专利名称：用于治疗lewy体病的alpha-突触核蛋白表位之模拟表位的用途的制作方法
用于治疗Iewy体病的alpha-突触核蛋白表位之模拟表位
的用途本发明涉及用于预防和/或治疗突触核蛋白病(synucleinopathy)的药物。突触核蛋白病是多种多祥的一组共享共同的病理学特征的神经变性性病症在神经病理学检查中，可以检出特征性损伤，其在神经元和神经胶质細胞的选定群体中含有 alpha-突触核蛋白(alpha-syn，a-syn)蛋白的异常聚集体。alpha-syn(最初鉴定为PARKl和PARK4)是ー种在新皮质、海马、齿状回、嗅球、纹状体、丘脑和小脑中广泛表达的140个氨基酸的蛋白质。alpha-Syn也在造血細胞，包括B-、 T-、和NK細胞及单核細胞和血小板中高度表达。在这些細胞中的确切作用是未知的，但是其已经牵涉巨核細胞(血小板前体)的分化。最常见的突触核蛋白病包括但不限于Lewy体病(Lewy Body Disorder，LBD)， 如帕金森氏病(Parkinson，s Disease, PD)、帕金森氏病伴痴呆(Parkinson，s Disease with Dementia, PDD)禾ロ痴呆伴 Lewy 体(Dementia with Lewy Bodies, DLB)，及多系统妻 if (Multiple System Atrophy, MSA) 申(Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation) I型(NBIA I型)。这些疾病目前的治疗选项包括症状药物，诸如L-多巴、抗胆碱能药物及单胺氧化酶抑制剂。然而，目前存在的所有治疗机会仅导致症状性缓解，而没有在患者中诱导长效的疾病减轻效果。Lewy体病(LBD)是以震颤、強直、运动徐缓及以脑中丧失多巴胺能神经元为特征的进行性神经变性性病症。在DLB和PDD的病例中，体征还包括认知病损(cognitive impairment)。在西方国家年龄60岁之上的人群的多至2%形成PD/LBD的典型体征。目前，仅可用症状治疗。不幸地，这些疗法仅提供早期症状的暂时缓解，而不停止疾病进展。 PD/LBD的发病机制仍不完全了解，但是似乎疾病的形成中牵涉遗传易感性和环境因素。尽管所有遗传进展，PD/LBD仍主要是没有已知原因的散发性病症(又称作特发性PD/LBD)。患有此疾病的患者在脑的皮质和皮质下区中形成称作Lewy体(LB)的特征性泛素化胞内内含物。特別地，具有高含量多巴胺能神经元或神经元投射的区域显示这种典型的病理学特征。最近，几项研究可以显示突触蛋白alpha-syn在LBD发病机制中发挥中心作用。在LBD中，alpha-syn在遍及受影响的脑区的LB中积累。另タト，可以表明alpha-syn基因中的单一点突变及双倍或多倍増殖(duplication or multiplication)与罕见的家族型帕金森氏综合征(parkinsonism)有关。重要地，基于来自转基因(tg)小鼠中及黑腹果蝇 (Drosophila melanogaster)中的过表达研究的结果，强调其在PD/LBD发病机制中的关键作用，因为这些动物模型模拟PD的数种特征。另ー种非常重要的突触核蛋白病是多系统萎縮(MSA)。MSA是ー种以L-多巴抗性帕金森氏综合征、小脑性共济失调(cerebellar ataxia)、和家族性自主神经异常 (dysautonomia)的症状为特征的散发性神经变性性病症。患者遭受影响各个脑区，包括纹状体、黑质、小脑、脑桥，及下橄榄体和脊髄的多系统神经元损失。MSA以遍及中枢神经系统的alpha-syn-阳性神经胶质细胞质内含物(GCI)和罕见的神经元内含物为特征。这些内含物与纹状体黑质变性(striatonigral degeneration)、橄榄体脑桥小脑萎縮、及髓质和脊髄中牵涉自主核有关。