专利名称：：用于口服或直肠施用蛋白质物质的药物组合物的制作方法用于口服或直肠施用蛋白质物质的药物组合物描述本发明涉及区别(differentiated)、控制和/或位点特异性释放的药物组合物，并且更加具体地，用于施用蛋白质或多肽性质的活性成分(principles)的药物组合物。已知当细胞经受特定的应激或暴露于几种特定的条件时，细胞通讯(intercellularcommunication)如何依赖于所述细胞特异性产生的几种化学介质。在这些介质中，以下是特别重要的白介素[IL]、趋化因子[CM]、生长因子[GF]、干扰素[IFN]和肺瘤坏死因子[TNF]。这些介质中一些的出现/件即^发生的重要^号。'、。A'口一、''、、^'。*事实上已知这些化学介质在炎症现象中特别重要，其中它们能够以兴奋和抑制方式(positiveandrepressivesense)调节所述现象的病因学和生物体应答，且活化修复活性。可表明TNF家族属于生物体最常用于调节和控制炎症和免疫现象的细月包因子。已显示这些细胞因子对诱导炎症状态特别重要，并且它们的作用在专用受体(dedicatedrec邻tors)供应充足的组织中特别重要。例如在肠的病理学范围内，发现TNF的高增长伴随着依赖于炎症病理(特别是肠炎症病理(IBD))的症状的出现，所述肠炎症病理诸如，例如溃疡性结肠炎[UC]或克罗恩病(Crohn'sdisease)[CD]。TNF对控制这些炎症现象的重要性是如此明显，以致免疫调节药物已经指向这些病理，特别设计了用于阻断过度循环的TNF的药物，所述过度循环的TNF可与细胞膜水平定位的相关特异性受体接触。事实上，从20世纪90年代初开始，能够阻断特定的TNF位点或其受体位点，并因此防止这种接触产生的细胞内传递现象的药物库(pharmaceuticalrepertory)中就出现了蛋白质物质。事实上已知a和(3两种类型的肿瘤坏死因子均与跨膜受体结构体(structure)相互作用，所述跨膜受体结构体已经被鉴别并且因而是已知的鉴别为P55的结构体是具有55k道尔顿分子量的蛋白质并且从事翻译产生TNF的典型细胞毒性、抗病毒和增殖效应的信号。另一种结构体称为P75;其更多地被指示为TNFa受体，并且是糖基化蛋白质，其除产生先前的信号外还引起GM-CSF细胞分泌的增力口。这些受体结构体存在于细胞膜上，并且具有在所迷受体位点连接合适的特异性底物后，用所述受体蛋白复合体的细胞内部分活化细胞内部转录输入的功能，所述受体蛋白复合体清楚地区别TNFa和TNFj3。的确，模拟受体蛋白结构体的使用是基于所述受体位点的这一识别的细胞表面能够与TNF形成键。此类模拟受体蛋白结构体已适当地合成或分离，具有相似的组成但是具有减少的序列和可溶性，能够结合循环的TNFa,防止它与位于细胞膜上的其真实受体形成药效学上重要的键。Aderka等人在1992年于Zst/.Afe/Sc,.，j,"<5-730上公开了研究成果，其中他们描述了这些可溶性受体结构体和它们与特定的细胞因子形成键的能力。于是，可认为这些可溶性受体结构体具有作为负反馈机制的部分，从事控制TNFa体内活性的能力。^7〃ac/等人于￡P526卯5中描述了通过合成和重组技术制备的，含有所述P55结构体的部分的TNF的可溶性受体形式的多聚体结构体有效保护人体(humanorgamsm)免受过度循环细胞因子的有害效应的这一用途。