专利名称：Mt激酶抑制剂治疗或预防脑癌的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及这样的发现，即在PCT申请WO2004/105765中描述 为化合物22的大环喹唑啉衍生物17-溴-8,9,10，11,12，13，14,19-八氬-20-曱氧基-13-曱基-4，6-联亚曱基(ethanediylidene)嘧啶并[4，5-6][6,l，12]苯 并氧杂二氮杂环-十五碳烯(pentadecine)在制备治疗原发性脑癌或治疗 或预防脑转移癌(brainmetastasis)的药物中是有用的。因此，本发明提 供治疗、预防、緩解或减轻脑转移癌和治疗、緩解或减轻原发性脑癌 的方法。
背景技术：
"脑癌"指(l)任何类型的神经细胞的任何异常增加的增殖，下文也 称为原发性脑癌，或者(2)已经转移到中枢神经系统(CNS)中的任何其 它癌，下文也称为脑转移癌。
大部分神经细胞(即CNS中包含或发现的细胞，包括例如神经元、 小神经胶质细胞和星形胶质细胞)是"终末分化的"，意指它们不再具有 完成细胞周期的能力。(Kornblith等，(1986)，^.' y^yf夢^理^^T應2 版,DeVita, V., Hellman, S., Rosenberg, S,编辑，J.B. Lippincott Company, Philadelphia,41章中枢神经系统的肿瘤)。即使神经细胞会进入细胞 周期，它们通常也不能完成该过程，因为它们会凋亡(细胞死亡) (Multani, A.S.，等，Neoplasia 2(4), 339-45 (2000))。只有在神经细胞失去 经历凋亡的保护能力的那些情况下，才可能发生原发性脑癌。原发性 脑癌的实例包括，但不限于，神经瘤、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、 神经胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、脊髓 肺瘤和神经鞘瘤。神经胶质瘤包括约60%的全部原发性CNS肿瘤和通常出现于脑 的大脑半球，但也可发现于其它区域，例如视神经、脑干或小脑。根 据它们所源自的胶质细胞的类型，可将神经胶质瘤分为几类(Kombl池 等，(1986), y^9f夢^理，,戚2版，DeVita, V., Hellman， S., Rosenberg, S，编辑，J.B. Lippincott Company, Philadelphia, 41章中枢 神经系统的肿瘤)。最常见的神经胶质瘤类型是星形细胞瘤。这些肿瘤 由称为星形胶质细胞的星状的胶质细胞发展而来。根据其恶性程度， 将星形细胞瘤分级。低级星形细胞瘤，也称为I和II级星形细胞瘤是 恶性最低的，生长相对緩慢，并常常可采用手术完全除去。中级星形
细胞瘤，也称为m级星形细胞瘤，生长较快，恶性更大。m级星形 细胞瘤经手术治疗后，再经》i:射和一定的化学治疗。高级星形细胞瘤， 也称为iv级星形细胞瘤，快速生长，侵袭邻近组织，恶性很大。IV 级星形细胞瘤通常经手术，再经放射治疗和化学治疗组合治疗。多形 性成胶质细胞瘤是iv级星形细胞瘤，它属于最恶性的之一，并为致 命的原发性脑肝瘤(/力。尽管相同的外科技术和原理已经应用于多形 性成胶质细胞瘤和较少恶性的脑肿瘤的治疗， 一直^艮难实现多形性成 胶质细胞瘤的完全除去。
恶性的区别也反映在患原发性脑肺瘤的患者的预后方面。尽管经 治疗的i级星形细胞瘤患者一般可存活io年或更长而不复发，而IV
级星形细胞瘤的患者的平均存活时间为手术治疗后的15周。由于iv 级星形细胞瘤的高恶性生长可能，在仅经手术治疗后，只有5%的患
者存活1年，2年后的存和率接近0%。与手术治疗组合的放射治疗提 高治疗2年后的存活率至约10%;然而，事实上，没有患者存活超过 5年(/力。