GCI对于MSA发病机制的重要性得到普遍公认，并且通过分析 alpha-syn过表达在少突神经胶质中的效果的对转基因小鼠模型的新近分析得到强调。在过表达人alpha-syn的tg小鼠中，观察到GCI样聚集体和MSA的生化标志物两者。虽然alpha-syn积累导致突触核蛋白病中的典型神经变性特征的精确机制没有得到完全了解，但是新近的研究暗示alpha-syn的异常形成和积累牵涉突触核蛋白病根本的变性过程。最近，已经在LB中鉴定出不同形式的alpha-syn。除了蛋白质的全长形式外， 已经鉴定出不同形式的经修饰的alpha-syn，包括磷酸化的、硝化的、和单-、ニ -、或三-泛素化的alpha-syn。另外，已经在来自转基因小鼠和PD病例两者的脑组织中检出蛋白质的 C 端截短形式，如 alpha-syn 1-119, alpha-syn 1-122 和 alpha-syn 1-123。目前认为，LB 和Lewy(Iewy)神经突中检出的多至15%的alpha-syn是截短的。使用截短的alpha-syn 的先前的体外研究可以证明，缺乏C端20-30个氨基酸的alpha-syn显示聚集及形成Lewy 神经突和LB中找到的细丝的趋势升高。如此，这些截短的型式可以以与阿耳茨海默氏病 (Alzheimer' s disease, AD)中的淀粉状蛋白beta (Α β )的截短和经修饰形式相似的方式起作用。认为Αβ的这些截短和经修饰形式充当斑沉积的种子分子(seed molecule)，并且在体内及在体外显示了较高的聚集倾向及高神经毒性和突触毒性。如此，然后，认为积累全长alpha-syn及截短的和/或经修饰形式的alpha-syn (其显示潜在的播种效应)，导致寡聚物形成。基于新近的研究，认为例如在突触末端和轴突中的此类寡聚体形成对于PD/LBD形成发挥重要的作用，并且如此可以通过存在截短形式的 alpha-syn来增强。因此，alpha-syn沉积和寡聚化的降低在治疗突触核蛋白病，尤其是特发性LBD/PD和MSA中应当是有益的，并且在源自目前的治疗策略，如L-多巴应用的仅仅症状减轻外，可以呈现用于治疗这些神经变性性疾病的第一种策略。在 Iwatsubo T. (Neuropathology 27(5) (2007) :474-478)中，检查了 alpha-突触核蛋白沉积物及其磷酸化与alpha-突触核蛋白病发病机制的关联。此出版物的作者发现，突触核蛋白病损伤中沉积的alpha-突触核蛋白的丝氨酸1 是广泛磷酸化的。US 2007/213253涉及突变体人alpha-突触核蛋白及自其衍生的肽，其可以用于抑制野生型人 alpha-突触核蛋白的聚集。在WO 2004/041067中，披露了用于预防或治疗与alpha-突触核蛋白聚集体有关的疾病的手段和方法，其包括使用alpha-突触核蛋白片段。在US 2003/166558中，描述了可用于诱导对蛋白质沉积物的免疫应答的肽。US 2005/198694涉及包含至少100个氨基酸，并具有1至23个氨基酸的C端删除的alpha-突触核蛋白片段。Liang 等(J. Neurochem. 99 Q006) =470-482)研究了在大鼠中调节 alpha-突触核蛋白。他们观察到在好酒大鼠(alcohol preferring rat)中，与非好酒大鼠(alcohol-non preferring rat)相比，alpha-突触核蛋白的表达速率增加。在Hamilton BA(Genomics 83(2004) :739-742)中，检查了 alpha-突触核蛋白 53Thr和53Ala在灵长类中的分布。在US 2005/0037013中，披露了免疫原性alpha-突触核蛋白片段，其能够诱导针对alpha-突触核蛋白的残基70-140内的特定表位的免疫应答。WO 2006/045037涉及C端截短的alpha-突触核蛋白分子，其可以用于筛选具有可用于治疗Lewy体病的药理学活性的药剂。虽然利用神经营养因子并嫁接多巴胺能細胞的实验疗法已经产生有希望的結果，
