专利名称：液体药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及水性液体药物组合物，所述组合物包括阿莫曲坦和特定的化合物。所述组合物稳定，因此阿莫曲坦的浓度保持在恒定的固定水平。本发明还涉及用于制备所述组合物的方法和通过给药所述组合物的治疗方法。
背景技术：
偏头痛为一类头痛，其剧烈、令人极度衰弱且通常为单侧形式的复发性头痛，该类头痛可以出现先兆，且通常伴随神经系统症状和消化系统症状，例如恶心、呕吐、腹泻、对光敏感(畏光)、对声音敏感(畏声)和对气味敏感(恐嗅)、睡眠障碍和抑郁。当未经治疗时，偏头痛可持续发作4至72小时。当前的偏头痛治疗分为预防性治疗或顿挫治疗。每类治疗基于头痛的频率和严重性以及相关症状对偏头痛患者给药。预防性治疗降低了偏头痛的频率，并包括非留体抗炎药、β -肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂或抗惊厥剂。对于偶发性偏头痛，使用顿挫治疗。在偏头痛开始以后，顿挫治疗消除或减轻头痛和任何相关症状的严重度。顿挫治疗包括5-羟色胺受体激动剂或基于麦角胺的化合物或者提供止痛效果的化合物。阿莫曲坦为色胺衍生物族(“曲坦类”或“曲坦类化合物”)中的一员，色胺衍生物在治疗急性发作的偏头痛和丛集性头痛中通常用作顿挫性治疗。通常，色胺衍生物的作用归因于它们与颅内血管中的5-羟色胺受体5-ΗΤ1Β和5-HT1D结合(导致颅内血管收缩) 以及随后抑制炎症神经肽原释放。口服药物组合物以多种剂型提供给病人，所述剂型包括例如胶囊(硬或软)或药片(未包覆或包覆)的固体形式以及例如溶液、乳液或悬浮液的液体形式。以固体形式给药的药物组合物通常要整个吞下。儿童、老年人和包括残疾病人或无行动能力病人的很多其他人通常难以吞下药片或胶囊。在这些情况下，期望提供以可咀嚼的固体形式或液体形式的药物。对于许多病人来说，包括儿科病人和老年病人，液体口服剂型优于可咀嚼剂型，因为可以很容易地咽下液体口服剂型的药。此外，如果该配药较易于吞下，病人可能更倾向于遵从用药指导。然而，如人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)的稳定性导则中所建议的，一些活性药物成分(API)，如遇光和/或氧化作用而不稳定的曲坦类(例如阿莫曲坦)，在以需要长期存储且需要在不利的温度和湿度条件下存储的液体药物组合物的形式存在时尤其不稳定并降解。由于该降解作用，在组合物中存在的阿莫曲坦的总量减少。因此，病人将得到比医生的开药量要低的剂量
发明内容
本发明发现，包括阿莫曲坦和特定的化合物的液体药物组合物是稳定的，从而确保阿莫曲坦的浓度在期望的水平保持恒定。本发明的水性液体药物组合物包括a)阿莫曲坦或阿莫曲坦的药学上可接受的盐或水合物，和b)选自以下物质的至少一种化合物i)l’_甲基-5-((吡咯烷-1-基磺酰基)甲基)螺[吲哚啉-3，3’_吡咯烷]-2-酚， 和ii)342_(二甲胺基)乙基)-5-((吡咯烷-1-基磺酰基)甲基)-IH-吲哚-2-酚。该组合物对光和/或氧化稳定。本发明还涉及如上文所限定的组合物，其用于治疗或预防偏头痛和/或丛集性头痛。本发明还涉及如上文所限定的组合物的制备用于治疗或预防偏头痛和/或丛集性头痛的药物的用途。本发明还涉及一种用于治疗患偏头痛和/或丛集性头痛的对象的方法，其包括向所述对象给药有效量的如上文所限定的水性液体药物组合物。还提供了化合物i)l’ -甲基-5((吡咯烷-1-基磺酰基)甲基)螺[吲哚啉_3， 3’ -吡咯烷]-2-酚和/或化合物ii) 3-(2-( 二甲胺基)乙基)-5-((吡咯烷-1-基磺酰基)甲基)-IH-吲哚-2-酚的用于改善阿莫曲坦的稳定性的用途。
具体实施例方式阿莫曲坦阿莫曲坦(3-[2_( 二甲胺基)乙基]-5-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)_1H吲哚)为色胺衍生物族(“曲坦类”或“曲坦类化合物”)的一员，色胺衍生物在治疗偏头痛和丛集性头痛中通常用作顿挫性治疗。通常，色胺衍生物的作用归因于它们与颅内血管中的5-羟色胺受体5-HT1B和5-HT1D结合(引起颅内血管收缩)和随后抑制炎症神经肽原释放。本文中所用的术语“阿莫曲坦”指的是具有式(I)的化合物和其药学上可接受的盐或水合物。
权利要求