尽管手术、放射治疗和化学治疗的治疗方案为IV级星形细胞瘤 脑肿瘤患者带来适度的增加寿命的机会，但与各种治疗方法相关的风 险很多。治疗益处最小，而治疗可能显著降低患者简短的余下寿命的 质量。因此，本领域仍明确需要克服上述传统方法缺点的原发性脑癌的预防和治疗方法，尤其是由于CNS肿瘤代表年轻患者最常见的一组 实体肿瘤。脑肿瘤是儿童中因癌症有关的死亡的第二主要死因，导致 约25%的全部这类死亡，在目前的治疗下，这些儿童的大部分在"^断
的第一年内死亡。
与原发性脑肺瘤相比，脑转移癌的发生率非常高。在美国每年约 100,000名患者患上症状性颅内转移瘤，根据尸检研究，四分之一癌症 患者出现肺瘤转移(Newton, H.B.，等，J. Neurooncol. 61， 35-44 (2003))。 脑转移癌起因于身体其它部位的原发性肺瘤，包括但不限于，例如， 肺癌(小细胞和非小细胞)、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、黑色素 瘤和胰腺癌。尤其是患转移性乳腺癌患者，诊断出的脑转移癌发生率 为10-20% (Tyson， R.M.等，Therapy 3(1)， 97-112 (2006))。乳腺癌是妇 女涉及癌的死亡的第二主要死因，几乎所有因乳腺癌的死亡都由于转 移性疾病，其中30%尸检患者发现脑转移癌。
治疗的标准模式包括外科切除术、化学治疗和放射治疗，尤其是 全脑放射治疗(WBRT)和立体定向(stereotactic)放射外科(SRS)或它们 的组合。脑转移癌的手术可改善尤其是单一病灶患者的生存。然而， 手术不可能能够面对多个病灶、手术不能接近的病灶或不能耐受手术 的患者。在乳腺癌中，50%脑癌转移患者患有多发性转移，令其更不 适于作为手术候选者。与未经治疗比较，WBRT可改善中位生存率， 而且，作为一种手术的辅助治疗，它降低复发率和垂死的神经学死亡 的机会，但它不会改变存活率或功能层次。SRS提供治疗或因部位或 因患者病况不可手术切除的脑转移癌的方法。SRS带来生命质量的改 进，但不会提供生存益处，除非对于单一转移的患者。化学治疗在治 疗脑转移癌方面的用途受到大分子量化合物无能的牵制，因此限制大 部分化学治疗剂越过血脑屏障。这体现在，化学每文感的肿瘤，例如， 最常见的转移性乳腺癌，伴随着脑中的肿瘤发展，常常对化学治疗表 现出完全的全身性响应的事实。然而，根据动物模型和人脑肝瘤尸检 中的发现转移灶导致血脑屏障削弱，借此，化学治疗药物总是能进入肿瘤，近年来，在脑转移癌的治疗中一改最初的不愿采用的化学治 疗。组合化学治疗的放射治疗已经发展为脑转移癌治疗中的一线方 法。
然而，目前的所有治疗方法涉及严重的局限性和危险。往往企图 通过身体的正常组织传递高破坏性剂量的电离辐射，试图优先杀死高 度特异性但往往是不准确限定的癌组织区域的放射治疗，可能由于对 正常神经系统或身体其它组织的破坏，其中包括，导致失忆和人格改 变(下文)而具有严重和显著的副作用。企图通过给予身体组织多种化 学药剂或药物优先杀死癌细胞而不是正常细胞的化学治疗，受限于目 前可得到的化学药剂的功效，并可能导致对正常组织的毒性和未意识 到副作用。企图机械地消灭或干预癌的发展的手术也可能由于正常组 织的机械损伤或破坏导致严重的副作用或后果。与以上方法有关的部
分问题有(i)不利的副作用，包括智力、学习能力、记忆、运动功能、 意识和情感变化；(ii)由于对这些治疗的耐受的发展，在治疗后的3-5 年内肿瘤再度出现；(iii)由于这类治疗的无效而死亡。
根据前述，显然，存在迫切强制的、仍未满足的需要，以开发能 以有效降低在中枢神经系统中癌的生长和/或胂瘤扩散的量穿过血脑 屏障的化学治疗剂。
发明概述
本发明部分涉及采用描述于WO 2004/105765中的某些化合物治 疗或预防脑癌，和/或治疗或预防脑转移癌的方法，其公开通过引用全 文结合于本文。
