剂或胶囊。单位剂量形式可以以其部分或加倍给药。多剂量形式为多个包装在单个容器中的相同单位剂量形式，以分离的单位剂量形式给药。多剂量形式的实例包括药水瓶、药片或胶囊瓶、或品脱或加仑瓶。因此，多剂量形式为多个在包装中不分离的单位剂量。
液体药物给药的组合物，可以例如，通过将上述定义的活性化合物，和任选药物佐剂溶解、分散或混合到载体中，所述载体例如，水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙二醇、乙醇等，由此形成溶液或混悬液。如果需要，待给药的药物组合物也可以含有少量的无毒辅助物质，如润湿剂、乳化剂、助溶剂、pH缓冲剂等，例如，乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、去水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、油酸三乙醇胺和其它这类试剂。
制备这些剂型的实际方法是已知的，或对于本领域技术人员是明显的；例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，第15版，1975。
可以制备含有0.005％至100％活性成分和由无毒载体组成平衡成分的剂型或组合物。制备这些组合物的方法对于本领域技术人员是已知的。关注的组合物可含有0.001％-100％活性成分，在一个实施方案中为0.1-95％，在另多个实施方案中为75-85％。
1.用于口服给药的组合物 口服药物剂型为固体、凝胶或液体。固体剂型为片剂、胶囊、颗粒剂和整装散剂。口服片剂的类型包括压制片剂、咀嚼锭剂和包衣肠溶衣、糖衣或膜衣的片剂。胶囊可以为硬或软明胶胶囊，而颗粒剂和散剂可以以非泡腾或泡腾形式与其它本领域技术人员已知的成分混合提供。
a.用于口服给药的固体组合物 在某些实施方案中，所述制剂为固体剂型，在多个实施方案中，为胶囊或片剂。片剂、丸剂、胶囊、含片等可以含有一种或多种下述成分或相似性质的化合物粘合剂；润滑剂；稀释剂；助流剂；崩解剂；着色剂；甜味剂；香味剂；润湿剂；催吐包衣；和膜包衣。粘合剂的实例包括微晶纤维素、西黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、糖蜜、聚乙烯吡咯烷、聚维酮、交联聚维酮、蔗糖和淀粉糊。润滑剂包括滑石粉、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、石松(lycopodium)和硬脂酸。稀释剂包括，例如，乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸氢钙。助流剂包括，但不限于，胶体二氧化硅。崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、海藻酸、玉米淀粉、土豆淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括，例如，任何批准上市的水溶性FD和C染料，其混合物；和水不溶性的混悬于水合氧化铝的FD和C染料。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人造甜味剂如糖精和任何量的喷雾干燥的矫味剂。香味剂包括从植物(如水果)中提取的天然香味剂和产生喜欢的感觉的化合物的合成混合物，如，但不限制于薄荷和水杨酸甲酯。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单硬脂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。催吐包衣包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨基化的虫胶和醋酸邻苯二甲酸纤维素。膜包衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸邻苯二甲酸纤维素。
化合物，或其药学可接受的衍生物可以在组合物中提供，该组合物保护化合物不与胃的酸环境接触。例如，组合物可以配制在肠溶衣中，其在胃中保持完整且在小肠中释放活性化合物。组合物也可以与抗酸剂或其它这类成分组合配制。
当剂量单位形式为胶囊时，除上述物料外它可含有液体载体，如脂肪油。而且，剂量单位形式可以含有多种其它改变剂量单位物理形式的物料，例如，糖和其它肠溶试剂的包衣。化合物也可以作为酏剂、混悬剂、糖浆剂、薄片(wafer)、喷洒剂、咀嚼胶等的成分给药。除活性化合物外，糖浆剂可含有作为甜味剂的蔗糖和一些防腐剂、染料和着色剂、和矫味剂。
活性物质也可以与其它不损害所需作用的活性物质混合，或与补充所需作用的物质混合，如抗酸剂、H2阻断剂、和利尿剂。活性成分为本文所述的化合物或其药学可接受的衍生物。可以包括较高浓度，最多约98重量％的活性成分。
在所有实施方案中，片剂和胶囊制剂可以通过本领域技术人员已知的方法包衣以改变或保持活性成分的溶出。因此，例如，它们可以用常规肠可消化的包衣来包衣，如水杨酸苯酯、蜡和醋酸邻苯二甲酸纤维素。
b.用于口服的液体组合物 液体口服剂型包括水溶液、乳剂、混悬剂、从非泡腾颗粒重构的溶液和/或混悬剂、和从泡腾颗粒重构的泡腾制剂。水溶液包括，例如，酏剂和糖浆剂。乳剂为水包油或油包水。
酏剂是澄清的、加甜的含水酒精制剂。在酏剂中使用的药学可接受的载体包括溶剂。糖浆剂为浓缩的糖(例如，蔗糖)水溶液，且可以含有防腐剂。乳剂为二相体系，其中一种液体以小球形式分散到另一种液体。乳剂中使用的药学可接受的载体为非水液体、乳化剂和防腐剂。混悬剂使用药学可接受的助悬剂和防腐剂。待重构为液体口服剂型的非泡腾颗粒中使用的药学可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。待重构为液体口服剂型的泡腾颗粒中使用的药学可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。在所有上述剂型中使用着色剂和香味剂。
溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。防腐剂的实例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和酒精。在乳剂中使用的非水液体的实例包括矿物油和棉子油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。助悬剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、西黄蓍胶、硅酸镁铝(Veegum)和阿拉伯胶。甜味剂包括蔗糖、糖浆剂、甘油和人造甜味剂，如糖精。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何批准上市的水溶性FD和C染料及其混合物。香味剂包括从植物(如水果)中提取的天然矫味剂，和产生好的味道感觉的化合物的合成混合物。
对于固体剂型，在多个实施方案中，在例如碳酸丙烯(propylenecarbonate)、植物油或甘油三酯中的溶液或混悬液包裹在明胶胶囊中。这些溶液，及其制备和胶囊化公开于美国专利4,328,245；4,409,239；和4,410,545中。对于液体剂型，为了对于给药方便测量，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学可接受的液体载体(如水)稀释。
或者，液体或半固体口服制剂可以通过将活性化合物或盐溶解或分散到植物油、乙二醇、甘油三酯、丙二醇酯(如碳酸丙烯)和其它这类载体中而制备，并将这些溶液或混悬液包裹在硬或软明胶胶囊壳中。其它有用的制剂包括美国专利RE28,819和4,358,603中所述的那些。简而言之，这些制剂包括，但不限于，含有本文提供的化合物的那些制剂；二烷基化的单-或多-亚烷基二醇，包括但不限制于，1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚，其中350、550和750是指聚乙二醇近似的平均分子量；和一种或多种抗氧化剂，如丁基化的羟基甲苯(BHT)、丁基化的羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、对苯二酚、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯、和二硫代氨基甲酸酯。
其它制剂包括但不限于，含醇水溶液包括药学可接受的缩醛。在这些制剂中使用的醇为任何具有一个或多个羟基的药学可接受的与水混溶的溶剂，包括但不限制于，丙二醇和乙醇。缩醛包括，但不限于，低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，如乙醛缩二乙醇(acetaldehyde diethyl acetal)。
2.注射剂、溶液和乳剂 在多个实施方案中，本文也考虑胃肠外给药，其特征为注射，如皮下、肌内或静脉内。注射剂可以常规形式制备，作为液体溶液或混悬剂，适合注射前液体形式的溶液或混悬液的固体形式，或乳剂。注射剂、溶液和乳剂也含有一种或多种赋形剂。适合的赋形剂为，例如，水、盐水、葡萄糖、甘油或乙醇。而且，如果需要，待给药的药物组合物也可以含有少量无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增溶剂和其它这类试剂，例如，乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺和环糊精。
本文也考虑了缓释或持续释放体系的植入使得维持一定的剂量水平(参见，例如美国专利3,710,795)。简而言之，将本文提供的化合物分散到惰性基质中，如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、亚乙基-乙酸乙烯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物如丙烯酸酯和甲基丙烯酸的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚醋酸乙烯酯，该基质被外层聚合物膜包裹，所述聚合物膜如聚乙烯、聚丙烯、亚乙基/亚丙基共聚物、亚乙基/丙烯酸乙酯共聚物、亚乙基/乙酸乙烯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化的聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯的共聚物、偏二氯乙烯、亚乙基和亚丙基、离子聚合物聚对苯二酸乙烯酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、亚乙基/乙烯醇共聚物、亚乙基/乙酸乙烯/乙烯醇三聚物和亚乙基/乙烯基氧基乙醇共聚物，该基质不溶于体液。化合物在控制释放速度的步骤中通过外部聚合物膜发散。在这些胃肠外组合物中含有的活性化合物的百分比极大地依赖于其特定的性质，以及化合物的活性和受试者的需要。