这一机制的理解为治疗使用抗体结构体的可能性打开了大门，事实上所述抗体结构体通过特异性结合于受体底物或其配体，干扰所述信号传递系统并使相关细胞内转录失活首先，获得嵌合类型的单克隆抗体，即具有保留天然鼠序列(例如被称为英夫利昔单抗(Infliximab)的序列)的免疫球蛋白部分。然后通过制备具有鼠部分的抗体来完善治疗模型，所述部分被鉴别为负责潜在的免疫应答并负责与施用所述抗体的生物体分泌中和抗5体相关的活性的渐进缺失(分泌降低或缺乏)，所述抗体诸如实验初始被称为CDP571和CDP870的物质，后者进一步通过延伸的表面聚乙二醇化(pegylation)防止自发诱导的免疫活性移除，并且以CimziaTM商标在市场上为人知晓。所述抗体结构体或可溶性受体的蛋白质性质仍然需要选择可注射制剂作为施用方法，使整个生物体明确地参与并暴露于对抗TNFa效应的作用，具有对个体免疫机制以及响应传染物(infectiveagent)、致肿瘤物(tumouragent)等等的可能失调的明显反应。此外，仍然关于免疫应答，在循环中存在少量的外源蛋白质可产生针对这些外源蛋白质中每一个的特异性抗体的分泌刺激，其具有降低施用剂量的效力，并且因此需要随着时间渐进增加剂量的明显风险。些器官或解剖部分的可能性将因而对解决由加强分泌这些细胞因子引起的病理具有相当的帮助事实上，局部施用不会诱导对整体免疫机制的严重干扰，因此施用它们的个体保留其典型的抗感染或免疫反应能力不变。例如，限于明确的肠区域(sector)—些炎症病理就是这种情况，例如克罗恩病或溃疡性结肠炎，其可从施用能够阻断细胞内响应TNFa的物质获得显著的益处，但由于与施用这些物质相关的潜在风险，实际上除非在最严重的情况下，否则不用这些药物类型治疗所述炎症病理。存在断言以下内容的实验证明Biancone等人于Go^ra/"tey""a/五m/os'""，^i，^^-W,，M中公开了研究成果，其中显示在已经手术治疗克罗恩病的患者的结肠镜检查期间，如何用局部微注射技术有效地应用了比全身所需剂量低约5倍的英夫利昔单抗剂量。没有患者表现出存在注射施用这一抗体通常伴随的典型的副反应，而损伤的大小以一致的方式、与剂量成比例地减少。应该强调，虽然当前药品市场上已经存在的几种抗TNFa药物具有针对治疗肠炎症病理的特定适应征，溃疡性结肠炎和克罗恩病，并且所有这些物质目前都是经注射全身施用的，具体地通过缓慢输注全身施用，例如英夫利昔单抗(RemicadeTM,Centocor)或皮下地全身施用，像Certolizumab(Cimzia,UCB);后者已经具有重要的优点，即它可以在患者家中施用，不用像Remicade发生的那样不得不去日间医院施用。Cimzia的建议治疗方案为每4周400mg，而对于Remicade，优选的计划为每6-8周一5mg/kg的剂量如人们可见，所述施用方案为脉动的(pulsated)以便限制免疫应答危险，从而不会用严重的副反应恶化患者已经危急的状况。以下事实证明注射施用是正确的这些物质对消化酶的蛋白质水解作用敏感，因此口服施用传统制剂可导致所施用物质的大量降解并形成无效的(如果无毒性)的肽片段。事实上已知胃和肠充满了指定为将组成我们食物的要素分解为简单的要素，例如简单的糖或氨基酸的酶，所述简单的要素可被吸收到血液中以便后续运输到蓄积位点(depositsite)和/或消除位点(eliminationsite)或在生物体自身内部再分配。这些酶称为胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等等，并且它们在消化道中的分布具有从胃到直肠的负浓度梯度，即哪里食物以更大量存在并且因此更需要它们的作用，它们就在哪里大量存在。