在一个实施方案中，本发明提供在PCT申请WO2004/105765中 描述为化合物22的大环喹唑啉衍生物17-溴-8，9，10,11,12,13,14，19-八 氢-20-曱氧基-13-曱基-4,6-联亚甲基嘧啶并[4,5-6][6,l,12]苯并氧杂二 氮杂环-十五碳烯(pentadecine)在制备治疗或预防原发性脑癌或脑转移 癌的药物中的用途。在相关实施方案中，本发明提供抑制哺乳动物患者的癌转移性扩 散至中枢神经系统的方法，其包括给予怀疑患上转移性癌的哺乳动物 患者有效抑制癌向中枢神经系统转移性扩散的量的本发明化合物；和
治疗脑癌的方法，其包括给予诊断患有癌症的哺乳动物患者有效降低 脑癌/转移癌的生长或肺瘤扩散的量的包含本发明化合物的组合物。应 认识到，癌生长或扩散速率的任何降低(这可延长生命和改善生命质量) 为成功治疗的指征。在优选的实施方案中，癌生长被完全中断。在更 优选的实施方案中，癌收缩或被完全根除。用于治疗的优选患者是人 患者，但其它动物，尤其是小鼠、大鼠、犬、牛、猪、灵长类动物和 用于癌治疗的其它模型系统也被考虑在内。
作为前述治疗方法的 一 个变化，与第二种癌治疗剂 一起给予本化 合物。第二种治疗剂可为任何化学治疗剂、放射活性剂、放射、核酸 编码癌治疗剂、抗体、蛋白和/或其它抗淋巴管生成剂或抗血管生成剂。 第二种治疗剂可在本发明化合物之前、之后或与之同时给予。
在一种变化中，要治疗的患者已经被诊断患有可手术的紳瘤，并 在从患者身上切除肿瘤之前、期间或之后，实施给药步骤。与肿瘤切 除组合的化合物治疗旨在减少或消除来自未能被切除的癌细胞的肺 瘤的再生长。
更通常地说，本发明提供治疗脑癌和治疗或预防脑转移癌的方 法，其包括给予有需要的哺乳动物(包括，但不限于人、大鼠、犬、牛、 猪和灵长类动物)本发明化合物的步骤。
图的简述
图1: 17-溴-8,9，10，11，12,13，14，19-八氢-20-曱氧基-13-甲基-4,6-联 亚曱基嘧啶并[4,5-b][6,l,12]苯并氧杂二氮杂环十五碳烯(化合物l)对 s.c A431生长的作用。灰色线条表示用化合物l，即p.o.,QDxl4的治 疗期。黑色箭头表示用参照化合物BCNU(卡莫司汀)，即i.v.,Q14Dx2 的治疗。灰色箭头-第18日。在第18日统计分析皮下(s.c.)肿瘤体积的中值。
图2: A431细胞的皮下(s.c.)肺瘤体积中值的统计学分析。灰色条 表示用化合物l,即p.o.,QDxl4的治疗期。
图3: KapalanMyer存活曲线表明患头颅内和皮下肿瘤的大鼠的 存活。在第91日由于大量的s.c肿瘤负荷，部分存活动物开始死亡。
发明详述
WO-2004/105765描述作为多靶向激酶抑制剂(MTKIs)的式(I)大 环会唑啉衍生物的制备、制剂和药用性质。
已经发现，前述类别中的一种化合物，即在前述PCT出版物中描 述为化合物22,本文也称作MTKI l和/或化合物1的17-溴-8,9，10，11,12: 13，14,19-八氢-20-曱氧基-13-甲基-4,6-联亚曱基嘧啶并[4,5-6][6，1，12] 苯并氧杂二氮杂环-十五碳烯在脑癌模型中具有临床活性，因此，提供 这种化合物在制备治疗脑癌，包括如前所述的原发性脑癌和脑转移癌 的药用组合物中的用途。
因此， 一方面，本发明提供17-溴-8，9，10，ll,12，13,14，19-八氢-20-曱氧基-13-曱基-4,6-联亚甲基嘧啶并[4，5-6][6，l，12]苯并氧杂二氮杂环-十五碳烯或其药学上可接受的酸或碱加成盐在制备治疗或预防脑癌 的药物中的用途。
本发明另 一方面涉及治疗或预防哺乳动物患者的脑癌的方法，其 包括给予需要此种治疗的哺乳动物患者治疗有效量的17-溴-8，9,10， 11 ， 12,13,14,19-八氢-20-甲氧基-13 -甲基-4,6-联亚甲基嘧啶并[4，5-6][6，1,12]苯并氧杂二氮杂环-十五碳烯或其药学上可接受的酸或 碱力口成盐。
