专利名称：Raf抑制剂化合物及其使用方法
技术领域：
本发明涉及新颖的化合物，包含所述化合物的药物组合物，用于制备所述化合物的方法以及所述化合物在治疗中的用途。更具体地来说，本发明涉及适用于抑制Raf激酶和用于治疗由Raf激酶介导的病症的某些取代的化合物。
背景技术：
Raf/MEK/ERK通路对于细胞存活、生长、增殖和肿瘤发生而言是关键性的。Li，Nanxin 等“B-Raf kinase inhibitors for cancer treatment.，，Current Opinion inInvestigational Drugs.第 8 卷，第 6 期(2007) :452_456。Raf 激酶存在三种同工型，A-Raf, B-Raf和C_Raf。在这三种同工型中，研究显示B-Raf起主要的MEK激活剂的作用。B-Raf是人类癌症中最常突变的基因之一。B-Raf激酶代表了用于基于临床前靶标确认、流行病学和成药性的抗癌治疗的一种优良靶标。正在开发用于抗癌治疗的B-Raf的小分子抑制剂。Nexavai· (甲苯磺酸索拉非尼)是一种多激酶抑制剂(包括抑制B-Raf)，且被批准用于治疗患有晚期肾细胞癌和不可切除的肝细胞癌的患者。其它Raf抑制剂也已被公开或已进入临床试验，例如RAF-265、GSK-2118436、PLX-4032、PLX-3603和XL-281。其它的B-Raf抑制剂也是已知的，参见例如，美国专利申请公布2006/0189627、美国专利申请公布2006/0281751、美国专利申请公布2007/0049603、美国专利申请公布2009/0176809、国际专利申请公布W02007/002325、国际专利申请公布WO 2007/002433、国际专利申请公布W02008/028141、国际专利申请公布WO2008/079903、国际专利申请公布W02008/079906和国际专利申请公布WO 2009/012283。国际专利申请公布WO 2006/066913、国际专利申请公布W02008/028617和国际专利申请公布WO 2008/079909也公开了激酶抑制剂。
发明内容
在一个方面中，本发明涉及的化合物是Raf激酶的抑制剂，特别是B-Raf抑制剂。某些过度增殖性病症是以Raf激酶功能的过度活化为特征，例如，以蛋白突变或过度表达为特征。因此，本发明化合物适用于治疗过度增殖性病症，诸如癌症。更具体来说，本发明的一个方面提供式I化合物
权利要求
1 .选自式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐
2.根据权利要求I所述的化合物，其中X 是 N 或 CR12 ；Y 是 N 或 CR13 ； Z是N或CR14，其中X、Y和Z中不超过两个可同时是N ； R1和R2独立地选自氢、卤素、CN、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基； R3是氢、齒素或C1-C3烧基； R4是C3-C5环烷基X1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、5-6元杂芳基或NR6R7,其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和杂芳基任选被OR15、卤素、苯基、C3-C4环烷基或任选被卤素取代的C1-C4烷基取代； R5是氢或NR8R9 ； R6和R7各自独立地是氢或任选被齒素取代的C1-C6烧基；或 R6和R7与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基； R8是氢；R9 是氢、(C0-C3 烷基)NR10R11' (C0-C3 烷基)OR1。、(C1-C3 烷基)SR10、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、(C0-C3烷基)C3-C6环烷基、(C0-C3烷基)苯基、(C0-C3烷基)3-6元杂环基或(C0-C3烷基)5-6元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和苯基任选被卤素、氧代、OR16、NR16R17或C1-C3烷基取代； R10和Rn独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C6烧基；或 R10和Rn与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基; R12是氢、C1-C3烧基或卤素； R13是氢、C1-C3烧基或齒素； R14是氢、C1-C3烧基或齒素； R15是氢或任选被齒素取代的C1-C3烧基；以及 R16和R17独立地是氢或任选被齒素取代的C1-C6烧基；或 R16和R17与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中X是CR12并且Z是CR14。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中X是CH并且Z是CH。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中X、Y和Z是CH。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中X是CR12；Z是CR14并且Y是N。
7.根据权利要求1-4和6中任一项所述的化合物，其中X和Z是CH并且Y是N。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自氢、卤素或C1-C3烷基；R4是任选被0H、卤素或C3-C4环烷基取代的C3-C4环烷基或任选被0H、卤素或C3-C4环烷基取代的C1-C6烷基；并且R5是氢或NHR9。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自氢、卤素或C1-C3烧基。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中式I的残基
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1和R2是F并且R3是氢。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3是F。
13.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1是F并且R2是Cl并且R3是氢。
14.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1是Cl并且R2是F并且R3是氢。
15.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1是F并且R2是甲基并且R3是氢。
16.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1是甲基并且R2是F并且R3是氢。
17.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1是F并且R2和R3是氢。
18.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1是Cl并且R2和R3是氢。
19.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2是F并且R1和R3是氢。
20.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2和R3是F并且R1是氢。
21.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2是CN并且R1和R3是氢。