由于它们的存在，蛋白质或肽物质的可能的口服施用一般不会产生预期的效应，因为会立即建立一系列降解反应，其导致所述物质在非常短的时间周期内^皮破坏；因此，当技术人员希望将确定量的蛋白质性质的物质送入循环时，侵入性施用形式(例如那些可注射的施用形式)是推选的施用途径。最近惊奇地发现使用特定的施用形式允许使用口服或直肠途径施用甚至是蛋白质或肽的类型的物质，所述特定的施用形式的特征在于存在能够在蛋白质物质的胃肠运输期间保护其的物质，并且在于在最终肠道运输期间，随后地且优选渐进地释放所运输的物质。使用能够选择结肠或直肠肠道作为靶的位点特异性和/或控制释放制剂有助于这一特定类型的治疗上有用的运输。在口服施用途径的范围内，药物库提供了几种制剂技术，其要求所运输的物质主要以结肠为目的地，这是通过利用不同释放机制，如扩散、渗透、膨胀和其他释放机制的技术获得的。在这些技术中，多基质技术的临床和动力学效力十分突出，所述临床和动力学效力由几种已经试验的活性物质证明(参见尸/^77Wwo/.r/w，/7，395-402，2003)。此类技术主要由一系列不同材料基质(包括亲脂物质和亲水聚合物)按顺序组成，参见五P7，/W，W4。因此，形成本发明的目的是通过控释口服施用技术口服施用肽或蛋白质物质，所述技术能够穿过存在于上消化区(digestivesector)(胃、小肠)的恶劣环境并且将活性成分选择性地释放于肠的结肠和/或直肠部分。还形成本发明的目的是通过液体或固体施用形式局部地、位点特异性地直肠施用肽和蛋白质，所述液体或固体施用形式能够使所运输的物质完全完整地到达确定的肠位点。在一些病理情况下，进一步的治疗需求是确保在某一时间周期内活性成分的释放以保护的方式发生，避免所述活性成分的局部浓度高峰。因此，形成本发明的进一步目的是以依据控制溶出曲线的延长时间的形式口服或直肠施用蛋白质物质，从而使其花费的时间不少于预定的时间间隔，以便避免达到高峰而保证解剖学影响区中释放物质的预定浓度水平。形成本发明的进一步目的是用于结肠释放药物的具体技术在预期用于口服或直肠施用蛋白质、蛋白质片段、抗体片段、细胞因子、趋化因子、抗细胞因子和抗趋化因子的物质、肽、氨基酸或主要由氨基酸顺序组成的其他物质，以治疗(care)炎症、免疫活性或肺瘤性质的病理的药物形式中的用途。形成本发明的进一步目的是组合物用于针对结肠的控释口服施用和/或位点特异性直肠施用的用途，从而施用细胞因子或能够在局部或全身水平调节所述细胞因子的浓度的物质。最后，形成本发明的目的是能够确保在治疗肠炎症病理(例如溃疡性结肠炎、克罗恩病或乳糜泻)中待使用的抗TNFa抗体蛋白质片段或蛋白质的口服或直肠施用的组合物。在本发明的典型应用中，蛋白质肽物质用于生产控释胶嚢剂、片剂、颗粒剂或丸剂，其以保护所运输的物质免于接触存在于胃和小肠中的消化酶并且随后以渐进方式沿着整个剩余肠道释^:所述相同物质的方式配制。在这种情况下，所运输的蛋白质物质的大部分能够到达分界结肠肠腔的细胞层并且与其中存在的细胞受体相互作用，这也归因于上皮结构的松弛和存在的炎症状态决定的淋巴细胞浸润。在进一步的应用中，肽或蛋白质物质用于生产灌肠剂、泡沫、栓剂、粉剂或用于位点特异性直肠施用(优选于消化管的远端区)的其他合适形式。依据本发明，所述粉剂意指有待通过添加精确溶剂体积而以灌肠剂形式重建的粉剂，所述溶剂优选地选自緩沖至生理学pH的水溶液或添加抑制蛋白质水解的物质的生理学溶液，例如乙二胺四乙酸或其盐或者离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂。在本发明的进一步应用中，肽或蛋白质物质用于制备灌肠剂或适于直肠施用的其他组合物。优选地，所述适于直肠施用的灌肠剂组合物配制为通过载体的生物翁附特征以位点特异性、调节或控制的方式释放所述药物。在本发明的优选应用中，将抗TNFa抗体(可能在市场上为注射用冻干粉剂)加进片剂制剂，所述片剂制剂提供存在亲脂物质(例如蜡或(o)硬脂酸)、两亲分子(例如卵磷脂)或其他离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂和亲水物(例如纤维素、烷基纤维素或乙烯基聚合物衍生物)，所述片剂制剂具有能够保护活性成分在口服施用后免于快速释放的顺序基质结构。用丙烯酸和/或甲基丙烯酸共聚物进一步保护所述片剂免受胃的酸性的影响，已显示所述丙烯酸和/或曱基丙烯酸共聚物耐受胃的典型低pH并且使控制溶出的启动独立于胃排空时间。如已经提及，用于制备此类片剂的技术可以是EP1.183.014中描述的技术，因为如以下实施例所述，已发现此技术能够保护蛋白质或肽物质的9化学完整性。在另一个应用中，将抗TNFot抗体(可能在市场上为注射用冻干粉剂)加进灌肠剂制剂，所述灌肠剂制剂能够沿着降结肠腔或乙状结肠腔分配所述活性成分，在降结肠腔或乙状结肠腔中所述抗TNFa抗体可与存在于固有层水平的细胞受体相互作用。在另一个典型应用中，将抗TNFa抗体(可能在市场上为注射用冻千粉剂)溶解于大量生理溶液和适于制备灌肠剂制剂的其他辅助物质，所述灌肠剂制剂能够分配所述活性成分并且保持其长时间与降结肠壁或乙状结肠壁接触，所述抗体能够在降结肠壁或乙状结肠壁与TNFa相互作用，防止TNFa结合存在于固有层水平的细胞受体。在进一步的应用中，诸如抗TNFa抗体(可能在市场上为注射用冻干粉剂)的蛋白质物质在熔点(范围36-38。C)下分散于大量甘油三酯(tryglicerides),所述甘油三酯可能与适于制备栓剂制剂的其他辅助物质联合，所述栓剂制剂能够沿着直肠壶腹和/或乙状结肠的黏膜(mucous)分配所述活性成分，所述抗体能够在直肠壶腹和/或乙状结肠的黏膜与TNFa相互作用，防止TNFa结合存在于固有层水平的细胞受体。本发明的进一步目的是作为细胞因子和/或白介素和/或生长因子和/或干扰素和/或肿瘤坏死因子的激动剂和/或拮抗物的蛋白质或肽性质的物质用于制备药物的用途，所述药物用于局限性局部治疗结肠或直肠肠道的炎症病理，优选地溃疡性结肠炎、克罗恩病、乳糜泻或肠肿瘤。以下描述的实施例使得本发明的重要性更易感知，然而并不构成对本发明的任何限制。实施例1.一瓶含有分散于500mg惰性支持体的100mg抗TNFa抗体的冻干粉剂(RemicadeTM)与20mg大豆卵磷脂、20mg硬脂酸、580mg乳糖和500mg磷酸氢钙混合5分钟。向由此形成的均匀混合物加入以下物质进一步的2g乳糖、500mg磷酸氢钾、40mg胶态硅石、100mg甲基羟丙基纤10维素和40mg硬脂酸镁，然后再次混合10分钟。将所述混合物在自动机器上使用8mm直径的冲头进行压制，获得单位重量为220mg、各自含有5mg抗TNFa抗体的片剂。然后在包衣锅(coatingpan)中用丙歸酸和甲基丙烯酸共聚物(9.6mg/片)、柠檬酸三乙酯(lmg/片)的醇混合物并加入4mg/片的滑石对所述片剂进行薄膜包衣。由此获得的薄膜包衣的片剂能够耐受pHl的人工胃液耐受试验2小时，符合药典对肠释放片剂的要求。此外，在模拟pH7.2的肠液的緩冲液中，所述片剂表现出渐进的结构腐蚀，所述结构腐蚀在6小时的时间跨度内完成。