如上文所述的药学上可接受的酸或-威加成盐打算包括MTKI 1能 够形成的治疗活性的无毒酸和无毒碱加成盐形式。可通过用适当的酸 处理所述碱形式，将碱性转化为其药学上可接受的酸力口成盐。适当的 酸包括，例如无机酸，例如氢卣酸，例如，盐酸或氢溴酸；硫酸；硝 酸；磷酸等酸；或例如有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、 丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即，丁二酸)、马来酸、富马酸、苹 果酸、酒石酸、柠檬酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对曱苯磺酸、环 己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。
可通过用适用的有机或无机碱处理所述酸形式，将酸性转化为其 药学上可接受的碱力。成盐。适当的碱盐形式包括，例如，铵盐、碱和 碱土金属盐，例如，锂、钠、钾、镁、钓盐等，与有机碱所成的盐， 例如，千星(benzathine)、 iV-曱基-D-葡糖胺、海巴明盐，以及例如，与 氨基酸，例如，精氨酸、赖氨酸等所成的盐。
术语酸或石威加成盐还包括MTKI 1能形成的水合物和溶剂加合物 形式。这类形式的实例有，例如，水合物、醇合物等。
尤其是，本发明涉及17-溴-8,9,10，ll，12，13，14,19-八氢-20-甲氧基 _13-曱基-4,6-联亚曱基嘧啶并[4，5-6][6,1，12]苯并氧杂二氮杂环-十五碳 烯的二氢溴酸盐，即，17-溴-8，9，10,11,12，13,14,19-八氢-20-曱氧基-13画 甲基-4，6-联亚曱基嘧啶并[4，5-b][6，l，12]苯并氧杂二氮杂环十五碳烯二 氢溴酸盐在对MTKI l的任何前述应用中的用途。
在又一个实施方案中，本发明提供前述MTKI 1在制备治疗和/或 预防脑癌的药用组合物中的用途。
本发明还涉及治疗和/或预防哺乳动物的脑癌的方法，包括给予所 述哺乳动物治疗有效量的前述MTKI 1的步骤。
在又一个实施方案中，本发明提供前述MTKI1在制备治疗和/或 预防脑转移癌的药用组合物中的用途。本发明还涉及治疗和/或预防哺乳动物的脑转移癌的方法，包括给
予所述哺乳动物治疗有效量的前述MTKI 1的步骤。
因此，在又一方面，用于本发明的最优选的化合物是选自具有以 下结构的的那些化合
、N OvN 2HBr 。
可通过本领域已知的方法，尤其是根据本文提及并通过引用结合
于本文的公开专利说明书WO-2004/105765中描述的方法，制备根据 本发明的化合物，并配制成药用组合物。
取自WO-2004/105765、用于本发明的优选化合物的适用的制备 如下
实施例1
a) l-戊醇，5-[[(4-溴-2-硝基苯)曱基]氨基]-(中间体l)的制备 RT下，搅拌4-溴-2-硝基-苯曱醛(0.013mo1)、 5-氨基-l-戊醇(0.013 mol)和四(2-丙醇才艮合)4太(titanium, tetrakis (2-propanolato)) (0.014 mol) 的EtOH(15ml)溶液l小时，再加热反应混合物至50。C,再搅拌30min。 冷却混合物至RT，分批加入NaBH4(0.013mo1)。彻夜搅拌反应混合物， 然后倒入冰水(50ml)中。搅拌所生成的混合物20min，滤出所形成的 沉淀(得到滤液(I)),经H20洗涤，于DCM中搅拌(以溶解产物并将其从 Ti盐中移出)。过滤混合物，然后干燥滤液(MgS04)并过滤，最后蒸发 溶剂。蒸发滤液(I)直到除去EtOH,含水浓缩物经DCM萃取两次。^ 离有机层，干燥(MgS04)，滤出，蒸发溶剂，生成3.8g(93。/。)中间体L 实施例2
a) l-戊醇，5-[[(4-溴-2-硝基苯)曱基]曱基氨基]-(中间体2)的制备 将中间体50 (0.0047 mol)、曱醛(0.025 mol)和钛酸四(2-丙 酯)(0.0051 mol)的EtOH(150ml)溶液加热至50 。C并搅拌1小时，再于RT下分批加入NaBH4 (0.026 mol)。彻夜搅拌反应混合物，再用水 (100ml)猝灭。搅拌所生成的混合物1小时；滤出所形成的沉淀并洗涤。 浓缩有机滤液，再用DCM萃取含水浓缩物，并干燥。蒸发溶剂，经 珪胶过滤残余物(洗脱液DCM/CH3OH从98/2至95/5)。收集产物流 分，蒸发溶剂，生成0.5g中间体2。