5但是需要为了降低alpha-syn的神经元积累而设计的备选方法。积累了可以通过免疫疗法靶向alpha-syn聚集体的令人信服的证据。实际上，最近已经显示了用于治疗突触核蛋白病的潜力。用人alpha-syn蛋白接种过表达人alpha-syn的Tg小鼠。在疫苗接种后生成高相对亲和力抗体的小鼠中，神经元細胞体和突触中的聚集alpha-syn的积累降低， 这与降低的神经变性有关。此外，由经免疫的动物生成的抗体也检出与神经元膜结合的 alpha-syn的异常聚集形式，并且可能经由溶酶体途径促进对这些聚集体的降解。用外源应用的alpha-syn特异性抗体使用被动免疫疗法(passive immunotherapy)观察到类似的效果。这些结果提示了疫苗接种在降低alpha-syn聚集体的神经元积累中是有效的，而且此方法的进ー步开发可以引发LBD和突触核蛋白病治疗中的有益效果。本发明的目的是提供基于疫苗的用于预防和治疗突触核蛋白病的药物。本发明涉及提供在预防和/或治疗突触核蛋白病中使用的至少ー种包含以下氨基酸序列的肽或多肽(X1) J2X3X4X5GX6P (X7) m(式 I)，其中X1是任何氨基酸残基，X2是选自下组的氨基酸残基赖氨酸(K)、精氨酸(R)、丙氨酸(A)和组氨酸(H)，も是选自下组的氨基酸残基天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸( 、甘氨酸(G) 和丙氨酸(A)，优选地天冬酰胺(N)、丝氨酸(S)、甘氨酸(G)和丙氨酸(A)，X4是选自下组的氨基酸残基谷氨酸Φ)、天冬氨酸(D)和丙氨酸(A)，X5是选自下组的氨基酸残基谷氨酸Φ)和天冬氨酸(D)，X6是选自下组的氨基酸残基丙氨酸㈧和酪氨酸⑴，X7是任何氨基酸残基，η和m独立的是0或大于0的整数，且其中依照式I的氨基酸序列与具有氨基酸序列KNEEGAP的alpha-突触核蛋白的7聚体多肽片段不相同，或者不包含所述7聚体多肽片段，所述至少ー种肽或多肽具有对抗体的结合性能，所述抗体对包含氨基酸序列 KNEEGAP的alpha-突触核蛋白表位是特异性的。依照本发明的这些肽或多肽可以在适合于预期用于预防和/或治疗突触核蛋白病的用途的組合物，特別地在药物组合物中提供，优选地与药学可接受载体组合。可以以实现预防和/或治疗效果的有效量对有此需要的患者施用此类药物組合物。依照本发明的肽和多肽能够诱导针对(结合)alpha-突触核蛋白，特別地包含氨基酸序列KNEEGAP的alpha-突触核蛋白片段的抗体及其片段的体内形成。然而，针对(结合)所述肽和多肽的抗体没有或基本上没有显示对beta-突触核蛋白(beta-syn，b-syn) 的免疫反应性。因此，与初始的alpha-突触核蛋白或其片段不一祥，依照本发明的肽和多肽提供针对疾病相关媒介(agent)的特异性，并且避免与疾病无关的突触核蛋白的交叉反应性。这强烈地提示了关于功效和安全性的显著优越性，特别是后者，这是由于已经对 beta-突触核蛋白描述的神经保护特征(Hashimoto Μ.等，J Biol Chem. 2004年5月28日； 279(22) :23622-9. Hashimoto M，Neuron. 2001 年 10 月 25 日；32 (2) :213-23)。通过施用本发明的化合物诱导的alpha-突触核蛋白特异性抗体不仅能结合单体形式的alpha-突触核蛋白，而且结合多聚体形式。这容许减少要治疗的个体的身体中的 alpha-突触核蛋白寡聚体的量。alpha-突触核蛋白的减少在治疗突触核蛋白病中是特别有益的。认为氨基酸序列(X1) J2X3X4X5GX6P (X7) m是包含氨基酸序列KNEEGAP的alpha-突触核蛋白表位的模拟表位。