组合物的胃肠外给药包括静脉、皮下和肌内给药。胃肠外给药的制剂包括准备用于注射的无菌溶液、准备在使用前与溶剂混合的无菌干燥的可溶物质如冻干粉末(包括皮下片剂)、准备用于注射的无菌混悬剂、准备在使用前与溶媒混合的无菌干燥不溶物质和无菌乳剂。溶液可以是水溶液或非水溶液。
如果静脉给药，适合的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲的盐水(PBS)、和含有增稠剂和增溶剂的溶液，如葡萄糖、聚乙二醇、和聚丙二醇及其混合物。
胃肠外制剂中使用的药学可接受的载体包括水性溶媒、非水溶媒、抗菌剂、等渗试剂、缓冲剂、抗氧化剂、局麻剂、助悬和分散剂、乳化剂、遮蔽或螯合剂和其它药学可接受的物质。
水性溶媒的实例包括氯化钠注射液、林格注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸盐林格注射液。非水胃肠外溶媒包括植物源的不挥发油、棉子油、玉米油、麻油和花生油。抑制细菌和真菌浓缩物中的抗菌剂必须加入到包装在多剂量容器中的胃肠外制剂中，所述抗菌剂包括苯酚或甲酚、汞剂、苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗试剂包括氯化钠和葡萄糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括亚硫酸氢钠(sodium bisulfate)。局麻剂包括普鲁卡因盐酸盐。助悬和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨酯80(TWEEN

80)。金属离子的掩蔽或螯合剂包括EDTA。对于水可混溶的溶媒，药物载体也包括乙醇、聚乙二醇和丙二醇；和用于调节pH的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
调节药物活性化合物的浓度使得注射剂提供有效量以提供所需的药理学作用。如在本领域是已知的，使用的剂量依赖于患者或动物的年龄、体重和病况。
单位剂量的胃肠外制剂包装在安瓿、小瓶或有针的注射器中。如在本领域是已知的，所有胃肠外给药的制剂必须是无菌的。
示例性地，含有活性化合物的无菌水溶液的静脉或动脉内输注是有效的给药方式。另一个实施方案是含有视需要的可注射活性物质的无菌水性或油性溶液或混悬剂以产生所需的药理学作用。
将注射剂设计为局部或全身给药。在多个实施方案中，配制治疗有效剂量使所含浓度为至少约0.1％w/w至约90％w/w或更多，在一些实施方案中向被治疗的组织给药多于1％w/w的活性化合物。
化合物可以以微粒化或其它适合的形式混悬，或可以衍生化以产生更易溶的活性产物或产生前药。所得混合物的形式依赖于许多因素，包括打算的给药方式和化合物在所选载体或溶媒中的溶解度。有效浓度足以改善病况的症状，且可以被经验地确定。
3.冻干粉末 本文也关注冻干粉末，其可以重构作为溶液、乳剂和其它混合物给药。它们也可以重构和配制为固体或凝胶。
通过将本文提供的化合物或其药学可接受的衍生物溶解在适合的溶剂中而制备无菌冻干粉末。所述溶剂可以含有提高粉末或从粉末制备的重构溶液的稳定性的赋形剂或其它药理学成分。可以使用的赋形剂包括，但不限于，葡萄糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它适合的试剂。所述溶剂也可以含有缓冲剂，如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或其它本领域技术人员已知的缓冲剂，在多个实施方案中，约为中性pH。随后，无菌过滤溶液，然后在本领域技术人员已知的标准条件下冻干得到所需制剂。在多个实施方案中，将所得溶液均分到用于冻干的小瓶中。每个小瓶将含有单一剂量或多剂量的化合物。冻干粉末可以在适合的条件下储存，如在约4℃至室温。
用于注射的冻干粉末与水的重构提供了用于胃肠外给药的制剂。为了重构，将冻干粉末加入到无菌水或其它适合的载体中。精确的量依赖于所选的化合物。该量可以被经验地确定。
4.局部给药 制备局部混合物，如对于局部和全身给药所述。所得混合物可以是溶液、混悬剂、乳剂等，且可以配制为乳膏、凝胶、软膏、乳剂、溶液、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴片或任何适合局部给药的制剂。
化合物或其药学可接受的衍生物可以配制为用于局部应用的气雾剂，如通过吸入(参见例如美国专利4,044,126、4,414,209和4,364,923，它们描述了用于递送甾体的气雾剂，用于治疗炎症疾病，尤其是哮喘)。这些用于向呼吸道给药的制剂可以为气雾剂或用于喷雾的溶液，或用于吸入的微细粉末，单独或与惰性载体(如乳糖)组合。在这种情况下，在多个实施方案中，该制剂的颗粒将具有小于50微米的直径，在多个实施方案中小于10微米。
化合物可以配制用于部分或局部使用，如对于皮肤和粘膜的局部使用，如用于眼，以凝胶、乳膏和洗剂的形式，且用于施用到眼或用于脑池内或脊柱内施用。局部给药被考虑用于透皮递送且也用于向眼或粘膜给药，或用于吸入治疗。可以单独给药活性化合物的鼻部溶液或与其它药学可接受的赋形剂组合给药。
这些溶液，尤其是打算眼用的溶液，可以与适合的盐配制为0.01％-10％等渗溶液，pH约为5-7。
5.对于其它给药途径的组合物 本文也考虑了其它给药途径，如包括离子电渗和电泳设备的透皮贴片，和直肠给药。
包括离子电渗和电泳设备的透皮贴片是本领域技术人员已知的。例如，这些贴片描述于美国专利6,267,983、6,261,595、6,256,533、6,167,301、6,024,975、6,010715、5,985,317、5,983,134、5,948,433和5,860,957中。
例如，用于直肠给药的药物剂型为直肠栓剂、用于全身作用的胶囊和片剂。本文所用的直肠栓剂是指插入到直肠的固体，该固体在体温下融化或软化释放一种或多种药理或治疗活性成分。在直肠栓剂中使用的药学可接受的物质为基质或溶媒和提高熔点的试剂。基质的实例包括可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、碳蜡(聚乙二醇)和适合的脂肪酸单-、二和三甘油酯的混合物。可以使用多种基质的组合。提高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可以通过压制方法或模制制备。在多个实施方案中，直肠栓剂的重量为约2至3mg。
使用相同的药学可接受的物质，且通过与对于口服给药的制剂相同的方法制备用于直肠给药的片剂和胶囊。
6.靶向制剂 本文提供的化合物或其药学可接受的衍生物也可以配制为靶向于特定在治疗的受试者的组织、受体或被身体其它区域。许多靶向方法是本领域技术人员公知的。本文考虑所有这些靶向方法用于即用组合物(instantcompositions)中。靶向方法的非限制性实例参见，例如美国专利6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874。
在多个实施方案中，脂质体混悬剂，包括靶向组织的脂质体，如靶向肿瘤的脂质体，也可以适合作为药学可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备。例如，脂质体制剂可以如美国专利4,522,811中所述的方法制备。简而言之，脂质体，如多层小囊泡(MLV′s)可以通过干燥卵磷脂酰基胆碱和脑磷脂酰基丝氨酸(7:3摩尔比)到烧瓶内侧上而成形。加入本文提供的化合物在没有二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液，且振荡烧瓶直到脂质膜分散。洗涤所得小囊泡以移除未包裹的化合物，通过离心沉淀，然后再悬于PBS中。
7.制备物 化合物或药学可接受衍生物可包装为制备物(articles of maufacture)，所述制备物包含包装材料、本文提供的化合物或药学可接受衍生物，所述包装物质中的化合物或药学可接受衍生物可有效调节α-突触核蛋白原纤维形成，或用于治疗或改善涉及α-突触核蛋白原纤维形成的疾病或病症的一种或多种症状，以及说明化合物或组合物或其药学可接受衍生物的标签，制备物用于调节α-突触核蛋白原纤维形成或用于治疗或改善涉及α-突触核蛋白原纤维形成疾病或病症的一种或多种症状。
本文提供的制备物包含包装材料。用于包装药物产品的包装材料对于本领域技术人员是已知的。见，例如美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物包装材料的实例包括，但不局限于泡罩包装、瓶子、导管、吸入器、泵、袋子、小瓶、容器、注射器、瓶子和任何适于所选制剂和预期给药方式和治疗的包装物质。较宽范围的本文提供的化合物和组合物制剂被认为治疗多种α-突触核蛋白原纤维形成作为症状或原因的介质或介导因素的任何疾病或病症。
8.持续释放制剂 本文也提供了持续释放制剂以高循环浓度(在10-9和10-4M之间)向理想靶点(即大脑或全身器官)递送化合物。在一些用于治疗阿尔茨海默病和帕金森氏病的实施方案中，化合物的循环浓度维持至10-7M。药物浓度即在患者全身循环，或在多个实施方案中出现在大脑组织中，并且在其它实施方案中，在大脑或其他组织中定位至淀粉样蛋白或α-突触核蛋白原纤维沉积。
要理解的是，在一定时间内维持化合物水平是需要的，且该水平可以由本领域技术人员简单地确定。在多个实施方案中，有效给药持续释放的制剂，使得在48至96小时血清中治疗化合物的一定水平维持在10-8至10-6M。
该持续和/或定时(timed)释放的制剂可以通过本领域技术人员公知的递送设备的持续释放工具制备，如描述于美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；4,710,384；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556和5,733,566中的设备，这些公开内容在此引入作为参考。这些药物组合物可以用于提供缓慢或持续释放一种或多种活性化合物，例如，使用羟丙甲纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透体系、多层包衣、微粒、脂质体、微球等。本领域技术人员已知的适合的持续释放制剂(包括本文所述的那些)可以根据本文提供的药物组合物的使用方便地选择。因此，本文考虑了适合口服给药的单一单位剂型，如但不限制于，片剂、胶囊、软胶囊、小胶囊、粉末等，它们适合用于持续释放。
在多个实施方案中，持续释放的制剂含有活性化合物如，但不限制于微晶纤维素、麦芽糊精、乙基纤维素和硬脂酸镁。如上所述，本文考虑了所有已知的与所公开的化合物的性质相容的胶囊化方法。持续释放的制剂通过包衣颗粒胶囊化，或通过本文提供的药物组合物颗粒与可变厚度的缓慢溶解的聚合物胶囊化，或通过微囊化。在多个实施方案中，用可变厚度(如约1微米至200微米)的包衣材料胶囊化持续释放的制剂，使得药物组合物在向哺乳动物给药约48小时至约72小时后溶解。在另多个实施方案中，包衣材料为食品添加剂。
在其它实施方案中，持续释放的制剂为基质溶解设备，其通过将药物与缓慢溶解的聚合物载体压制成片而制备。在多个实施方案中，包衣的颗粒具有的粒径为约0.1至约300微米，如美国专利4,710,384和5,354,556所述，将其全部引入作为参考。每个颗粒为微基质形式，其中活性成分均匀地分布在聚合物中。