b) l-戊醇，5-[[(4-溴-2-硝基苯)曱基]曱基氨基]-，乙酸酯(酯)(中间 体3)的制备
RT下，彻夜搅拌中间体2 (0.0015 mol)和吡啶(0.015 mol)的乙酸酐 (8ml)溶液，再蒸发和与曱苯共蒸发溶剂，生成中间体3。
c) l-戊醇，5-[[(2-氨基-4-溴代苯基)曱基]甲基氨基]-，乙酸酯(酯) (中间体4)的制备
在噻吩溶液(0.5 ml) [H179-034]的存在下，以Pt/C 5% (0.5 g)作为 催化剂，氢化中间体3 (0.0015 mol)在THF (50 ml)中的混合物。在吸 收H2 (3当量)后，滤去催化剂，蒸发滤液，生成0.5 g中间体4。
d) 6-喹唑啉醇，4-[[2-[[[5-(乙酰氧基)戊基]甲基氨基]曱基]-5-溴代 苯基]氨基]-7-曱氧基-,乙酸酯(酯)(中间体5)的制备
将中间体4 (0.0015 mol)和4-氯-7-曱氧基-6-会唑啉醇乙酸酯(酯) (0.0015 mol)在2-丙醇(30ml)中的混合物加热至80 。C，搅拌反应混合物 l天。减压下蒸发溶剂，将残余物原样用于下一反应步骤，生成0.83g 中间体5。
e) 6-喹唑啉醇,4-[[5-溴-2-[[(5-羟基戊基)曱基氨基]曱基]苯基]氨 基]-7-曱氧基-(中间体6)的制备
RT下，搅拌中间体5 (0.0015 mol)的甲醇(25 ml)溶液，加入K2C03 (0.003 mol)的H20 (2.5 ml)溶液，再加热反应混合物至60 。C并搅拌18 小时。蒸发溶剂，加入H2O(20ml)，再用乙酸中和混合物，滤去所形 成的沉淀。减压下浓缩滤液，浓缩物经DCM萃耳又，过滤，再干燥 (MgS04),减压下浓缩混合物，生成0.5g(70。/o)中间体6。
实施例3a) 4,6-联亚曱基(ethanediylidene)嘧啶并[4,5-6][6，l,12]苯并氧杂二 氮杂环-十五碳烯，17-溴-8,9,10,11,12,13，14,19-八氢-20-曱氧基-13-曱基 -(化合物MTKIl)的制备
RT下，搅拌中间体6 (0.0011 mol)的THF (50 ml)溶液，并加入三 丁基膦(0.0016mo1)，再加入1,l'-(偶氮二羰基)二-哌啶(0.0016mo1),搅 拌反应混合物2小时。将溶剂蒸发至1/3最初体积。滤去所生成的沉 淀，并洗涤。蒸发滤液，残余物经RP高效液相层析纯化。收集产物 流分，蒸发有机溶剂。含水浓缩物经DCM萃取两次，干燥(MgS04) 有机层，再过滤。50。C下，蒸发溶剂，干燥残余物(真空)，生成0.004 g(0.8。/cO化合物MTKI1。
为制备前述药用组合物，使治疗有效量的作为活性成分的、任选 呈加成盐形式的特定化合物与药学上可接受的载体合并为紧密的混 合物，根据希望给药的制剂形式，载体可呈大量形式。适于全身给药， 例如，经口、经皮或胃肠外给药；或局部给药，例如经吸入、鼻喷雾、 眼滴剂或经霜剂、凝胶剂、洗发剂等的这些药用组合物优选希望呈单 一剂型。例如，在制备呈口服剂型的组合物中，可采用任何常用的药 用介质，采用例如，在液体制剂例如混悬剂(包括纳米混悬剂)、糖浆 剂、酏剂、和溶液剂的情况下，例如，水、二醇、油、醇等；或在散 剂、丸剂、胶嚢剂和片剂的情况下，采用固体载体，例如淀粉、糖、 白陶土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其易于给药，片剂和胶嚢 剂代表着最有利的口服剂量单位形式，这种情况下，显然采用固体药 物载体。对于对胃肠外组合物，载体通常会包含至少大部分的灭菌水， 尽管也可包含例如，为帮助溶解的其它成分。