依照本发明，术语“模拟表位”指具有与其模拟的表位具有等同拓扑学的构象的分子。模拟表位结合免疫特异性结合期望抗原的抗体的同一抗原结合区。模拟表位会引发与其模拟的抗原反应性的宿主中的免疫学应答。模拟表位还可以在牵涉表位和结合所述表位的抗体的体外抑制測定法(例如，ELISA抑制測定法)中充当其模拟的表位的竞争物。然而，本发明的模拟表位可以不必在体外抑制測定法中阻止或竞争其模拟的表位的结合，尽管它能够在对哺乳动物施用时诱导特定的免疫应答。如本文中所使用的，术语“表位”指抗原中被特定的抗体分子识别的免疫原性区域。一般地，抗原会拥有ー个或多个表位，每个表位能够结合识别特定表位的抗体。本发明的模拟表位可以通过本领域中公知的化学合成法以分离的肽或者作为另一种肽或多肽的一部分合成生成。或者，可以在生成肽模拟表位的微生物中生成肽模拟表位，然后，将其分离，并且若想要的话，将其进ー步纯化。可以在微生物，诸如細菌、酵母或真菌中，在真核细胞诸如哺乳动物或昆虫細胞中，或在重组病毒载体诸如腺病毒、痘病毒、疱疹病毒、塞姆利基(Simliki)森林病毒、杆状病毒、噬菌体、辛德比斯病毒(sindbis virus) 或仙台病毒中生成肽模拟表位。适合于生成肽模拟表位的細菌包括大肠杆菌(E.coli)、 枯草芽孢杆菌(B. subtilis)或任何其它能够表达诸如肽模拟表位的肽的細菌。适合于表达肽模拟表位的酵母类型包括酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、粟酒裂殖酵母菌(Schizosaccharomyces pombe)、假丝酵母属(Candida)、巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)或任何其它能够表达肽的酵母。相应的方法是本领域中公知的。用于分离和纯化重组生成的肽的方法也是本领域中公知的，并且包括例如凝胶过滤、亲和层析、离子交換层析等。为了便于分离肽模拟表位，可以生成融合多肽，其中将肽模拟表位与通过亲和层析实现分离的异源多肽在翻译上融合(共价连接)。典型的异源多肽是His-Tag(例如 His6 ；6个组氨酸残基),GST-标签(谷胱甘肽-S-转移酶)等。融合多肽不仅便于模拟表位的纯化，而且还阻止模拟表位多肽在纯化期间被降解。若期望在纯化后除去异源多肽，则融合多肽可以包含肽模拟表位与异源多肽间接合处的切割位点。切割位点由用对该位点的氨基酸序列特异性的酶(例如蛋白酶)切割的氨基酸序列組成。依照本发明的一个优选的实施方案，X2是选自下组的氨基酸残基赖氨酸(K)和精氨酸(R)和/或X6是丙氨酸(A)。依照本发明的一个特别优选的实施方案，肽或多肽包含选自下组的氨基酸序列(X1)nKNDEGAP (X7)m, (X1)nANEEGAP (X7)m, (X1)nKAEEGAP (X7)m, (X1)nKNAEGAP (X7)m, (X1) nRNEEGAP (X7) m，(X1) nHNEEGAP (X7) m，(X1) nKNEDGAP (X7) m，(X1) nKQEEGAP (X7) m，(X1) nKSEEGAP (X7) m，(X1)nKNDDGAP (X7)m, (X1)nRNDEGAP (X7)m, (X1)nRNEDGAP (X7)m, (X1)nRQEEGAP(X7)m, (X1) nRSEEGAP (X7) m, (X1) nANDEGAP (X7) m, (X1) nANEDGAP (X7) m, (X1) nHSEEGAP (X7) m, (X1) nASEEGAP (X7) m，(X1)nHNEDGAP (X7)m, (X1)nHNDEGAP (X7)m, (X1)nRNAEGAP (X7)m, (X1)nHNAEGAP(X7)m, (X1) nKSAEGAP (X7) m，(X1) nKSDEGAP (X7) m，(X1) nKSEDGAP (X7) m，(X1) nRQDEGAP (X7) m，(X1) nRQEDGAP (X7)m，(X1)nHSAEGAP (X7)m, (X1)nRSAEGAP (X7)m, (X1)nRSDEGAP (X7)m, (X1)nRSEDGAP(X7)m, (X1) nHSDEGAP (X7)m, (X1)nHSEDGAP (X7)m, (X1)nRQDDGAP (X7)m,优选地(X1)nKNDEGAP (X2)m，(X1) nRNEEGAP (X2) m, (X1) nRNDEGAP (X2) m, (X1) nKNAEGAP (X2) m, (X1) nKSDEGAP (X2) m, (X1) nRNAEGAP (X2) m 或(X1)nRSEEGAP(X2)m0证明了不仅依照式I的肽和多肽可以在治疗和预防突触核蛋白病中使用，而且其它肽和多肽亦然。因此，本发明的另一方面涉及在预防和/或治疗突触核蛋白病中使用，特別地用于生成供其使用的药物的至少ー种肽或多肽，其包含选自下组的氨基酸序列(X1)nKNEAGAP (X7)m, (X1)nKNEEAAP (X7)m, (X1)nKNEEGAA (X7)m, (X1)nKPSFKNE (X7)m, (X1) nQPSFAME (X7) m，(X1) nSPSFKQE (X7) m，(X1) JPSffKGE (X7) m，(X1) nDPSFALE (X7) m，(X1) nLPSFRLE (X7) m，(X1)nEPNSRMD(X7)m, (X1)nQPS SKLD (X7)m, (X1)nHIHQSKFFDAPP(X7)m, (X1)nQASFAME (X7) m，(X1)nTASffKGE (X7)m, (X1)nQASSKLD (X7)m，(X1)nQPAFAME (X7)m, (X1)nTPAffKGE(X7)m, (X1) nQPASKLD (X7)m, (X1)nQPSFAMA(X7)m, (X1)nTPSffKGA(X7)m, (X1)nQPSSKLA(X7)m, (X1)nAPSffKGE (X7) m，(X1)nTPSAKGE(X7)m, (X1)nTPSffAGE(X7)m, (X1)nTPSffKAE(X7)m, (X1)nTPSffKGE(X7)m,特另Ij 地选自下组的氨基酸序列(X1)nQASFAME (X7)m, (X1)nTASffKGE(X7)m, (X1)nQAS SKLD(X7)m, (X1) JPAffKGE (X7) m，(X1) JPSffAGE (X7) m，(X1) JPSffKGE (X7) m其中X1是任何氨基酸残基，X7是任何氨基酸残基，η和m独立的是0或大于0的整数，所述至少ー种肽或多肽具有对抗体的结合性能，所述抗体对包含氨基酸序列 KNEEGAP的alpha-突触核蛋白表位是特异性的。本发明的肽和多肽也可以其N-和/或C-端处或附近修饰，使得在所述位置，半胱氨酸残基被其结合。在一个优选的实施方案中，使用末端定位的(位于肽的N-和C-端) 半胱氨酸残基来交联所述分子与载体分子诸如KLH或者经由ニ硫键环化所述肽。因此，优选地，η和/或m是1，而优选地，ん和/或X7是半胱氨酸(C)。本发明的模拟表位也可以在各种测定法和试剂盒，特别地在免疫学測定法和试剂盒中使用。因此，特别优选的是，本发明的肽和多肽可以是另ー种肽或多肽，特別地在免疫学測定法中用作报告物的酶的一部分。此类报告酶包括例如碱性磷酸酶或辣根过氧化物酶。优选地，依照本发明的alpha-突触核蛋白模拟表位是抗原性多肽，该抗原性多肽在其氨基酸序列上与alpha-突触核蛋白或alpha-突触核蛋白片段的氨基酸序列不同。在此方面，发明性的模拟表位不仅可以包含ー个或多个天然存在的氨基酸残基的氨基酸替代，而且包含ー个或多个非天然的氨基酸(即，不来自20种“经典的”氨基酸)的氨基酸替代或者它们可以是此类非天然的氨基酸完全合成的。