专利名称：2-氧代-1-吡咯烷基咪唑并噻二唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及2-氧代-1-吡咯烷基咪唑并噻ニ唑衍生物、制备它们的方法、含有它 们的药物組合物和它们作为药物的用途。
背景技术：
欧洲专利No. 0162036B1公开了化合物(S) - a -乙基_2_氧代吡咯烷乙酰胺， 它在国际非专有药名(INN)左乙拉西坦下为人们所知。左乙拉西坦(一种左旋化合物)被公开为用于治疗和预防中枢神经系统的低氧 和缺血型攻击的防护剂。该化合物也可有效地治疗癫痫(癫痫发作控制)，其治疗学指征 已经证实，它的右旋对映异构体(R)-a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(也从欧洲专 利 No. 0165919B1 获知)完全缺乏活性(Gower A. J.等人，Eur. J. Pharmacol. (1992)，222， 193-203)。癫痫发作控制中的ー个持久问题出现在对目前可得到的治疗根本不会做出响应 或仅做出不足响应的那些患者中。那些患者被视作难以治疗，并为医学界提出了ー项重要 挑战。据估计，约30%的癫痫患者会被分类为难治的。因此，需要开发特异性地靶向该患者 群体的新药物。Belavin I.Yu 等人(Khimiko—Farmatsevticheskii Zhurnal (1992)，26(9—10)， 74-76)公开了 1-[1-(1H-苯并咪唑-1-基)乙基]-2-吡咯烷酮和它的抗惊厥活性。WO 01/62726公开了具有下式的吡咯烷酮化合物
权利要求
1.根据式I的2-氧代-1-吡咯烷基咪唑并噻二唑衍生物、它们的几何异构体、对映异构体、非对映异构体和混合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是2，2-二氟丙基、2-氯-2，2- 二氟乙基、2，2- 二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基或2-氟乙基部分。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是氯代、二氟甲基或三氟甲基部分。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是羟甲基、甲氧基甲基、[(2H3)甲氧基]甲基、甲氧基(2H2)甲基、0，2，2-三氟乙氧基)甲基或2-甲氧基乙基部分。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是2，2- 二氟丙基、2-氯-2，2- 二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基部分；R2是氯代、二氟甲基或三氟甲基部分；R3是甲氧基甲基部分。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自.4-(2，2-二氟丙基)-1-{[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2，1-b] [1,3,4]噻二唑-5-基]甲基}吡咯烷-2-酮；(+)-4-(2，2-二氟丙基)-1-{[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b] [1,3,.4]噻二唑-5-基]甲基}吡咯烷-2-酮；(-)-4-(2，2-二氟丙基)-1-{[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b] [1,3,.4]噻二唑-5-基]甲基}吡咯烷-2-酮；.4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-1-{[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2，l-b][l，.3,4]噻二唑-5-基]甲基}吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐；GS)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-1-{[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2，.1-b] [1,3,4]噻二唑-5-基]甲基}吡咯烷-2-酮；GR)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-1-{[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2，.1-b] [1,3,4]噻二唑-5-基]甲基}吡咯烷-2-酮；.4- (2-氯-2，2- 二氟乙基)-1-{[2-(羟甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2，1-b] [1,3,4]噻二唑-5-基]甲基}吡咯烷-2-酮；(4R)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-1-{[2-(羟甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2，l_b][l，.3,4]噻二唑-5-基]甲基}吡咯烷-2-酮；(4S) -4- (2-氯-2，2- 二氟乙基)-1-{[2-(羟甲基)_6_ (三氟甲基)咪唑并[2，1-b] [1，.3,4]噻二唑-5-基]甲基}吡咯烷-2-酮；1-{[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2，l-b] [1，3，4]噻二唑-5-基]甲基}-442，2，2_三氟乙基)吡咯烷-2-酮；(4R)-l-{[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b] [1,3,4]噻二唑-5-基]甲基}-442，2，2_三氟乙基)吡咯烷-2-酮；(4S)-l-{[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2，l-b] [1,3,4]噻二唑-5-基]甲基}-442，2，2_三氟乙基)吡咯烷-2-酮；1-{[2_(羟甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b] [1,3,4]噻二唑-5-基]甲基，.2，2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮；1-{[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2，l-b] [1，3，4]噻二唑-5-基]甲基}-4-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