例如，可制备其中载体 包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液混合物的注射溶液 剂。为延长作用，含有式(I)化合物的注射溶液剂可配制成油。针对此 用途的适当的油有，例如，花生油、芝麻油、棉冲予油、玉米油、大豆 油、长链脂肪酸的合成甘油酯和这些和其它油的混合物。也可制备其 中可能采用适当液体载体、助悬剂等的注射混悬剂。在适于皮下给药的组合物中，载体任选包含任选与具有任何性质的适用添加剂以小比 例合并的渗透促进剂和/或适用的湿润剂，该添加剂不会对皮肤产生任 何显著的有害作用。所述添加剂可促进对皮肤用药和/或可帮助制备所 需组合物。这些组合物可以多种方式给药，例如，作为透皮贴剂、作
为定点贴剂(spot-on)或作为油膏剂给药。作为局部应用的适当组合物，
可举出通常用于局部给药的全部组合物，例如，霜剂、凝胶剂、敷料 剂、洗发剂、酊剂、糊剂、软膏剂、油膏剂、散剂等。可通过例如， 带抛射剂例如氮、二氧化碳、氟里昂的气雾剂，或不带抛射剂的，例 如泵喷雾剂、滴剂、洗剂，或，可通过药签应用的半固体剂，例如增
稠组合物，应用所述组合物。特别是，会方便地采用半固体组合物， 例如油膏剂、霜剂、凝胶剂、软膏剂等。
将前述药用组合物配制成易于给药和剂量均匀的剂量单位形式 是特别有利的。用于本说明书和权利要求书中的剂量单位形式指物理 上离散的、适于作为单一剂量的单位，各单位含有与所需药用载体一 起的、预定量的经计算活性成分，以产生所需要的治疗效果。这类剂 量单位形式的实例有片剂(包括划痕片剂或包衣片剂)、胶嚢、丸剂、 散剂包、糯米纸嚢剂、注射溶液剂或混悬剂、茶匙剂、汤匙剂等和它 们的分开的多剂型。
优选经口或胃肠外给予治疗有效量的包含才艮据本发明化合物的 药用组合物。所述治疗有效量是有效预防患者多种肿瘤疾病或细胞增 殖疾病(前述)的转移和/或生长或减少其大小的量。根据目前的数据看
来，可以每日10mg至几(l-5)克的量，或者作为每日单一剂量，或者 分开为多于一次剂量，包括，例如两次、三次或甚至四次，经口给予 包含作为活性成分的本发明化合物，尤其是17-溴 -8,9， 10， 11 ， 12,13 ， 14,19-八氢-20-曱氧基-13-甲基-4,6-联亚曱基嘧啶并 [4,5-6][6，U2]苯并氧杂二氮杂环-十五碳烯(M7X7/)的药用组合物。优 选的剂量范围介于每日500-4，000mg。这类化合物的特别优选的剂量 介于每日750 mg -3,000 mg范围内。应意识到，根据本发明的化合物(本文也称为活性成分)为达到治疗效果而需要的量，当然会随给药途径、 接受者的年龄和条件和要治疗的特定障碍或疾病而变化。本领域那些 技术人员采用常规方法并考虑本文所给出的信息可容易地确定最适 剂量和给药方案。可连续或间歇地进行这种治疗，包括，例如，但不
限于，3-4周的多个循环，每个循环治疗1-21天，或表现出有效和安 全的其它时间表。
一个示例性制剂如下 实施例4:制剂
产物MTKI 1可被制成10-mg/mL 口服溶液剂，pH 2 。它含有纯净 水中的赋形剂、Captisol⑧(化学名称磺丁基醚-p-环糊精，SBE-(3-CD)、 柠檬酸、Tween 20、 HCl和NaOH。制剂可冷冻贮存(2-8 。C; 36-46 。F) 并允许在剂量准备前最多l小时加热到室温。
产物MTKI1也可被制备为50-mg、 100-mg和300-mg 口服即释胶 嚢，在硬明胶胶嚢中含有活性化学实体MTKIl、乳糖一水合物(200 目)、月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，各为3、 4和00规格。该胶嚢也可含 有任何或所有以下成分明胶、氧化铁红和氧化钛。
以上本发明的MTKI可与一种或多种其它癌治疗组合使用。这类 组合可嚢括任何已确定的抗癌治疗，例如，但不限于，化学治疗、 辐射和耙向治疗，例如抗体和小分子(包括，但不限于替莫唑胺或 BCNU)。根据最适宜功效/安全需要，这些治疗可在全身治疗，或局 部滴注/给药(例如，鞘内)方面l关合使用。