此外，诱导抗alpha-突触核蛋白抗体的发明性抗原可以是D-或L-氨基酸或DL-氨基酸組合装配的，并且任选地，它们可以已经通过进ー步修饰、环闭合或衍生物来改变。可以自商品化肽文库提供合适的抗alpha-突触核蛋白抗体诱导抗原。优选地，这些肽是至少7个氨基酸，且优选的长度可以多至16，优选地多至14或20个氨基酸残基(例如7或8至20，7或8至16等)。如此，本发明的肽或多肽包含7至30，优选地7至20，更优选地7至16，最优选地8个氨基酸残基。然而，依照本发明，更长的肽也可以非常好地作为抗alpha-突触核蛋白抗体诱导抗原采用。此外，本发明的模拟表位也可以是多肽的一部分，并且因此在其N和/或C端包含至少ー个别的氨基
酸残基。当然，为了制备alpha-突触核蛋白模拟表位(即抗alpha-突触核蛋白抗体诱导抗原)，噬菌体文库、肽文库也是合适的，例如依靠组合化学生成或者依靠用于变化最大的结构的高通量筛选技术来获得(Display :A Laboratory Manual by Carlos F. Barbas (编) ^ ；Willats WG Phage display !practicalities and prospects. Plant Mol. Biol. 2002 年 12 月；50 (6) :837-54)。此外，依照本发明，也可以采用基于核酸(“适体”)的抗alpha-突触核蛋白抗体诱导抗原，并且这些也可以用变化最大的(寡核苷酸)文库(例如，具有2-180个核酸残基) 找到(例如 Burgstaller 等，Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 5 (5) (2002)，690-700 ；Famulok 等，Acc. Chem. Res. 33 (2000)，591-599 ；Mayer 等，PNAS 98 (2001)，4961-4965,等等)。在基于核酸的抗alpha-突触核蛋白抗体诱导抗原中，核酸主链可以例如通过天然磷酸ニ酯化合物，或者也通过磷硫酰化合物(phosphorotioate)或組合或化学变化(例如以PNA)提供，其中依照本发明，主要可以采用U、Τ、A、C、G、H和mC作为碱基。优选地，可以依照本发明使用的核苷酸的2’ -残基是H、0H、F、Cl、NH2, 0-甲基、0-乙基、0-丙基或0- 丁基，其中核酸也可以差别修饰，即例如用保护基团，因为它们通常在寡核苷酸合成中采用。如此，基于适体的抗alpha-突触核蛋白抗体诱导抗原也是本发明范围内的优选的抗alpha-突触核蛋白抗体诱导抗原。依照本发明，术语“突触核蛋白病”包括以病理性突触核蛋白聚集体为特征的所有神经变性性病症。数种神经变性性病症共同分组为突触核蛋白病，包括帕金森氏病(PD)、 Lewy体病(LBD)、弥漫性Lewy体病(DLBD)、痴呆伴Lewy体(DLB)、帕金森氏综合征伴痴呆 (PDD)、多系统萎縮(MSA)和神经变性伴脑铁积累I型(NBIAI型)。依照本发明的肽和多肽不仅可以用于治疗突触核蛋白病，而且还可用于预防有风险形成突触核蛋白病(例如，有形成突触核蛋白病的素因，例如遗传素因)的个体中的所述疾病。本发明中公开的氨基酸残基的縮写遵循IUPAC推荐
权利要求
1.在预防和/或治疗突触核蛋白病中使用的包含至少一种肽或多肽的组合物，所述肽或多肽包含氨基酸序列(X1) AW5GX6P (X7)m(式 I)，其中X1是任何氨基酸残基，X2是选自下组的氨基酸残基赖氨酸(K)、精氨酸(I )、丙氨酸(A)和组氨酸(H)， )(3是选自下组的氨基酸残基天冬酰胺(N)、谷氨酰胺⑴)、丝氨酸(S)、甘氨酸(G)和丙氨酸(A)，优选地天冬酰胺(N)、丝氨酸(S)、甘氨酸(G)和丙氨酸(A)， &是选自下组的氨基酸残基谷氨酸(E)、天冬氨酸(D)和丙氨酸(A)， &是选自下组的氨基酸残基谷氨酸(E)和天冬氨酸(D)， &是选自下组的氨基酸残基丙氨酸(A)和酪氨酸(Y)， X7是任何氨基酸残基， η和m独立的是0或大于0的整数，且其中依照式I的氨基酸序列与具有氨基酸序列KNEEGAP的alpha-突触核蛋白的7 聚体多肽片段不相同，或者不包含所述7聚体多肽片段，所述至少一种肽或多肽具有对抗体的结合能力，所述抗体对包含氨基酸序列KNEEGAP 的alpha-突触核蛋白的表位是特异性的。