22.根据权利要求1-7和9-21中任一项所述的化合物，其中R4是环丙基、乙基、丙基、丁基、异丁基、-CH2Cl, _CH2CF3、-CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3、苯基甲基、环丙基甲基、苯基、2-氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2, 5- 二氣苯基、4_氣_3_ 二氣甲基苯基、I-甲基-IH-咪唑-4-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3) CH2CH3、-N(CH3) 2 或吡咯烷基。
23.根据权利要求1-7和9-22中任一项所述的化合物，其中R4是环丙基、丙基、丁基、异丁基、-CH2C1、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F, -CH2CH2CFy 环丙基甲基、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)2 或吡咯烷基。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R4是乙基、丙基或-CH2CH2CH2Ftj
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R4是丙基。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R5是NHR9;并且R9是氢、任选被卤素取代的C1-C3烷基、任选被卤素取代的C3-C6环烷基或任选被C1-C3烷基取代的3-6元杂环基。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中R5是NHR9;并且R9是氢、2-氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4，4_ 二氟环己基、N-甲基氮杂环丁基、吗啉基、四氢吡喃基或哌啶基。
29.根据权利要求1_24、27和28中任一项所述的化合物，其中R5是NHR9;并且R9是氢。
30.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-29中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
31.一种预防或治疗由b-Raf 调节的疾病或病症的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物施用有效量根据权利要求1-29中任一项所述的化合物。
32.一种预防或治疗癌症的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与具有抗癌性质的一种或多种其它化合物组合施用有效量的根据权利要求1-29所述的化合物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述癌症是肉瘤。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述癌症是癌瘤。
35.根据权利要求32和34中任一项所述的方法，其中所述癌瘤是鳞状细胞癌。
36.根据权利要求32和34中任一项所述的方法，其中所述癌瘤是腺瘤或腺癌。
37.根据权利要求32所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓样疾病、淋巴样疾病、毛细胞癌、口腔和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金氏病或白血病。
38.一种用于治疗的根据权利要求I至29中任一项所述的化合物。
39.一种用于治疗过度增殖性疾病的根据权利要求I至29中任一项所述的化合物。
40.根据权利要求I至29中任一项所述的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
41.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物在制备作为b-Raf抑制剂用于对患者进行癌症治疗的药物中的用途。
42.一种用于治疗过度增殖性疾病的包含根据权利要求I至29中任一项所述的化合物的药物组合物。
43.一种用于治疗癌症的包含根据权利要求I至29中任一项所述的化合物的药物组合物。
44.一种根据权利要求I所述的化合物,其中X 是 N 或 CR12 ；Y是 N 或 CR13 ； Z是N或CR14，其中X、Y和Z中不超过两个可同时是N ； R1和R2独立地选自氢、卤素、CN、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和C1-C3烷氧基； R3是氢、齒素或C1-C3烧基； R4是C3-C5环烷基X1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、5-6元杂芳基或NR6R7,其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和杂芳基任选被OR15、卤素、苯基、C3-C4环烷基或任选被卤素取代的C1-C4烷基取代； R5是氢或NR8R9 ； R6和R7各自独立地是氢或任选被齒素取代的C1-C6烧基；或 R6和R7与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基； R8是氢；R9 是氢、(C0-C3 烷基)NR10R11' (C0-C3 烷基)OR1。、(C1-C3 烷基)SR10、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、(C0-C3烷基)C3-C6环烷基、(C0-C3烷基)苯基、(C0-C3烷基)3-6元杂环基或(C0-C3烷基)5-6元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和苯基任选被卤素、氧代、OR16、NR16R17或C1-C3烷基取代； R10和Rn独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C6烧基；或 R10和Rn与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基; R12是氢、C1-C3烧基或卤素；R13是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或齒素，其中所述烷基、烯基和炔基任选被OR18取代； R14是氢、C1-C3烧基或卤素； R15是氢或任选被齒素取代的C1-C3烧基； R16和R17独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C6烧基；或 R16和R17与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基；以及 R18是氢或C1-C3烷基。
全文摘要
式I化合物适用于抑制Raf激酶。本申请公开了使用式I化合物及其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐进行体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞的此类病症或相关病理学病状的方法。
文档编号A61K31/519GK102858754SQ201080047462
公开日2013年1月2日 申请日期2010年8月27日 优先权日2009年8月28日
发明者I.阿里亚加斯, S.格拉德尔, J.冈兹纳, W.李, S.马蒂厄, J.鲁道夫, 文朝阳, G.赵, A.J.巴克梅尔特, J.格里纳, J.D.汉森, E.莱尔德, D.莫雷诺, L.任, S.M.温格洛斯基 申请人:阵列生物制药公司, 基因泰克公司