本文公开了持续释放制剂，如美国专利4,710,384所述，将其全部引入作为参考，该制剂在包衣中具有相对高百分比的增塑剂，使得提供足够的柔性在压制期间基本上防止断裂。增塑剂的特定的量根据包衣的性质和所用的特定增塑剂改变。该量可以通过检测形成的片剂的释放特性经验性的方便的确定。如果药物释放太快，那么使用更多的增塑剂。释放特性也依赖于包衣的厚度。当使用基本量的增塑剂时，包衣的持续释放能力降低。因此，包衣的厚度可以稍微增加以增加增塑剂的量。通常，在该实施方案中的增塑剂将以包衣中持续释放物质的约15至30％的量存在，在多个实施方案中为20至25％，且包衣的量将为活性物质重量的10至25％，且在另多个实施方案中，为活性物质重量的15至20％。可以向包衣中掺入任何常规药学可接受的增塑剂。
本文提供的化合物可以配制为持续和/或定时释放的制剂。所有持续释放的药物产品具有的通常的目的是与非持续释放的类似物相比提高药物疗效。理想地，在药物治疗中最佳设计的持续释放制剂的用途的特征在于使用最少的药物治愈或控制疾病。持续释放的制剂的优点可以包括1)组合物的延长的活性，2)降低剂量频率，和3)增加患者顺应性。而且，持续释放制剂可以用于影响发作时间或其它特点，如组合物的血液浓度，且因此能够影响副作用的发生。
设计本文提供的持续释放的制剂以初始提供一定量的治疗组合物，其迅速产生所需的治疗效果，且逐渐和持续释放其它量的组合物以在延长的时间内维持产生治疗效果的量。为了在身体中保持一定水平，治疗组合物必须从剂型中以一定速率释放，新释放的组合物将代替被代谢和从身体排泄的组合物。
活性成分的持续释放可以被多种诱导因素影响，例如pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
可以适合的配制口服给药的制剂以得到控释的活性化合物。在多个实施方案中，将化合物配制为分开的微粒的控释粉末，其可以以液体形式方便地配制。持续释放的粉末包含含有活性成分和任选含至少一种无毒聚合物的赋形剂的颗粒。
粉末可以分散或混悬于液体溶媒中，且在有用的时间内将维持其释放特点。这些分散剂或混悬剂同时具有化学稳定性和溶解速度稳定性。该粉末可以含有含聚合物的赋形剂，其可以是可溶的、不溶的、可渗透的、不可渗透的或生物可降解的。所述聚合物可以是聚合物或共聚物。所述聚合物可以为天然或合成的聚合物。天然的聚合物包括多肽(如玉蜀黍蛋白)、多糖(如纤维素)、和海藻酸。示例性的合成的聚合物包括，但不限制于，美国专利5,354,556，第3栏，第33-45行所述的那些，其全部在此引入作为参考。尤其适合的组合物包括，但不限制于，美国专利5,354,556，第3栏第46行至第4栏第8行所述的那些，其全部在此引入作为参考。
可以配制本文提供的持续释放的组合物用于胃肠外给药，例如通过肌内注射或皮下组织和各种体腔和透皮设备植入。在多个实施方案中，将肌内注射剂配制为水性或油性混悬剂。在水性混悬剂，持续释放作用是部分由于当复合后活性化合物的溶解度降低或溶出速度降低。对于油性混悬剂和溶液使用相似的方法，其中通过将活性化合物分离出油而进入到周围水性介质中而确定活性化合物的释放速度。只有油性可溶且具有所需的分配特性的活性化合物是适合的。可以用于肌内注射的油包括，但不限于，麻油、橄榄油、花生油、玉米油、杏仁油、大豆油、棉子油和蓖麻油。
在一定时间(几天至几年)产生持续释放的高度发展形式的药物递送将带有药物的聚合物设备植入到皮下或多种体腔中。在植入中使用的聚合物材料(其必须是生物相容的和无毒的)包括，但不限于，水凝胶、硅酮、聚乙烯、亚乙基-乙酸乙烯共聚物、或生物可降解的聚合物。
E.化合物活性的评价 作为α-突触核蛋白毒性的调节剂的本文提供的化合物的活性可用标准实验测定(见，例如美国专利申请号10/826,157，2004年4月16日提交；美国专利申请公开号2003/0073610；和本文实施例1)。可在整体酵母细胞实验中使用384-孔筛选方法和光密度测定测量活性。人α-突触核蛋白在酵母中的表达抑制在拷贝数依赖方式(见，例如Outeiro，等人(2003)Science302(5651)1772-5)中的生长。一个拷贝的α-syn::GFP的表达对于生长没有影响，而两个拷贝导致完全抑制。生长的停止伴随α-syn::GFP定位的改变。在具有一个拷贝的细胞中，α-syn::GFP与质膜以高度选择性方式相关。当表达加倍时，α-突触核蛋白迁移至细胞质，在细胞质中α-突触核蛋白形成与患病神经元中的路易小体相似的大包涵体。
在此实验中筛选用于拯救α-突触核蛋白毒性的本文提供的化合物。简言之，在384-孔板中的人源化的细胞株在减少α-突触核蛋白表达的条件下暴露于化合物。在孵育24或/和48小时后，测量细胞生长。抑制毒性的化合物将使细胞恢复生长，并检测浊度的增加(OD600)。
使用其他的实验筛选化合物，以评价它们调节α-突触核蛋白毒性的能力。这些实验包括，例如在人神经胶质细胞中(见，例如McLean等人(2004)Biochem Biophys Res Commun.321(3)665-69)或在蠕虫或原代神经元中(见例如Cooper等人(2006)Science 313(5785)324-8和补充材料)筛选调节α-突触核蛋白诱导的毒性的化合物。
F.化合物和组合物的使用方法 本文提供了抑制或预防α-突触核蛋白毒性和/或原纤维形成的方法，抑制或预防α-突触核蛋白原纤维生长的方法和引起α-突触核蛋白原纤维和α-突触核蛋白相关蛋白沉积的分解、断裂和/或解聚的方法。所述方法可以为体外或体内方法。
在一些实施方案中，通过本文提供的化合物和组合物治疗突触核蛋白疾病或突触核蛋白病症或改善其症状包括，但不局限于与突触核蛋白原纤维(包括α-突触核蛋白原纤维)的形成、沉积、聚集或存留相关的疾病。在一些实施方案中，这种疾病包括帕金森氏病、家族性帕金森氏病、路易小体(Lewy body disease)疾病、阿尔茨海默病的路易小体变异体、路易小体痴呆、多系统萎缩(multiple system atrophy)和关岛震颤麻痹痴呆综合征。
在实践体外方法中，不同量的本文提供的化合物或组合物与细胞，例如表达人α-突触核蛋白的酵母细胞相接触，并且评价化合物的作用。在实践体内方法中，本文提供的化合物或组合物对哺乳动物给药，所述哺乳动物例如人、牛、马、猪、猴、大鼠、小鼠、羊、狗、猫或兔。这些药物量足以实现体内组合物的化合物或活性成分的治疗有效浓度。
G.组合治疗 本文提供的化合物和组合物也可与其他的活性成分合并使用。在另一个实施方案中，化合物可与另一种治疗药物组合或次序给药。这种其他的治疗药物包括已知治疗或改善α-突触核蛋白疾病的一种或多种症状的药物。这种治疗药物包括，但不局限于盐酸多奈哌齐(Aracept)、酒石酸利伐斯的明(Exelon)、盐酸他克林(Cognex)和氢溴酸加兰他敏(Reminyl)。
实施例 提供下列实施例仅用于说明目的，并不预期限制本发明的范围。
实施例1 α-突触核蛋白(aS)筛选 酵母株(Yeast Strains) 亲代W303MAT a/α ade2-1/ade2-1 his3-11，15/his3-11，15 leu2-3，112/leu2-3，112 trp1-1/trp1-1ura3-1/ura3-1can1-100/can1-100 表型生长需要腺嘌呤、组氨酸、亮氨酸、色氨酸和尿嘧啶。刀豆氨酸抗性。
Fx-109MAT a/α ade2-1/ade2-1 his3-11，15/his3-11，15 leu2-3,112/leu2-3,112 trp1-1/trp1-1 GALp-aS-GFP::TRP1/GALp-aS-GFP::TRP1 ura3-1/ura3-1 GALp-aS-GFP::URA3/GALp-aS-GFP::URA3 can1-100/can1-100 pdr1::KanMX/pdr1::KanMX erg6::KanMX/erg6::KanMX 表型由于表达aS，不能在半乳糖上生长。生长需要组氨酸、亮氨酸和腺嘌呤。刀豆氨酸和卡那霉素抗性。对药物高度敏感。
培养基和试剂 根据所检测菌株的表型，选择合适的合成培养基补充物。包含完整构建物(constructs)(例如aS)的菌株应在保持构建物选择性的培养基中生长(见下)。CSM(Qbiogene)是市售的用于啤酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)生长的氨基酸混合物。其可通过按需要缺少一种或多种氨基酸而获得。对于aS和对照株，应使用缺乏色氨酸和尿嘧啶(-Trp-Ura)的培养基(Qbiogene，Inc.，Carlsbad，CA有售)。
为配置液体合成培养基，混合表V、VI和VII中所列成分。在溶解这些成分后，过滤除菌(Millipore Stericup Cat#SCGPU11RE)放入灭菌瓶。
表V.合成完全培养基 表VI.碳源 表VII.CSM 使用光密度384-孔筛选方法 第1天 接种合适体积的含有Fx-109菌株的SRaffinose-Trp-Ura培养基。
在30℃振荡孵育过夜，直至细胞达到对数或对数中期(OD6000.5-1.0；0.1OD600对应于～1.75 X 10 E6个细胞)。
第2天 在室温将细胞离心(spin down)，去除培养基，并在等体积SGalactose-Trp-Ura培养基中重悬。测定OD600并稀释细胞至0.001。机器人转移30μl的细胞悬液(MicroFill，Biotek)至384-孔板(NUNC 242757)的每孔中。
向每孔中加入100nl在DMSO(Cybio)中的药物(终浓度17μg/ml药物和0.333％DMSO)。
对于阳性对照，加入葡萄糖至终浓度的0.1％和1％。(注意根据Biochem J.368131-6，2002柔红霉素可为另外的对照，但我们未进行实验。) 在30℃，将板在潮湿室不振荡孵育24和/或48小时。
第3天(24小时后)和/或第4天(48小时后) 读数OD650(Envision，Perkin Elmer)并肉眼检查用于酵母培养物生长的孔。
结果 如上所述检测本文提供的化合物并表现出MRC(最小拯救浓度)小于约300μM。
实施例2 使用上述和/或下述的方案和方法制备式I化合物。
方法A(也描述于上述的化合物的制备中)用于制备下述化合物
步骤A
在氮气氛下，将市售的5-氨基-1H-吡唑-4-腈(16.22g，0.15mol)和甲酰胺(84.6ml)的混合物于180℃加热4小时。将溶液冷却至环境温度并分离晶体，用水洗涤并干燥得到产物(18.6g，91％)。
步骤B
将1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(11.75g，0.09mol)(步骤A)和N-碘代琥珀酰亚胺(25.45g，0.11mol)在二甲基甲酰胺(300ml)中的混合物于50℃搅拌24小时。加入第二批的N-碘代琥珀酰亚胺(3.92g，0.02mol)，且再搅拌溶液24小时。在室温下静置，生成沉淀，通过过滤分离，并用二甲基甲酰胺和乙醇洗涤得到10.05g的标题化合物。真空中浓缩滤液至约原体积的一半，并加入500ml水。通过过滤分离沉淀的产物，并用乙醇洗涤得到第二批产物(10.53g，合并的产率20.58g，90.6％)；LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，262.1. 步骤C