2.依照权利要求1的组合物，其中\是选自下组的氨基酸残基赖氨酸(K)和精氨酸 (R)和/或X6是丙氨酸(A)。
3.依照权利要求1或2的组合物，其特征在于所述肽或多肽包含选自下组的氨基酸序列(X1) nKNDEGAP (X7) m、(X1) nANEEGAP (X7) m、(X1) nKAEEGAP (X7) m、(X1) nKNAEGAP (X7) m、(X1) nRNEEGAP (X7) m、(X1) nHNEEGAP (X7) m、(X1) nKNEDGAP (X7) m、(X1) nKQEEGAP (X7) m、(X1) nKSEEGAP (X7) m、(X1)nKNDDGAP (X7)m, (X1)nRNDEGAP (X7)m, (X1)nRNEDGAP (X7)m, (X1)nRQEEGAP(X7)m, (X1) nRSEEGAP (X7) m、(X1) nANDEGAP (X7) m、(X1) nANEDGAP (X7) m、(X1) nHSEEGAP (X7) m、(X1) nASEEGAP (X7) m、(X1)nHNEDGAP (X7)m, (X1)nHNDEGAP (X7)m, (X1)nRNAEGAP (X7)m, (X1)nHNAEGAP(X7)m, (X1) nKSAEGAP (X7) m、(X1) nKSDEGAP (X7) m、(X1) nKSEDGAP (X7) m、(X1) nRQDEGAP (X7) m、(X1) nRQEDGAP (X7) m、(X1)nHSAEGAP (X7)m, (X1)nRSAEGAP (X7)m, (X1)nRSDEGAP (X7)m, (X1)nRSEDGAP(X7)m, (X1) nHSDEGAP(X7)m、(X1)nHSEDGAP (X7)m, (X1)nRQDDGAP (X7)m,优选地(X1)nKNDEGAP (X2)m, (X1) nRNEEGAP (X2) m、(X1) nRNDEGAP (X2) m、(X1) nKNAEGAP (X2) m、(X1) nKSDEGAP (X2) m、(X1) nRNAEGAP (X2) 111或(X1)nRSEEGAP(X2)m0
4.在预防和/或治疗突触核蛋白病中使用的包含至少一种肽或多肽的组合物，所述肽或多肽包含选自下组的氨基酸序列(X1) nQASFAME (X7) m、(X1) JASffKGE (X7) m、(X1) nQAS SKLD (X7) m、(X1) JPAffKGE (X7) m、(X1) JPSffAGE (X7) m、(X1) JPSffKGE (X7) m，其中X1是任何氨基酸残基， X7是任何氨基酸残基， η和m独立地是0或大于0的整数，所述至少一种肽或多肽具有对抗体的结合能力，所述抗体对包含氨基酸序列KNEEGAP 的alpha-突触核蛋白的表位是特异性的。
5.依照权利要求1至4中任一项的组合物，其特征在于η和/或m是1，而X1和/或 X7是半胱氨酸(C)。
6.依照权利要求1至5中任一项的组合物，其特征在于所述肽或多肽包含7至30，优选地7至20，更优选地7至16，最优选地8个氨基酸残基。