可同时(例如，以分开或单一组合物)或以任一顺序相继给予MTKI l(例如，化合物l)和其它抗癌剂。在后一种情况下，在一定时间内， 以一定量和足以确保实现有利的附加或协同作用的方式给予两种化 合物。应理解，给药的优选方法和顺序和组合中各组分的各自的剂量 和给予方案将取决于特定的特定的MTKI和要给予的其它抗癌剂、它 们的给药途径、要治疗的特定肿瘤和要治疗的特定宿主。本领域技术人员采用常规方法并考虑本文所提出的信息，可容易地确定最适宜的 给药方法和顺序以及剂量与方案。
实验数据
Af7X/7的独特物理化学性质已经产生极为有利的组织分布模式， 包括穿过完整的血脑屏障，同时仍保留良好细胞活性和口服生物利用 率的能力。在这里，釆用脑转移癌的实验模型，我们证实对大脑的这 种优选的组织分布产生显著的抗肺瘤活性。
A431 (ATCC， Rockville, MD. USA)夕卜阴癌细胞被立体定向 (stereo-tactically)注入无胸腺净果大鼠和小鼠中。通过在大鼠研究中采用 动物幸存数作为读出数，或在小鼠研究的情况下，采用MRI成像，监 测肝瘤生长延緩。
我们的数据表明，在脑转移癌的实验模型中，3/7X7 J有效地延 緩肿瘤生长，带来增加的存活率。
方法 脑模型
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于DO,将细胞立体定向注入四十(40)只大鼠(Wistar， BDIX或 Sprague Dawley)(在第I部分)和40只棵大鼠中。为立体定向注入肿瘤 细胞，通过肌内注射氯胺酮(氯胺酮500 ， Ref 043KET204, Centravet, 法国)和赛拉噪(Rompun⑧，Ref 002ROM001 ， Centravet，法国)混合物 (2/l体积比，各70和15mg/kg),麻醉大鼠。采用4个独立的立体定向 装置(K叩f Instrument,德国和Stoelting Company,美国)立体定向地将 带lxl()S个再悬浮于5 iilRPMI介质中的肿瘤细胞的lxl()S个A431细 胞注射入右额叶。才艮据SOP No TEC-083/001 ，以0.5 pl/min注入5 jal细 胞悬液。在细胞注射后，在l小时内观察大鼠。于立体定向注射的同一日，D0，用A431细胞皮下注射大鼠。通 过皮下(SC)注射其右侧腹RPMI介质(200pl)中的lxl(^个A431细胞， 使大鼠患上肿瘤。为皮下注射肿瘤细胞，通过吸入异氟烷Forene (Minerve, Bondoufle,法国)麻醉大鼠。
使MTKI 1 (下文图中的化合物1)溶解于20%羟丙基-)3-环糊精(20% P-HP-环糊精，pH 4.0)溶液，并从接种细胞后的4天开始的14天的时期， 即从第4 - 17天内每天通过经口管祠法给予。溶媒处理的动物仅接受 P-HP-环糊^青溶液。
于第4和第18天经静脉给予参比化合物BCNU (卡莫司汀)。
结果 脑模型
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在三种测试剂量，即50mpk、 75 mpk和100 mpk下，没有毒性的 临床迹象，例如体重损失或行为变化涉及到用MTKI 1的治疗。看着 观察到的不同动物皮下肿瘤体积中值的差异(图1)， BCNU对A431肿 瘤生长无作用，而MTKI1在所有测试剂量下明显抑制皮下A431肿瘤 生长。高剂量BCNU (15 mpk)可能？ j起部分轻微毒性(显然来自较快表 现出毒性的临床迹象，即体重损失)，并解释当与溶媒对照试验相比时， 甚至增加的肿瘤生长速度。
在第18天，即最后MTKI1治疗周期后的24hr， s.c. A431肺瘤(图 2)的统计分析显示MTKI1在所有测试剂量下对s.c.肿瘤生长的显著作 用。治疗与对照试验(以对照试验为100%)的比值，对于50mpkMTKI 1为5.37°/。，对于75 mpk MTKI为14.29%和对于100 mpk MTKI为 13.17%。