将3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(1.0g，3.83mmol)(步骤B)，环丙基-甲醇(0.83g，11.51mmol)和三苯基膦(2.01g，7.66mmol)溶于无水四氢呋喃(50ml)中，并于0℃搅拌。缓慢加入偶氮二羧酸二乙酯(1.33g，7.63mmol)，且溶液在0℃下搅拌15分钟。使溶液温热至室温，并搅拌1小时。真空中蒸发溶剂，且产物吸附于硅胶上。进行硅胶快速色谱法(洗脱液，己烷:乙酸乙酯，50:50至20:80)，然后用乙腈研磨得到标题化合物(0.77g，63.6％)；LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，316.1. 步骤D 将1-环丙基甲基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(0.12g，0.38mmol)(步骤C)，4-氯苯基硼酸(0.65g，0.42mmol)，四(三苯基膦)钯(0.03g，0.02mmol)和碳酸钠(0.09g，0.85mmol)混合于1，2-二甲氧基乙烷(10ml)和水(5ml)中，且溶液在氩气下回流6小时。加入水，且产物用乙酸乙酯(2x25ml)萃取。蒸发溶剂，然后进行硅胶快速色谱法(洗脱液，己烷:乙酸乙酯，50:50至10:90)得到标题化合物(0.04g，35.1％)；LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，300.1. 方法B(也描述于上述的化合物的制备中)用于制备下述化合物
步骤A
于0℃，向搅拌的丙二腈(2.08g，31.5mmol)在50ml的无水四氢呋喃溶液中缓慢分份加入氢化钠(60％，2.52g，63mmol)，并搅拌溶液10分钟。通过加样漏斗缓慢加入4-氟苯甲酰氯(5.0g，31.5mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液，且溶液在环境温度下搅拌1小时。加入稀盐酸(1mol/L，100ml)，且产物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，并蒸发得到残余物，将其用己烷研磨得到标题化合物(4.98g，83.9％)；LC/MS，API-ES，Neg，(M-H)-，187.0. 步骤B
将2-(4-氟-苯甲酰基)-丙二腈(4.98g，26.47mmol)(步骤A)溶于无水乙腈(100ml)和甲醇(10ml)的混合物中，并加入三甲基硅烷基重氮甲烷(2M的乙醚溶液，19.9ml，39.8mmol)。在氮气氛下于0℃搅拌溶液，并缓慢加入N，N-二异丙基乙基胺(6.84g，52.9mmol)。在环境温度下搅拌溶液18小时，且在真空中蒸发溶剂。将残余物吸附于硅胶上，并用过色谱法(洗脱液，己烷:乙酸乙酯，80:20至70:30)纯化得到标题化合物(2.83g，52.9％)，为油状物；LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，203.0). 步骤C
将2-[(4-氟-苯基)-甲氧基-亚甲基]-丙二腈(2.80g，13.85mmol)(步骤B)溶于无水乙醇(75ml)中，并加入叔丁基肼盐酸盐(1.73g，13.88mmol)。回流溶液2小时，并蒸发溶剂。产物通过硅胶快速色谱法(洗脱液，己烷:乙酸乙酯，80:20至30:70)纯化得到标题化合物(3.02g，84.4％)；LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，259.1). 步骤D将5-氨基-1-叔丁基-3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-腈(0.82g，3.16mmol)与甲酰胺(5ml)混合，且将混合物于180℃，在氮气氛下加热3小时。冷却后，产物分离为晶态物质，将其通过过滤分离，用水洗涤并干燥得到标题化合物(0.73g，81.1％)；LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，286.1. 方法C(也描述于上述的化合物的制备中)用于制备下述化合物
步骤A
搅拌叔丁基肼盐酸盐(4.67g，53mmol)和三乙胺(5.35g，53mmol)在无水乙醇(250ml)中的混合物，并缓慢分份加入乙氧基亚甲基丙二腈(6.47g，53mmol)。将混合物加热回流3小时。真空中移除溶剂，且产物从乙酸乙酯-己烷中结晶，然后从乙醚中结晶得到标题化合物，为浅棕色晶体(5.6g，64.4％)；LC/MS，API-ES，Neg，(M-H)-，163.0. 步骤B
将5-氨基-1-叔丁基-1H-吡唑-4-腈(5.5g，33.5mmol)(步骤A)和甲酰胺(68ml)的混合物于185℃氮气氛下加热3小时。将混合物加入到水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水和盐水洗涤。干燥有机层(无水硫酸钠)，且在真空中移除溶剂得到残余物，将其从少量乙醚中结晶得到标题化合物(3.91g，60.9％)；LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，192.1. 步骤C
将1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(1.6g，8.37mmol)(步骤B)混悬于水(30ml)中，并加入溴(2.68g，16.7mmol)。在环境温度下搅拌混合物1小时，然后在100℃下搅拌1小时。冷却后，通过过滤分离沉淀的产物。残余物在50ml的5％亚硫酸氢钠水溶液中搅拌0.5小时，且溶液用10ml饱和碳酸氢钠水溶液处理。通过过滤分离沉淀，用水洗涤并干燥得到标题化合物(1.46g，64.6％)；LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，270.0和272.0. 步骤D将3-溴-1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(351mg，1.3mmol)(步骤C)，硫茚-2-硼酸(thianaphthene-2-boronic acid)(255mg，1.43mmol)，四(三苯基膦)钯(90mg，0.07mmol)和碳酸钠(330mg，3.11mmol)混合于1，2-二甲氧基乙烷(20ml)和水(10ml)中，且溶液在氩气下回流6小时。加入水，且产物用乙酸乙酯(2 x 25ml)萃取。蒸发溶剂，然后进行硅胶快速色谱法(洗脱液，己烷:乙酸乙酯，80:20至65:35)得到标题化合物，为灰白色粉末(136mg，31.5％)；LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，324.1. 方法D(也描述于上述的化合物的制备中)用于制备下述化合物
步骤A
在0℃下，向搅拌的4-硝基吲哚(2.5g，15.4mmol)在50ml丙酮的溶液中加入4.32g(76.9mmol)粉末化的氢氧化钾，并搅拌溶液5分钟。加入碘乙烷(4.8g，30.8mmol)，且溶液在环境温度下剧烈搅拌15分钟。加入甲苯(300ml)，并通过过滤移除不溶物质。溶液用5％柠檬酸水溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，且在真空中移除溶剂。残余物用己烷-乙酸乙酯(7:3)研磨得到标题化合物(2.6g，88.7％)；LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，191.1. 步骤B
将1-乙基-4-硝基-1H-吲哚(2.93g，15.4mmol)(步骤A)在无水四氢呋喃(100ml)中的溶液于-78℃下搅拌。缓慢加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.56g，20.0mmol)，且溶液在该温度下搅拌2小时。加入硅胶(8.0g)，且溶液在真空中蒸发得到浆液，通过硅胶快速色谱(洗脱液，己烷:乙酸乙酯，90:10至80:20)。分离标题化合物，为淡黄色固体(2.48g，59.9％)；LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，269.0和271.0. 步骤C
将3-溴-1-乙基-4-硝基-1H-吲哚(349.8mg，1.3mmol)(步骤B)，4-甲基苯基硼酸(194.4mg，1.43mmol)，四(三苯基膦)钯(90.1mg，0.08mmol)和碳酸钠(330.7mg，3.12mmol)混合于1，2-二甲氧基乙烷(20ml)和水(10ml)中，且溶液在氩气下回流6小时。加入水，且产物用乙酸乙酯(3 x 25ml)萃取。蒸发溶剂，然后进行硅胶快速色谱法(洗脱液，己烷:乙酸乙酯，90:10至80:20)得到标题化合物(220mg，60.4％)；LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，281.1. 步骤D将1-乙基-4-硝基-3-对甲苯基-1H-吲哚(220mg，0.78mmol)(步骤C)溶于甲醇和乙酸乙酯(3:1，50ml)的混合物中，并加入10％Pd/C(22mg)。缓慢鼓入氢气通过溶液2小时。通过过滤移除催化剂，并蒸发溶剂。产物通过硅胶快速色谱法(洗脱液，己烷:乙酸乙酯，90:10至80:20)纯化得到标题化合物(65mg，33.3％)，为无色油状物；LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，251.2. 方法E(也描述于上述的化合物的制备中)用于制备下述化合物
步骤A
将2-甲基-3-硝基-苯基胺(5.5g，36.15mmol)在冰醋酸(250ml)中的溶液于0℃下搅拌。将亚硝酸钠(2.5g，36.15mmol)溶于水(6ml)中，并全部一次加入到搅拌的溶液中，并继续搅拌15分钟。通过过滤移除黄色沉淀，并弃去，溶液在环境温度下搅拌4小时。真空中移除溶剂，并加入水(20ml)。通过过滤分离沉淀并干燥得到粗产物。通过硅胶色谱法(洗脱液，己烷:乙酸乙酯，70:30至50:50)纯化得到标题化合物(4.0g，67.8％)。
步骤B
将氢化钠(60％，0.40g，10mmol)混悬于无水二甲基甲酰胺(8ml)中，并在-10℃下搅拌。缓慢加入4-硝基-1H-吲唑(1.0g，6.13mmol)(步骤A)溶于二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液，且溶液在该温度下搅拌20分钟。滴加碘乙烷(1.05g，6.73mmol)，且溶液在环境温度下搅拌2小时。然后将溶液倾倒至冰-水上，且产物用二氯甲烷萃取。TLC和LC-MS分析表明存在两种异构体产物，通过硅胶柱色谱法(洗脱液，己烷:乙酸乙酯，80:20至60:40)分离得到标题化合物1-乙基-4-硝基-1H-吲唑(0.43g，37.0％)，LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，192.1，和异构体2-乙基-4-硝基-2H-吲唑(0.48g，41.1％)；LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，192.1. 步骤C