2.来自含有分散于5g惰性支持体的1000mg抗TNFa抗体的上市药物(RemicadeTM)的大量冻干粉剂与200mg大豆卵磷脂、200mg硬脂酸、6g乳糖和5g石岸酸氩钓混合5分钟。向由此形成的均匀混合物加入以下物质进一步的20g乳糖、5g磷酸氢4丐，然后在含有1g甲基羟丙基纤维素的少量水溶液的帮助下制粒。所述湿润的混合物在低温通风烘箱中干燥一夜，然后加入300mg胶态硅石和300mg硬脂酸镁并再次混合10分钟。将所述混合物在自动机器上使用8mm直径的沖头进行压制，获得单位重量为220mg、各自含有5mg抗TNFa抗体的片剂。然后在包衣锅中用丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物(9.6mg/片)、柠檬酸三乙酯(lmg/片)的醇混合物并加入4mg/片的滑石对所述片剂进行薄膜包衣。由此获得的薄膜包衣的片剂能够耐受pH1的人工胃液耐受试验2小时，符合药典对肠释》丈片剂的要求，并且当浸于pH7.2的模拟肠的緩冲液中时，它们表现出渐进的腐蚀，所述腐蚀持续至少5小时。3.为了证明经过来自生产工艺的热和机械应力后抗体结构的完整性和其体内功能性的持续，使用实施例l描述的片剂，在用TNFa温育的人细胞培养物上执行生物活性试验。事实上，存在抗TNFa抗体时，所述细胞被保护，并具有与抗体的量成正比的存活率。以不同浓度的抗TNF抗体执行所述试验，从而获得趋向抗体自身施用作为对照的理论值的保护曲线，其使用从商品瓶重建的可注射溶液。试验证明通过研磨所述片剂并推断出要加入所述培养细胞的合适的量而获得的抗TNF抗体的浓度，产生与施用来自由商品1^11^346@瓶重建的溶液的等量抗体所获得的保护相当的对所述培养细胞的数量和性质上的保护。这一测定明确地证明将抗TNF抗体加进所述片剂内不引起蛋白质结构的整体或部分破坏，也不减少其针对靶受体的功能效力。4.使用来自由TNFa的可溶性受体构成并称为依那西普的上市药物的粉剂，根据以下步骤配制片剂除了500mg的药物之外，加入150mg的硬脂酸、270mg大豆卵磷脂、10g乳糖一水合物和20g微晶纤维素。在小容器中用精确的混合混匀所述粉剂后，加入以下物质5g低黏度的羟丙基曱基纤维素和3.4g高黏度的羟丙基甲基纤维素、200mg硬脂酸镁和500mg胶态硅石，然后将所述混合物用压片机压制为单位重量约300mg。当浸入pH7.2的模拟肠液超过6小时时，所获片剂表现出结构持续性和渐进腐蚀。以上描述的片剂用实施例1中描述的基于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物的相同薄膜包衣组合物薄膜包衣，表现出耐受2小时的pH1的模拟胃液的解聚(disaggregation)，如胃中耐受的片剂(gastro-resistant)的专论所提供。所述片剂溶出所获得的液体，加入合适的赋形剂，构成用于制备通过3.5cm长的毛细管直肠滴入小鼠的溶液的基质(base)，所述小鼠已经根据用于与实验性结肠炎相关的研究的典型临床前模型，用二硝基苯处理以诱导肠翁膜(intestinalmucous)的溃疡和坏死的出现。获得的结果(描述于下表中)证实局部肠施用蛋白质性质的物质后谦导剂量相关的肠炎症表现的改善或消退的可能性，从而超越了由蛋白水解酶诱导的降解现象，所述蛋白水解酶以相对消化管剩余部分的减少的量存在于这一解剖区。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>5.