KapalanMyer存活曲线(图！3)清楚显示经MTKI1 (化合物l)治疗 的动物的存活益处。观察到MTKI1 (化合物l)对动物存活时间的剂量依赖的显著作用(在已证实的错误给予肺，例如，和/或不涉及存在脑 肿瘤的化合物后，很少观察到'意外，动物死亡)。存活时间(50%)从溶
媒处理动物的49,变化为分别用50mpk、 75 mpk和100 mpk化合物 l治疗的动物的61、 83和88天。
在这些实-睑中，在91天仍存活的部分动物由于广泛的s.c.肺瘤负 ^肯而不纟寻不纟皮处死。
尽管前述说明书，用为说明而提供的实施例说明本发明的原理， 但应该理解，本发明的实现嚢括所有通常的变化、修改和/或修饰，因 为它们处于以下权利要求书及其等价物的范围内。
权利要求
1.一种治疗或预防哺乳动物患者的脑癌或脑癌转移的方法，其包括给予需要此种治疗的哺乳动物患者治疗有效量的选自17-溴-8，9，10，11，12，13，14，19-八氢-20-甲氧基-13-甲基-4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环-十五碳烯或其药学上可接受的酸或碱加成盐；或17-溴-8，9，10，11，12，13，14，19-八氢-20-甲氧基-13-甲基-4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五碳烯二氢溴酸盐的化合物。
2. 权利要求1的方法，其中的化合物具有如下结构<formula>formula see original document page 2</formula>
3. 权利要求l要求的方法，其中治疗有效量的化合物经口、胃肠 外、局部或鞘内给药。
4. 权利要求l要求的方法，其中17-溴-8，9,10，11，12，13,14，19-八氢 -20-曱氧基-13-曱基-4，6-联亚曱基嘧啶并[4,5-b][6，l,12]苯并氧杂二氮 杂环-十五碳烯或其药学上可接受的酸或碱加成盐与其它抗癌剂组合 给药。
5. 权利要求4要求的方法，其中的其它抗癌剂选自替莫唑胺或 BCNU。
6. 选自17-溴-8,9,10,11,12,13,14,19-八氢-20-曱氧基-13-曱基-4,6-联亚曱基嘧啶并[4,5-b][6，l，12]苯并氧杂二氮杂环-十五碳烯或其药学 上可接受的酸或石咸加成盐；或17-溴-8，9，10，11,12,13,14,19-八氢-20-曱 氧基-13-曱基-4,6-联亚曱基嘧啶并[4，5-b][6,l,12]苯并氧杂二氮杂环十 五碳烯二氬溴酸盐的化合物在制备治疗或预防脑癌或癌转移的药物中的用途。
7.权利要求6要求的用途，其中的化合物选自具有以下结构的化 合物
8. 权利要求6或7要求的用途，其中治疗有效量的药物经口或胃 肠外给药。
9. 权利要求6-8中任一项要求的用途，其中式(I)化合物与其它抗 癌剂组合给药。
10. 权利要求9要求的用途，其中的其它抗癌剂选自替莫唑胺或 BCNU。
全文摘要
本发明涉及这样的发现，即在PCT申请WO2004/105765中描述为化合物22的某些大环喹唑啉衍生物，17-溴-8，9，10，11，12，13，14，19-八氢-20-甲氧基-13-甲基-4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环-十五碳烯，在制备治疗或预防原发性脑癌或脑转移癌症药物中是有用的。因此，本发明提供治疗、预防、缓解或减轻脑癌，或预防或减慢脑源细胞增殖的方法。
文档编号A61K31/519GK101528233SQ200780039989
公开日2009年9月9日 申请日期2007年10月25日 优先权日2006年10月27日
发明者E·J·E·弗雷恩, M·J·帕奇, M·M·F·贾尼科特, T·P·S·佩雷拉 申请人:詹森药业有限公司