将1-乙基-4-硝基-1H-吲唑(0.43g，2.26mmol)(步骤B)溶于冰醋酸(15ml)中，并加入溴(0.47g，2.94mmol)。溶液于80℃下搅拌30分钟，并加入第二批溴(0.11g，0.68mmol)，且将溶液再搅拌30分钟。将溶液加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，且产物用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，并干燥(无水硫酸镁)，并在真空中蒸发溶剂得到粗产物。标题化合物通过硅胶快速色谱法(洗脱液，己烷:乙酸乙酯，80:20至70:30)纯化(0.59g，96.7％)；LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，270.0和272.0. 步骤D
将3-溴-1-乙基-4-硝基-1H-吲唑(0.59g，2.18mmol)(步骤C)，4-甲基苯基硼酸(0.36g，2.65mmol)，四(三苯基膦)钯(0.15g，0.13mmol)和碳酸钠(0.55g，5.19mmol)混合于1，2-二甲氧基乙烷(20ml)和水(10ml)中，且溶液在氩气下回流8小时。加入水，且产物用乙酸乙酯(3 x 25ml)萃取。蒸发溶剂，然后进行硅胶快速色谱法(洗脱液，己烷:乙酸乙酯，90:10至80:20)得到标题化合物(0.50g，81.5％)；LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，282.1. 步骤E将1-乙基-4-硝基-3-对甲苯基-1H-吲唑(0.50g，1.77mmol)(步骤D)溶于甲醇(80ml)和乙酸乙酯(20ml)的混合物中，并加入10％Pd/C(50mg)。缓慢鼓入氢气通过溶液，同时在环境温度下搅拌2小时。通过经硅藻土的过滤移除催化剂，并在真空中蒸发滤液。通过硅胶快速色谱法(洗脱液，己烷:乙酸乙酯，90:10至85:15)纯化得到标题化合物(0.33g，74.1％)；LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，252.1. 方法F(下述)用于制备下述化合物
将5-氨基-1-叔丁基-3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-腈(1.0g，3.87mmol)，碳酸胍(1.22g，6.77mmol)和三乙胺(5ml)的混合物在密封管中于205℃下加热2.5小时。加入水，且产物用乙酸乙酯(4 x 30ml)萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)并蒸发。将粗产物馏分(1/4)置于反相HPLC上，并收集所需的峰(水-乙腈梯度，0.05％三氟乙酸，70:30至10:90，20分钟，线性梯度；流速，15ml/分钟；柱子，Phenomenex Luna 5μ C18，100 x 21.2mm；UV 254和218nm)。蒸发溶剂然后从乙醚中结晶得到标题化合物(55mg，18.9％)；LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，301.1. 方法G(下述)用于制备下述化合物
将氢化钠(60％，22mg，0.55mmol)混悬于无水二甲基甲酰胺(5ml)中，并于0℃下搅拌。加入1-叔丁基-3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(142.6mg，0.5mmol)的1ml二甲基甲酰胺溶液，且搅拌溶液10分钟。加入甲基碘化物(354.9mg，2.5mmol)，且溶液在环境温度下搅拌过夜。加入水，且产物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)并蒸发得到产物混合物。进行硅胶快速色谱法(洗脱液，己烷:乙酸乙酯，90:10至70:30)得到标题化合物[1-叔丁基-3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-二甲基-胺(66.5mg，42.4％)，LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，314.1和[1-叔丁基-3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-胺(41.5mg，27.7％)，LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，300.1. 方法H(下述)用于制备下述化合物
将1-叔丁基-3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(142.6mg，0.5mmol)溶于2ml的无水吡啶中，且在0℃下搅拌溶液。滴加乙酰氯(196.3mg，2.5mmol)，且溶液在环境温度下搅拌过夜。加入水，且产物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)并蒸发得到产物混合物。进行硅胶快速色谱法(洗脱液，己烷:乙酸乙酯，90:10至70:30)得到标题化合物N-乙酰基-N-[1-叔丁基-3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-乙酰胺(45.0mg，24.3％)，LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+370.1，和N-[1-叔丁基-3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-乙酰胺(12.7mg，7.8％)，LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+328.1. 方法I(下述)用于制备下述化合物
将1-叔丁基-3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(142.6mg，0.5mmol)溶于2ml的无水吡啶中，且在0℃下搅拌溶液。滴加苯甲酰氯(351.4mg，2.5mmol)，且溶液在环境温度下搅拌过夜。加入水，且产物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)并蒸发得到产物混合物。残余物在乙腈中搅拌，并通过过滤分离沉淀。进行硅胶快速色谱法(洗脱液，己烷:乙酸乙酯，90:10至70:30)得到标题化合物(75.0mg，38.5％)，LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+390.1. 方法J(下述)用于制备下述化合物
将1-叔丁基-3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(100mg，0.33mmol)溶于3ml的无水氯仿中，并加入HCl乙醚溶液(1M溶液，0.4ml，0.4mmol)。在环境温度下静置溶液1小时。蒸发部分溶剂后，生成沉淀，通过倾析分离，且残余物用少量乙醚和二噁烷洗涤得到标题化合物(80mg，71.6％)，LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，游离碱的母离子，302.1. 方法K(下述)用于制备下述化合物
将3-溴-1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(351mg，1.3mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼-2-基)苯甲酸乙酯(395mg，1.43mmol)，四(三苯基膦)钯(90mg，0.07mmol)和碳酸钠(330mg，3.11mmol)混合于1，2-二甲氧基乙烷(20ml)和水(10ml)中，且溶液在氩气下回流6小时。加入水，且产物用乙酸乙酯(3x25ml)萃取。蒸发溶剂，然后进行硅胶快速色谱法(洗脱液，己烷:乙酸乙酯，80:20至60:40)得到标题化合物，其从甲醇(80mg，18.1％)中结晶；LC/MS，API-ES，Pos，(M+H)+，340.1. 方法L(也描述于上述的化合物的制备中)用于制备下述化合物
步骤A
将亚硫酰氯(22.3ml，0.3mol)加入到4-甲基-苯甲酸(27.1g，0.2mol)的乙醇(200ml)溶液中，并搅拌溶液过夜。蒸发溶剂得到4-甲基-苯甲酸乙酯(30g，91％)，为粘稠液体。
步骤B
向搅拌的乙腈(48ml，0.92mol)和甲苯(100ml)的溶液中，分份加入氢化钠(22g，0.92mol)。在50℃下搅拌2小时后，加入4-甲基-苯甲酸乙酯(30g，0.18mol)(步骤A)的甲苯(100ml)溶液，并回流4小时。然后在真空下蒸发溶剂。残余物用冰(200ml)淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过柱色谱纯化得到3-氧代-3-对甲苯基-丙腈，22g(77％)。
步骤C
将3-氧代-3-对甲苯基-丙腈(22g，0.14mol)(步骤B)溶于异丙醇(500ml)中，加入三乙胺(40ml，0.28mol)，且搅拌混合物5分钟，然后加入叔丁基肼盐酸盐，混合物在氮气下回流5小时。将反应冷却至室温，并真空移除溶剂。将残余物溶液乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤有机层，真空下浓缩，负载到硅胶柱上，并纯化得到2-叔丁基-5-对甲苯基-2H-吡唑-3-基胺，24g(75％). 步骤D
在120℃，将2-叔丁基-5-对甲苯基-2H-吡唑-3-基胺(10g，0.044mol)(步骤C)与(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(9.5g，0.044mol)搅拌4小时。将混合物溶于二氯甲烷中，吸附在硅胶上，并通过柱色谱纯化得到2-[(2-叔丁基-5-对甲苯基-2H-吡唑-3-基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯，10g(57％)。
步骤E
190℃下，将2-[(2-叔丁基-5-对甲苯基-2H-吡唑-3-基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯(5g，12.5mmol)(步骤D)在二苯基醚(75ml)中搅拌48小时。将所得溶液冷却至室温，缓慢倾倒至硅胶柱上，并用石油醚洗脱得到1-叔丁基-4-羟基-3-对甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，1.1g(25％)。