使用来自由TNFa的可溶性受体构成并称为依那西普的上市药物的粉剂，根据以下步骤配制片剂除了500mg的药物之外，加进150mg的硬脂酸、270mg大豆卵磷脂、10g乳糖一水合物和20g微晶纤维素。在小容器中用精确的混合混匀所述粉剂后，加入以下物质5g低私度的羟丙基曱基纤维素和3.4g高黏度的羟丙基曱基纤维素、200mg硬脂酸镁和500mg胶态硅石，然后将所述混合物用压片机压制为单位重量约300mg。当浸入pH7.2的模拟肠液超过6小时时，所获片剂表现出结构持续性和渐进腐蚀。以上描述的片剂，用实施例1中描迷的基于丙烯酸和曱基丙烯酸共聚物的相同薄膜包衣组合物薄膜包衣，表现出耐受两小时的pH1的模拟胃液的解聚，如胃中耐受的片剂的专论所提供。所述片剂溶出所获得的液体，加入合适的赋形剂，构成用于制备通过3.5cm长的毛细管直肠滴入小鼠的溶液的基质，所述小鼠已经根据用于与实验性结肠炎相关的研究的典型临床前模型，用二硝基苯处理以诱导肠黏膜的溃疡和坏死的出现。获得的结果(描述于下表中)证实局部肠施用蛋白质性质的物质后诱导剂量相关的肠炎症表现的改善或消退的可能性，从而超越了由蛋白水解酶诱导的降解现象，所述蛋白水解酶以相对消化管剩余部分的减少的量存在于这一解剖区。剂量[mg/动物]受损黏膜的面积(mm2;)相对对照的减少(％)O(对照)62___0.00086120.00832490.0851196.将来自含有分散于5g惰性支持体的1000mg抗TNFa抗体的上市药物(RemicadeTM)的大量冻千粉剂用添加有等渗剂和表面活性剂的磷酸盐緩冲液制成溶液，直到达到0.5-5mg/ml的浓度范围。然后使用所述溶液作为灌肠剂用于直肠施用所述抗体。7.将来自5瓶含有分散于惰性支持体的100mg/瓶的抗TNFa抗体的上市药物(RemicadeTM)的大量冻干粉剂，分散于通过将亲水聚合物分散于添加了少量非离子型表面活性剂(聚山梨酯80)的等渗磷酸盐緩冲液而形成的结构载体中，直到达到胶凝状的稠度(gelatinousconsistency)以及1-10mg/g的活性成分浓度范围。由此获得的凝胶以0.2g的剂量用于大鼠的直肠施用，所述大鼠已经通过施用二硝基苯诱导实验结肠炎。根据下表，所13述施用(重复三天)产生DNB引起的溃疡面积的一致性和与剂量成比例的减少剂量(mg/动物)受损翁膜的面积相对对照的减少(°/0)o(对照)262.35___0.00886.2766.70.2136.4648.05181.9530.6图1中，显示了坏死区域(a)和用实施例6的制剂处理后的再生区域(b)的实例。8.—瓶含有分散于惰性支持体的100mg抗TNFa抗体的冻干粉剂(RemicadeTM)与20mg大豆卵磷脂、20mg硬脂酸、580mg乳糖和500mg磷酸氢4丐混合5分钟。向由此形成的均匀混合物加入以下物质进一步的2g乳糖、500mg磷酸氢钙、40mg胶态硅石、100mg甲基羟丙基纤维素和40mg硬脂酸镁，然后再次混合10分钟。将所述混合物在自动机器上使用8mm直径的冲头进行压制并获得单位重量为220mg、各自含有5mg抗TNFa抗体的片剂。然后将所述片剂在研钵中破碎，直至粒径小于0.5mm。将由此获得的颗粒剂分散于基于磷酸盐緩冲液(salinephosphatebuffer)的等渗载体，加入少量的表面活性物质从而改善其润湿性，并且在DNB诱导的实验结肠炎试验中用于试验大鼠的直肠施用；三天后，所迷大鼠显示由前面结肠内施用硝基苯物质引起的坏死面积的一致性减少。1权利要求1.