1.一种水性液体药物组合物，包括a)阿莫曲坦或阿莫曲坦的药学上可接受的盐或水合物和b)选自以下化合物的至少一种化合物i)l’-甲基-5-((卩比咯烷-1-基磺酰基)甲基)螺[吲哚啉_3，3’ -吡咯烷]-2-酚，和ii)342-(二甲胺基)乙基)-5-((吡咯烷-1-基磺酰基)甲基)-IH-吲哚-2-酚。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，基于所述组合物的总重计，所述a)阿莫曲坦的总量的重量百分比在0.01%至的范围中、优选地重量百分比在0. 05%至0. 50%的范围中。
3.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，基于阿莫曲坦的总重计，化合物i)l’-甲基-5-((卩比咯烷-1-基磺酰基)甲基)螺[吲哚啉_3，3’-吡咯烷]-2-酚的总量的重量百分比在0. 01 %至1 %的范围中、优选地重量百分比在0. 02%至0. 50%的范围中。
4.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，基于阿莫曲坦的总重计，化合物ii)3-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((吡咯烷-1-基磺酰基)甲基)-IH-吲哚-2-酚的总量的重量百分比在0. 01 %至1 %的范围中、优选地重量百分比在0. 02%至0. 50%的范围中。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，所述组合物包括，a)基于所述组合物的总重的重量百分比计，0.05%至0. 50%的阿莫曲坦、阿莫曲坦的药学上可接受的盐或水合物，b)基于阿莫曲坦的总重的重量百分比计，0.02%至0.50%中的化合物i)l’ -甲基-5-((吡咯烷-1-基磺酰基)甲基)螺[吲哚啉-3，3’_吡咯烷]-2-酚，和/或基于阿莫曲坦的总重的重量百分比计，0.02%至0. 50%的化合物ii) 3-(2-( 二甲胺基)乙基)-5-((吡咯烷-1-基磺酰基)甲基)-IH-吲哚-2-酚，以及c)至重量百分比100%的余量的水。
6.根据前述任一项权利要求所述的组合物，所述组合物包括化合物i)和化合物ii)。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中，基于阿莫曲坦的总重计，化合物i)和化合物 ii)的总量(两种化合物之和)的重量百分比在0.01%至1.5%的范围中、优选地在0. 02% 至的范围中。
8.根据前述任一项权利要求所述的组合物，所述组合物还包括d)甜味剂。
9.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物的pH值在3.0至7. 0的范围中。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，所述组合物用于治疗或预防偏头痛和 /或丛集性头痛。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物在制备用于治疗或预防偏头痛和/或丛集性头痛的药物中的用途。
12.一种用于治疗患偏头痛和/或丛集性头痛的对象的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1至9中任一项限定的组合物给药至所述对象。
13.i)l’_甲基-5-((卩比咯烷-1-基磺酰基)甲基)螺[吲哚啉_3，3'-吡咯烷]-2-酚和/或ii)342-(二甲胺基)乙基)-5-((吡咯烷-1-基磺酰基)甲基)-1Η-吲哚-2-酚的用于改善阿莫曲坦的稳定性的用途。
全文摘要
一种水性液体药物组合物，其包括a)阿莫曲坦和b)选自以下化合物的至少一种化合物i)1’-甲基-5-((吡咯烷-1-基磺酰基)甲基)螺[吲哚啉-3，3’-吡咯烷]-2-酚，和ii)3-(2-(二甲胺基)乙基)-5-((吡咯烷-1-基磺酰基)甲基)-1H-吲哚-2-酚。
文档编号A61K31/435GK102573795SQ201080047729
公开日2012年7月11日 申请日期2010年11月19日 优先权日2009年11月26日
发明者佩蕾·圭罗科尔, 贝戈娜·杜阿尔特洛佩斯 申请人:阿尔米雷尔有限公司