步骤F
将1-叔丁基-4-羟基-3-对甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(1.1g，3.1mmol)(步骤E)在POCl3中回流4小时。真空下浓缩混合物以移除POCl3。残余物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。干燥萃取液(无水硫酸钠)，过滤并浓缩滤液，然后通过柱色谱纯化得到1-叔丁基-4-氯-3-对甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，0.8g(69％)。
步骤G
在密封的钢容器中，在110℃下，将1-叔丁基-4-氯-3-对甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(0.8g，2.2mmol)在25ml用氨饱和的乙醇中搅拌12小时。浓缩冷却的反应混合物，并用乙醚研磨残余物，并过滤。干燥滤液(无水硫酸钠)，过滤，浓缩，并通过柱色谱纯化得到4-氨基-1-叔丁基-3-对甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯，0.5g(66％)。
步骤H在50℃下，将4-氨基-1-叔丁基-3-对甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(0.5g，1.4mmol)在乙醇(95％)和氢氧化钠(0.24g，6.0mmol)中搅拌过夜。浓缩混合物，将残余物溶于水(600ml)中，过滤并用乙酸酸化。收集形成的沉淀，用水洗涤并在空气中干燥得到4-氨基-1-叔丁基-3-对甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸，0.3g(66％)，为白色固体；LC/MS，APCI，Neg，(M-H)-，323.3. 方法M(下述)用于制备下述化合物
在180℃，氮气氛下，将4-氨基-1-叔丁基-3-对甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(实施例12)(0.1g，0.3mmol)加热48小时。所得产物通过柱色谱法纯化得到20mg(21％)的1-叔丁基-3-对甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基胺，为淡棕色固体；LC/MS，APCI，Pos，(M+H)+，281.5。
因为改变将对本领域技术人员是明显的，因此本发明仅通过所附权利要求书的范围限定。
权利要求
1.治疗或改善特征为α-突触核蛋白毒性或α-突触核蛋白原纤维形成的病症的方法，该方法包括向受试者给药式I化合物或其药学可接受的盐或衍生物，或使细胞与式I化合物或其药学可接受的盐或衍生物接触
其中
m为1或2；
n为0、1、2或3；
各个X独立地为N或CH；
R1和Z各独立地为R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5或S(O)mR5；
R2和R3各独立地为H、卤素、拟卤素、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5或NR5C(O)C(O)NR5R6；
R4独立地为H；卤素、拟卤素、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5或NR5C(O)C(O)NR5R6；或任选被取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；且
各个R5、R6和R8独立地为H或任选被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基。
2.权利要求1的方法，其中所述方法为抑制或预防α-突触核蛋白毒性和/或原纤维形成，抑制或预防α-突触核蛋白原纤维生长，和/或引起α-突触核蛋白原纤维的分解、破裂和/或解聚以及α-突触核蛋白-相关蛋白沉积，该方法包括向哺乳动物给药式Io化合物或其药学可接受的盐或衍生物，或使式Io化合物或其药学可接受的盐或衍生物与细胞接触
其中
n为0、1、2或3；
R2为H、卤素、拟卤素、(CH2)n-Y或(CH＝CH)n-Y，其中Y为未取代的或取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基；
R3为取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、(CH2)n-环烷基或金刚烷基；
R4为H、NH2、NR5R6、NR5COR6，或未取代的或取代的烷基或芳基；
R1、Z、R5和R6独立地选自H、未取代的或取代的烷基、芳烷基、芳基、烷芳基或环烷基、其中Ro7为未取代的或取代的烷基或芳基的CORo8、其中Ro8为芳基或取代的芳基的SO2Ro8，和其中环烷基可被取代的(CH2)n-环烷基；且
X为CH或N。
3.权利要求1或2的方法，其中对于Y的取代基选自卤素、拟卤素、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、NO2、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、CF3、OCF3、CN、NR5R6、NR5COR6、(CH2)nOR6、SR6、CO2H、CO2R6、CONR6R5、COR6和SO2NR5R6。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中n为1。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中各个X为N。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中R3选自取代的或未取代的烷基、环烷基、芳基和芳烷基。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中R2选自氢、卤素，或取代的或未取代的芳基、杂芳基、芳烷基和芳烯基。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中R1和Z各独立地选自氢、或取代的或未取代的烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、卤代芳基羰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基和卤代芳基磺酰基。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中R1为H，且Z为H。
10.权利要求1-8中任一项的方法，其中R1为甲基，且Z为H。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中R4为H。
12.权利要求1-10中任一项的方法，其中R4为NH2。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述化合物选自图1a中所述的化合物。
14.权利要求2的方法，其中所述方法为治疗或改善哺乳动物中突触核蛋白疾病或突触核蛋白病症的一种或多种症状，所述方法包括向哺乳动物给药式Io的化合物。
15.权利要求13的方法，其中所述突触核蛋白疾病或突触核蛋白病症为帕金森氏病、家族性帕金森氏病、路易小体疾病、阿尔茨海默病的路易小体变型、路易小体痴呆、多系统萎缩和关岛震颤麻痹痴呆综合征。
16.权利要求13的方法，其中所述突触核蛋白疾病或突触核蛋白病症与α-突触核蛋白毒性有关。
17.权利要求1的方法，其中所述化合物表示为下式Ib
18.权利要求1的方法，其中所述化合物表示为下式Ic
19.权利要求17或权利要求18的方法，其中R1为H。
20.权利要求17或18的方法，其中
R2为H、卤素、CN、NO2、NH2或C1-C10烷基，其任选被1-3个独立的下述基团取代卤素、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5或C(O)NR5R5。
21.权利要求20的方法，其中R2为H、F、Cl、Br、CF3、CCl3、CN、NO2、NH2或C1-C6烷基。
22.权利要求20的方法，其中R2为芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，这些基团各自被下述基团取代
H、卤素、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5或C(O)NR5R5；或
芳基、C1-C10烷基、或C2-C10烯基，其各自任选被1-3个独立的下述基团取代芳基、卤素、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5或C(O)NR5R5。
23.权利要求22的方法，其中R2中任选被取代的芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基选自苯基、萘基、苄基、苯基亚乙基、萘基亚甲基、苯氧基亚甲基、萘氧基亚甲基、吡啶基亚甲基、苯并呋喃基亚甲基、二氢苯并呋喃基亚甲基、苯并二氧杂环戊烯基亚甲基、茚满基亚甲基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基和苯并呋喃基。
24.权利要求22的方法，其中对于R2中芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的任选的取代基为
H、F、Cl、Br、OH、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、COOH、COO-C1-C6烷基、NO2、CN或C(O)-C1-C6烷基；或
C1-C6烷基、C2-C6烯基、或芳基，其任选被下述基团取代苯基、F、Cl、Br、C1-C6烷氧基、COOH、COO-C1-C6烷基、NO2或CN。
25.权利要求22的方法，其中R3为H；C1-C10烷基或C2-C10烯基，其各自任选被1-3个下述基团取代卤素、CF3、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、C(O)NR5R5；C3-C10环烷基；或C2-C10炔基。
26.权利要求25的方法，其中R3为
H、C1-C8烷基，其任选被1-3个下述基团取代卤素、OR5、NR5R5、COOR5、C(O)R5、C(O)NR5R5、C2-C6烯基或C2-C6炔基；或
环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基或环己基甲基。
27.权利要求20的方法，其中R3为芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基，上述基团各自被下述基团取代