一种药物组合物，其用于口服或直肠施用活性成分，所述药物组合物特征在于所述活性成分是作为细胞因子和/或白介素和/或生长因子和/或干扰素和/或肿瘤坏死因子的激动剂和/或拮抗物的蛋白质或肽性质的物质，并且所述物质与适于确保所述活性成分在肠中、优选地在结肠或直肠中释放的辅助物质一起配制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、灌肠剂、栓剂、泡沫或粉剂的形式。2.如前迷权利要求所述的组合物，其特征在于所述物质适于通过阻断这些物质的特异性受体或通过与循环的细胞因子直接相互作用并限制所述细胞因子对肠组织受体的可用性而在肠水平上局部起作用。3.如前述权利要求所述的组合物，其特征在于所迷活性成分是已经特异性地分离或合成以阻断或减少TNFa对肠组织细胞的活性的肽或蛋白质物质。4.如前述权利要求所述的组合物，其特征在于所述活性成分属于细胞因子特别是TNFa和TNF(3的特异性单克隆抗体和/或多克隆抗体和/或可溶性受体的化学类别，和/或含有能够结合TNFa和TNF卩的免疫球蛋白的可变区的至少一个序列部分的抗体部分，和/或TNFa和TNFp的细胞受体的序列部分，和/或抗TNFa和TNFp抗体的此类可变区的类似结构。5.如前述权利要求所述的组合物，其特征在于所迷活性成分是部分的或全部的鼠、嵌合或人的性质。6.如前述权利要求所述的组合物，其特征在于药物施用形式由控释和胃中受保护的片剂或含有调释和胃中受保护的微基质或颗粒的胶囊剂构成。7.如前述权利要求所述的组合物，其特征在于所述药物形式由多基质颗粒剂或片剂构成，其中同时存在至少一种亲水基质与一种亲脂基质和/或两亲基质。8.—种多基质固体组合物，其用于肠释放口服施用一种或多种单克隆或多克隆抗体或可溶性受体，所述单克隆或多克隆抗体或可溶性受体具有特异性阻断肠细胞中循环过度的细胞因子和/或TNF的功能，所述施用的目标为治愈自身免疫、炎症或肿瘤性质的病理，例如溃疡性结肠炎、克罗恩病、乳糜泻或结肠直肠癌。9.如前述权利要求所述的组合物，其特征在于所述活性成分是通过将TNF的单克隆或多克隆抗体与具有免疫调节或抗炎或化学治疗作用的其他活性成分联合而构成或通过将TNF的可溶性受体与具有免疫调节或抗炎或化学治疗作用的其他活性成分联合而构成。10.作为细胞因子和/或白介素和/或生长因子和/或干扰素和/或肿瘤坏死因子的激动剂和/或拮抗物的蛋白质或肽性质的物质用于局限性局部治疗直肠或结肠肠道炎症病理的制剂的用途。11.如权利要求10所述的用途，其中所述炎症病理选自溃疡性结肠炎、克罗恩病、乳糜泻和肠肿瘤。12.如前述权利要求所述的用途，其中所述药物是片剂、胶嚢剂、颗粒剂或丸剂的形式。13.如前述权利要求所述的用途，其中所述药物是灌肠剂、泡沫、栓剂或粉剂的形式。全文摘要要求保护用于口服或直肠施用肽或蛋白质物质的区别、控制和/或位点特异性释放的药物组合物，所述肽或蛋白质物质包括能够对抗几种细胞介质的致病作用的抗体和可溶性受体，所述细胞介质诸如白介素、趋化因子、生长因子、组织坏死因子和干扰素。通过将所述肽或蛋白质物质掺入控制和/或位点特异性释放的制剂的内部，应用本发明允许将所述物质直接运输到存在减少的量的蛋白水解酶的肠环境——一种对蛋白质结构和序列的完整性具有较低侵害性的微环境。文档编号A61K9/28GK101534800SQ200780040071公开日2009年9月16日申请日期2007年9月7日优先权日2006年9月12日发明者卢吉·摩洛,毛罗·阿加尼,罗伯特·韦拉申请人:科斯莫科技有限公司