7.依照权利要求1至6中任一项的组合物，其特征在于所述突触核蛋白病选自下组 Lewy 体病(Lewy Body Disorder，LBD)，优选地帕金森氏病(Parkinson's Disease，PD)、帕金森氏病伴痴呆(Parkison's Disease with Dementia,PDD)禾ロ痴呆伴 Lewy 体(Dementia with Lewy Bodies，DLB)，及多系统萎缩(Multiple System Atrophy，MSA)或神经变性伴脑铁禾只累(Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation) I 型(NBIA I 型)。
8.依照权利要求1至7中任一项的组合物，其特征在于所述至少ー种肽或多肽与药学可接受载体，优选地KLH(匙孔i威血蓝蛋白)偶联。
9.依照权利要求1至8中任一项的组合物，其特征在于所述至少ー种肽或多肽配制用于静脉内、皮下、皮内或肌肉内施用。
10.依照权利要求1至9中任一项的组合物，其特征在于所述至少ー种肽或多肽与佐剂，优选地氢氧化铝一起配制。
11.依照权利要求1至10中任一项的组合物，其特征在于所述至少ー种肽或多肽以 0. Ing至10mg，优选地IOng至lmg，特别地IOOng至100 μ g的量包含在所述药物中。
12.具有选自下组的氨基酸序列的肽(X1)nKNDEGAP(X7)m、(X1)nANEEGAP(X7)m、(X1) nKAEEGAP (X7) m、(X1) nKNAEGAP (X7) m、(X1) nRNEEGAP (X7) m、(X1) nHNEEGAP (X7) m、(X1) nKNEDGAP (X7) m、(X1)nKQEEGAP (X7)m, (X1)nKSEEGAP (X7)m, (X1)nKNDDGAP (X7)m, (X1)nQASFAME(X7)m, (X1) JASffKGE (X7) m、(X1) nQASSKLD (X7) m、(X1) JPAffKGE (X7) m、(X1) JPSffAGE (X7) m、(X1) JPSffKGE (X7) m、(X1)nRNDEGAP (X7)m, (X1)nRNEDGAP (X7)m, (X1)nRQEEGAP (X7)m, (X1)nRSEEGAP(X7)m, (X1) nANDEGAP (X7) m、(X1) nANEDGAP (X7) m、(X1) nHSEEGAP (X7) m、(X1) nASEEGAP (X7) m、(X1) nHNEDGAP (X7) m、(X1)nHNDEGAP (X7)m, (X1)nRNAEGAP (X7)m, (X1)nHNAEGAP (X7)m, (X1)nKSAEGAP(X7)m, (X1) nKSDEGAP (X7) m、(X1) nKSEDGAP (X7) m、(X1) nRQDEGAP (X7) m、(X1) nRQEDGAP (X7) m、(X1) nHSAEGAP (X7) m、(X1)nRSAEGAP (X7)m, (X1)nRSDEGAP (X7)m, (X1)nRSEDGAP (X7)m, (X1)nHSDEGAP(X7)m, (X1) nHSEDGAP (X7) m和(X1) nRQDDGAP (X7) m，其中X1和X7是半胱氨酸，而η和m独立的是0或1。
13.依照权利要求12的肽，其特征在于所述肽与药学可接受载体，优选地KLH(匙孔虫威血蓝蛋白)偶联。
14.依照权利要求12或13的肽，其用于预防和/或治疗突触核蛋白病。
15.药物配制剂，优选地疫苗，其包含至少ー种依照权利要求12至14中任ー项的肽。
全文摘要
本发明涉及用于生成供预防和/或治疗突触核蛋白病用的药物的肽或多肽。
文档编号A61P25/28GK102596224SQ201080047744
公开日2012年7月18日 申请日期2010年8月20日 优先权日2009年8月21日
发明者C.拉辛格, H.韦宁格, M.曼德勒, R.桑蒂克 申请人:阿费里斯股份公司