H、烷基、卤素、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5或C(O)NR5R5；或
任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基。
28.权利要求27的方法，其中R3表示的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基选自苄基、吡啶基、吡啶基亚甲基、呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基或四氢噻吩基。
29.权利要求28的方法，其中对于R3表示的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代基为
H、F、Cl、Br、SR5、OR5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5；或
C1-C6烷基、C2-C6烯基或芳基，其任选被下述基团取代苯基、F、Cl、Br、SR5、OR5、COOR5、NO2或CN。
30.权利要求20的方法，其中R4独立地为芳基；杂芳基；C1-C10烷基或C2-C10烯基，其各自任选被1-3个独立的芳基、R7或杂芳基取代；C2-C10炔基；卤素；卤代烷基；CF3；SR5；OR5；OC(O)R5；NR5R5；NR5R6；COOR5；NO2；CN；C(O)R5；C(O)C(O)R5；C(O)NR5R5；S(O)mR5；S(O)mNR5R5；NR5C(O)NR5R5；NR5C(O)C(O)R5；NR5C(O)R5；NR5(COOR5)；NR5C(O)R8；NR5S(O)mNR5R5；NR5S(O)mR5；NR5S(O)mR8；NR5C(O)C(O)NR5R5；或NR5C(O)C(O)NR5R6。
31.权利要求30的方法，其中R4为
H；OR5；OC(O)R5；NR5R5；COOR5；NO2；CN；C(O)R5；C(O)C(O)R5；或C(O)NR5R5；或
C1-C10烷基，其任选被1-3个下述基团取代卤素、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5或C(O)NR5R5。
32.权利要求31的方法，其中R4为
H、CF3、CCl3、氨基、C1-C6烷氧基、COOH、COO-C1-C6烷基、OC(O)-C1-C6烷基、苯氧基或烷基苯氧基；或
C1-C6烷基，其任选被下述基团取代氨基、COOH、COO-C1-C6烷基或OC(O)-C1-C6烷基或1或2个C1-C6烷氧基。
33.权利要求31的方法，其中R4为任选被取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中所述任选的取代基为卤素、CF3、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、C(O)NR5R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)(COOR5)或S(O)mNR5R5。
34.权利要求33的方法，其中R4表示的芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基选自苯基、苄基、吡啶基、吡啶基亚甲基、呋喃基、呋喃基亚甲基、噻吩基、噻吩基亚甲基、吡唑基和吡唑基亚甲基。
35.权利要求33的方法，其中对于R4表示的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基的任选取代基为
F、Cl、OH、氨基、NO2、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、苯氧基或烷基苯氧基；或
苯基、咪唑基或吗啉代，其任选被下述基团取代F、Cl、氨基、NO2、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基。
36.权利要求1的方法，其中所述化合物选自图1a、1b、1c、1d、1e或1f中的化合物。
37.组合物，其包含权利要求1中所述的式I化合物或图1a、1b、1c、1d、1e或1f中所述的化合物，或它们的药学可接受的盐或衍生物，和盐酸多奈哌齐(Aracept)、酒石酸利伐斯的明(Exelon)、盐酸他克林(Cognex)或氢溴酸加兰他敏(Reminyl)中的一种或多种。
38.权利要求37的组合物，其中所述化合物表示为式I°或为图1a或1f中所述的化合物，或它们的药学可接受的盐或衍生物，和一种或多种下述物质盐酸多奈哌齐(Aracept)、酒石酸利伐斯的明(Exelon)、盐酸他克林(Cognex)和氢溴酸加兰他敏(Reminyl)。
39.抑制或预防α-突触核蛋白毒性和/或原纤维形成，抑制或预防α-突触核蛋白原纤维生长，和/或引起α-突触核蛋白原纤维分解、破裂和/或解聚以及α-突触核蛋白-相关蛋白沉积的方法，该方法包括向哺乳动物给药权利要求37的组合物，或使权利要求37的组合物与细胞接触。
40.权利要求39的方法，其中所述方法为抑制或预防α-突触核蛋白毒性和/或原纤维形成，抑制或预防α-突触核蛋白原纤维生长，和/或引起α-突触核蛋白原纤维分解、破裂和/或解聚以及α-突触核蛋白-相关蛋白沉积，其包括向哺乳动物给药权利要求38的组合物，或使权利要求38的组合物与细胞接触，其中所述组合物的化合物由式Io表示或为图1a和1f所示的化合物，或它们的药学可接受的盐或衍生物。
41.权利要求40的方法，其中所述方法为治疗或改善突触核蛋白疾病或突触核蛋白病症的症状，该方法包括向哺乳动物给药权利要求37或38的组合物。
42.权利要求41的方法，其中所述突触核蛋白疾病或突触核蛋白病症为帕金森氏病、家族性帕金森氏病、路易小体疾病、阿尔茨海默病的路易小体变型、路易小体痴呆、多系统萎缩或关岛震颤麻痹痴呆综合征。
43.权利要求41的方法，其中所述突触核蛋白疾病或突触核蛋白病症与α-突触核蛋白毒性有关。
44.权利要求2的方法，其中所述方法为治疗或改善哺乳动物中α-突触核蛋白毒性的一种或多种症状，所述方法包括向哺乳动物给药式I°的化合物。
45.权利要求1-36或图1a、1b、1c、1d、1e或1f中任一项所述的式I化合物在制备用于治疗或或改善突触核蛋白疾病或突触核蛋白病症的药物中的用途。
46.权利要求45的用途，其中所述化合物为式I°化合物或图1a或1f中所示的化合物，其用于制备用于治疗或改善突触核蛋白疾病或突触核蛋白病症的药物。
47.权利要求46的用途，其中所述突触核蛋白疾病或突触核蛋白病症为帕金森氏病、家族性帕金森氏病、路易小体疾病、阿尔茨海默病的路易小体变型、路易小体痴呆、多系统萎缩或关岛震颤麻痹痴呆综合征。
48.式I°或图1a或1f中所示的化合物，其用于治疗或改善突触核蛋白疾病或突触核蛋白病症。
49.权利要求48的化合物，其中所述突触核蛋白疾病或突触核蛋白病症为帕金森氏病、家族性帕金森氏病、路易小体疾病、阿尔茨海默病的路易小体变型、路易小体痴呆、多系统萎缩或关岛震颤麻痹痴呆综合征。
50.抑制或预防α-突触核蛋白毒性和/或原纤维形成，抑制或预防α-突触核蛋白原纤维生长，和/或引起α-突触核蛋白原纤维分解、破裂和/或解聚以及α-突触核蛋白-相关蛋白沉积的方法，该方法包括向哺乳动物给药权利要求48的化合物，或使权利要求48的化合物与细胞接触。
51.治疗或改善突触核蛋白疾病或突触核蛋白病症的症状的方法，该方法包括向哺乳动物给药权利要求48的化合物。
52.结构式I表示的化合物或其药学可接受的盐或衍生物
其中
m为1或2；
n为0、1、2或3；
各个X独立地为N或CH；
R1和Z各独立地为R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5或S(O)mR5；
R2和R3各独立地为H、卤素、拟卤素、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5或NR5C(O)C(O)NR5R6；
R4独立地为H；卤素、拟卤素、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5或NR5C(O)C(O)NR5R6；或任选被取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；且
R5、R6和R8各自独立地为H或任选被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基，
条件是所述化合物不是图1c、1d或1e中的化合物。
53.权利要求52的化合物，其中
当R1和Z为H时，则
R2为5-NO2-呋喃-2-基，或任选被单个4-Cl、4-CH3或4-OCH3取代的苯基；且R3为未取代的苯基、环己基或非环状C1-C4烷基；且所述化合物为游离碱的形式；则R4不为H、未取代的C1-C4烷基，或任选被4-Cl或4-CH3取代的苯基；
R2为CN或CH2CN；且R3为CH3、或任选被4-NO2取代的苯基；则R4不为CO2-烷基或CCl3；
R3为环戊基，且R4为未取代的4-吡啶基，则R2不为CF3；CN、Br、Cl或NO2；
R3为环戊基，且R4为任选被取代的4-吡啶基，则R2不为任选被F取代的C1-C4烷基；
R3为未取代的C1-C4烷基、环戊基、或苯基，且R4为未取代的吡啶基，则R2不为未取代的CH3、苄基、或CH2-吡啶-4-基，且当所述化合物为游离碱形式时R2不为H；
R2为H或未取代的C1-C2烷基、苄基、或CH2-吡啶基；且R4为未取代的4-吡啶基，则R3不为孤对电子、任选被CO2-烷基、二烷基氨基或环戊基取代的C1-C4烷基；任选被Cl、CN或CH3取代的苄基；未取代的环丁基、环戊基、3-四氢呋喃基、或2-二环[2.2.1]庚基；且当所述化合物为游离碱形式时R3不为H；
R3为H、孤对电子、环戊基、3-(5-乙基-5H-[1，2，4]三嗪并[5，6-b]吲哚基)；未取代的苄基；任选被OCH3取代的C1-C4烷基；任选被Cl、3-NO2、4-NO2或4-Me取代的苯基；或呋喃核糖；且R4为任选被5-NO2取代的2-呋喃基；任选被甲基取代的5-NH2-吡唑-4-基或任选被氯化的苯基；任选被咪唑基、4-Cl、4-OH或4-NO2取代的苯基；任选被F或乙酸酯取代的C1-C4烷基；或未取代的苄基；则R2不为未取代的C1-C2烷基，且当所述化合物为游离碱形式时，则R2不为H；
R3为H或孤对电子，且R4为任选被OH、NH2、NO2、NHC(O)NHPhSO2F、NHC(O)PhSO2F取代的苯基；任选被5-NO2取代的呋喃-2-基，3-NH2-吡唑-4-基；任选被F或CO2-烷基取代的C1-C4烷基；或未取代的吡啶基或苄基；则R2不为CN，且当所述化合物为游离碱形式时，R2不为H；且
当R3为叔丁基时；R4为H；R1和Z均为H或乙酰基，或R1为H，且Z为乙酰基、任选被取代的SO2-苯基、或被取代的苯甲酰基；则R2不为H或Br；苯基，其任选在3或4-位被OCH3、苯氧基或苄氧基取代，或仅被单个Cl、4-CF3、4-F、4-C1-C4烷基、或4-苯基取代；任选被Cl、F或CH3取代的苄基；未取代的萘基、CH2-萘基、或OCH2-萘基；或未取代的噻吩-2-基或苯并噻吩-2-基。