-2-酮；(4S)-l-{[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b] [1,3,4]噻二唑-5-基]甲基}-4-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-2-酮；(4R)-l-{[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2，l-b] [1,3,4]噻二唑-5-基]甲基}-4-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-2-酮；GS)-l-{[2-(羟甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2，l-b][l，3，4]噻二唑-5-基]甲基}-4-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-2-酮；4-(2，2-二氟乙基)-1-{[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b] [1,3,4]噻二唑-5-基]甲基}吡咯烷-2-酮；(+)-4-(2,2-二氟乙基)-1-{[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b] [1,3,4]噻二唑-5-基]甲基}吡咯烷-2-酮，异构体A ；(-)-4-(2,2-二氟乙基)-1-{[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b] [1,3,4]噻二唑-5-基]甲基}吡咯烷-2-酮，异构体B ；4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-1-{[6-( 二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2，l-b][l，.3,4]噻二唑-5-基]甲基}吡咯烷-2-酮；(-)-4- (2-氯-2，2- 二氟乙基)-1- {[6- ( 二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2，l_b][1，3，4]噻二唑-5-基]甲基}吡咯烷-2-酮；(+) -4- (2-氯-2，2- 二氟乙基)-1- {[6- ( 二氟甲基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2，l_b][1，3，4]噻二唑-5-基]甲基}吡咯烷-2-酮；4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-1-({6_氯-2-K2，2，2-三氟乙氧基)甲基]咪唑并[2，1-b] [1,3,4]噻二唑-5-基}甲基)吡咯烷-2-酮；1-{[6_氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2，1-b] [1,3,4]噻二唑-5-基]甲基}-4_(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-2-酮；(-)-1-{[6_氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b] [1,3,4]噻二唑-5-基]甲基}-4_(3，.3，3-三氟丙基)吡咯烷-2-酮；(+)-1-{[6_氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b] [1,3,4]噻二唑-5-基]甲基}-4_(3，.3，3-三氟丙基)吡咯烷-2-酮；1-{[6_氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[2,1-b] [1,3,4]噻二唑-5-基]甲基}-4-(2-氟乙基)吡咯烷-2-酮；GR)-l-{[2-(羟甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2，l-b][l，3，4]噻二唑-5-基]甲基}-442，2，2_三氟乙基)吡咯烷-2-酮；(4R)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-1-{[2-{[(2Η3)甲氧基]甲基}_6_(三氟甲基)咪唑并[2，l-b][l，3，4]噻二唑-5-基]甲基}吡咯烷-2-酮；GR)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-1-({2-[甲氧基(2H2)甲基]_6_(三氟甲基)咪唑并[2,1-b] [1,3,4]噻二唑-5-基}甲基)吡咯烷-2-酮；(4R)-4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-1-{[2-(甲氧基甲基)_6_(三氟甲基)-咪唑并[2，1-b] [1,3,4]噻二唑-5-基](2H2)甲基}吡咯烷-2-酮4-(2-氯-2，2-二氟乙基)-1-{[242_甲氧基乙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2，l_b][1，3，4]噻二唑-5-基]甲基}吡咯烷-2-酮；1-{[2-(2-甲氧基乙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2，1-b] [1,3,4]噻二唑-5-基]甲基}-4-O，2，2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮；和1-{[2-(2_甲氧基乙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2，1-b] [1,3,4]噻二唑-5-基]甲基}-4-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-2-酮。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，用作药物。
8.药物组合物，其包含以药学上可接受的稀释剂或载体相组合的有效量的根据权利要求1-6中任一项所述的化合物。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，用于治疗顽固性癫痫患者。
全文摘要
本发明涉及2-氧代-1-吡咯烷咪唑并噻二唑衍生物、制备它们的方法、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。
文档编号A61K31/433GK102574869SQ201080047631
公开日2012年7月11日 申请日期2010年10月21日 优先权日2009年10月23日
发明者J·梅西耶, L·蒂雷, Y·凯内尔 申请人:Ucb医药有限公司