54.权利要求52的化合物，其中
当R1和Z为H时，则
R2为硝基呋喃基，或任选被卤素、烷基、或烷氧基取代的苯基；且R3为未取代的烷基、环烷基或苯基；则R4不是H、未取代的烷基、或任选被Cl或烷基取代的苯基；
R2为CN或CH2CN；且R3为烷基，或任选被NO2取代的苯基；则R4不是CO2-烷基或CCl3；
R3为环烷基，且R4为任选被取代的吡啶基，则R2不是CF3；CN、Br、Cl或NO2或任选被F取代的烷基；
R3为未取代的烷基、环烷基、或苯基，且R4为未取代的吡啶基，则R2不是H或未取代的烷基、苄基或CH2-吡啶基；
R2为H或未取代的烷基、苄基或CH2-吡啶基；且R4为未取代的吡啶基，则R3不是H、孤对电子、任选被CO2-烷基、二烷基氨基或环烷基取代的烷基；任选被Cl、CN或烷基取代的苄基；未取代的环烷基、二环烷基或四氢呋喃基；
R2为H或未取代的烷基，且R3为H、孤对电子、环烷基、被烷基取代的三环杂芳基；未取代的苄基；任选被OCH3取代的C1-C4烷基；任选被Cl、NO2或Me取代的苯基；或呋喃核糖；则R4不是任选被NO2取代的呋喃基；任选被甲基取代的NH2-吡唑基或任选氯化的苯基；任选被咪唑基、Cl、OH或NO2取代的苯基；任选被F或乙酸酯取代的C1-C4烷基；或未取代的苄基；且
R3为H或孤对电子，且R2为H或CN，则R4不是任选被OH、NH2、NO2、NHC(O)NHPhSO2F、NHC(O)PhSO2F取代的苯基；任选被NO2、NH2-吡唑基取代的呋喃基；任选被F或CO2-烷基取代的C1-C4烷基；或未取代的吡啶基或苄基；且
当R1和Z均为H或乙酰基，或R1为H且Z为乙酰基、SO2-苯基或任选被取代的苯甲酰基，R3为叔丁基，且R4为H时，则R2不是H或Br；任选被下述基团取代的苯基Cl、CF3、F、C1-C4烷基、苯基或OCH3，苯氧基或苄氧基；任选被Cl、F或CH3取代的苄基；未取代的萘基、CH2-萘基或OCH2-萘基；或未取代的噻吩基或苯并噻吩基。
55.权利要求52的化合物，其中
当R1和Z为H时，则
R2为硝基呋喃基或任选被取代的苯基；且R3为未取代的烷基、环烷基或苯基；则R4不是H、未取代的烷基或任选被取代的苯基；
R2为CN或CH2CN；且R3为烷基，或任选被NO2取代的苯基；则R4不是CO2-烷基或CCl3；
R3为未取代的烷基、环烷基或苯基，且R4为任选被取代的吡啶基，则R2不是H或CF3；CN、Br、Cl、NO2、烷基、卤代烷基、苄基或CH2-吡啶基；
R2为H或未取代的烷基、苄基或CH2-吡啶基；且R4为未取代的吡啶基，则R3不是H、孤对电子、任选被取代的烷基、二烷基氨基或环烷基；任选被取代的苄基；环烷基、二环烷基或四氢呋喃基；
R2为H或烷基，且R3为H、孤对电子、环烷基、被烷基取代的三环杂芳基；苄基；烷基、烷氧基烷基；任选被取代的苯基；或呋喃核糖；则R4不是任选被取代的呋喃基、NH2-吡唑基、苯基、烷基或苄基；
R3为H或孤对电子，且R2为H或CN，则R4不是任选被取代的苯基；呋喃基、吡唑基；烷基、吡啶基或苄基；且
当R1和Z均为H或乙酰基，或R1为H且Z为乙酰基、SO2-苯基或任选被取代的苯甲酰基，R3为叔丁基，且R4为H时，则R2不是H或Br；任选被取代的苯基、苯氧基、苄氧基、苄基、萘基、CH2-萘基、OCH2-萘基、噻吩基或苯并噻吩基。
56.权利要求52的化合物，其中
当R1和Z为H时，则
R2为硝基呋喃基或任选被取代的苯基；且R3为烷基、环烷基或苯基；则R4不是H、烷基或任选被取代的苯基；
R2为CN或CH2CN；且R3为烷基或任选被取代的苯基；则R4不是CO2-烷基或CCl3；
R3为未取代的烷基、环烷基或苯基，且R4为任选被取代的吡啶基，则R2不是H、CN、Br、Cl、NO2、烷基、卤代烷基、苄基或CH2-吡啶基；
R2为H或未取代的烷基、苄基或CH2-吡啶基；且R4为未取代的吡啶基，则R3不是H、孤对电子、二烷基氨基或任选被取代的烷基、环烷基、二环烷基、苄基或四氢呋喃基；
R2为H或烷基，且R3为H，孤对电子，环烷基，被取代的三环杂芳基，苄基，烷基，烷氧基烷基；任选被取代的苯基；或糖；则R4不是任选被取代的呋喃基、吡唑基、苯基、烷基或苄基；
R3为H或孤对电子，且R2为H或CN，则R4不是任选被取代的苯基、呋喃基、吡唑基、烷基、吡啶基或苄基；且
当R1和Z均为H或乙酰基，或R1为H且Z为乙酰基、SO2-苯基或任选被取代的苯甲酰基，R3为叔丁基，且R4为H时，则R2不是H或Br；任选被取代的苯基、苯氧基、苄氧基、苄基、萘基、CH2-萘基、OCH2-萘基、噻吩基或苯并噻吩基。
57.权利要求52的化合物或其药学可接受的盐或衍生物，其中所述化合物由下述结构式表示
其中
各个X独立地为N或CH；且
n为0、1、2或3；
R2为H、卤素、拟卤素、(CH2)n-Y或(CH＝CH)n-Y，其中Y为未取代的或取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基；
R3为被取代的或未被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、(CH2)n-环烷基或金刚烷基；
R4为H、NH2、NR5R6、NR5COR6或未取代的或取代的烷基或芳基；
R1、Z、R5和R6独立地选自H、未取代的或取代的烷基、芳烷基、芳基、烷芳基或环烷基、其中Ro7为未取代的或取代的烷基或芳基的CORo7、其中Ro8为芳基或取代的芳基的SO2Ro8、和其中所述环烷基可被取代的(CH2)n-环烷基。
58.权利要求52-57中任一项的化合物，其中R1和Z独立地为H、C1-C6烷基、C(O)-C1-C6烷基、C(O)-芳基、S(O)m-C1-C6烷基或S(O)m-芳基，其中R1和Z中表示的各个C1-C6烷基和芳基任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素取代。
59.权利要求52-57中任一项的化合物，其中Z为H，且R1为C1-C6烷基、C(O)-C1-C6烷基；或C(O)-苯基或S(O)2-苯基，其任选被C1-C6烷基、F或Cl取代。
60.权利要求52-57中任一项的化合物，其中R1和Z各为H。
61.权利要求52-57中任一项的化合物，其中所述化合物表示为下述结构式中的一个
和
62.权利要求52-57中任一项的化合物，其中R2为苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基或噻吩基，每个基团任选被下述基团取代
卤素、CN、氨基、烷基氨基、C1-C6羟基烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、COOH、COO-C1-C6烷基、C(O)-C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或
任选被卤化的芳基、芳烷基、O-芳基或O-芳烷基。
63.权利要求62的化合物，其中R2为苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、噻吩基、氟代萘基、苄氧基苯基、(氯代苄基)氧基苯基、羟基甲基苯基、环己基苯基、氯代苯基、氰基苯基、羧基苯基、烷基羧基苯基、烷酰基苯基、烷基氨基苯基、三氟甲氧基苯基、烷氧基苯基、苯氧基苯基、联苯基或烷基-S-苯基。
64.权利要求63的化合物，其中R2为芳烷基、芳烯基或杂芳烷基，每个基团任选被下述基团取代卤素、CN、氨基、烷基氨基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、芳基、卤代芳基或杂芳基。
65.权利要求64的化合物，其中R2为CH2、CH(CH3)、CH＝CH或CH2CH2，各个基团被下述基团取代苯基、萘基、四氢萘基、吡啶基、茚满基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基或四氢萘基，其中R2中各个苯基、萘基、四氢萘基、吡啶基、茚满基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基或四氢萘基任选被1或2个选自下述的取代基取代F、Cl、CF3；C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、乙炔基、CN、烷基氨基和苯基。
66.权利要求64的化合物，其中R2为CH(CH3)-苯基、CH＝CH-苯基、CH2CH2-苯基、CH2-萘基、CH2-(甲基萘基)、CH2-(氟代萘基)、CH2-吡啶基、CH2-茚满基、CH2-苯并呋喃基、CH2-苯并二氧杂环戊烯基、CH2-二氢苯并呋喃基、CH2-四氢萘基、二氯苄基、(氯，三氟甲基)苄基、(氟，三氟甲基)苄基、(氟，氯)苄基、二甲基苄基、(甲基，氟)苄基、二甲氧基苄基、(乙炔基)苄基、氰基苄基、(二甲基氨基)苄基、甲氧基苄基或苯基苄基。
67.权利要求62的化合物，其中R3为任选被取代的芳基；任选被芳基或C3-C10环烷基取代的C1-C10烷基；C3-C10环烷基；C2-C10烯基或C2-C10炔基。
68.权利要求67的化合物，其中R3为丙烯基、丙炔基、苄基、环丁基、环丙基甲基、2，2-二甲基丙基、环己基、环戊基、环丙基、苯基亚乙基、乙基、2-丙基、甲基、苯基、硝基苯基、仲丁基或叔丁基。
69.权利要求64的化合物，其中所述化合物表示为下述结构式
其中R4独立地为氨基、烷基氨基或芳基、杂芳基、或任选被卤素、CF3、O-C1-C6烷基或芳氧基取代的C1-C10烷基。
70.权利要求69的化合物，其中R4为吡啶基、C1-C6烷氧基—C1-C6烷基、(C1-C6烷基)苯氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷基、氨基或卤代苯基。
71.权利要求70的化合物，其中R4为吡啶基、CH(OCH2CH3)2、叔丁基-苯氧基亚甲基、甲基、乙基、氨基或氯苯基。
72.权利要求64的化合物，其中所述化合物表示为下述结构式
73.权利要求72的化合物，其中R4为吡啶基或C1-C6烷基。
74.权利要求73的化合物，其中R4为吡啶基、甲基或乙基。
75.权利要求52-74中任一项的化合物，其中所述化合物选自图1a和1b中的化合物。
76.化合物或其药学可接受的盐或衍生物，其具有图1a、1b和1f中所示的结构。
77.权利要求76的化合物，或其药学可接受的盐或衍生物，其具有图1a中所示的结构。
78.权利要求76的化合物，其中所述化合物为下述之一
全文摘要
化合物和组合物用于治疗或改善α-突触核蛋白毒性、α-突触核蛋白介导的疾病或以α-突触核蛋白原纤维为疾病症状或原因的疾病的一种或多种症状。
文档编号A61K31/33GK101460161SQ200780020299
公开日2009年6月17日 申请日期2007年3月29日 优先权日2006年3月29日
发明者苏珊·L·林德奎斯特, 蒂亚戈·奥泰罗, 理查德·拉鲍迪尼尔, 詹姆斯·弗莱明, 克里斯廷·E·布拉瓦, 夏洛特·韦格尔, 峰 梁, 桑迪普·格普塔, 埃米·里普卡 申请人:弗尔德里克斯制药股份有限公司, 怀特黑德生物医学研究院