专利名称：：一种辛夷鼻炎制剂药物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗鼻炎和过敏性鼻炎的辛夷鼻炎制剂药物。本发明还涉及该药物的制备方法。
背景技术：
：辛夷，性辛味温，归肺胃经。功能发散风寒，宣通鼻齊。自《神农本草经》已有记载，到明清时期已被作为治疗鼻渊、鼻塞的专药。现代，因其辛温香散，轻清上浮，善散肺部风寒而宣通鼻窍，故用为鼻病专药。过敏性鼻炎属中医学"鼻鼽""鼽嚏"范畴，中医药理论认为其发病为内外合邪，即内因为肺、脾、肾三脏的虚损，外为风寒之邪引动，而发为本病。其治疗急性期以发散外邪为主，缓解期以培补肺、脾、肾三脏为主。过敏性鼻炎是目前鼻科的常见病、多发病，且缠绵难愈。目前西医缺乏特效治疗手段，而中医药长期使用辛夷作为治疗该病的主药，且疗效确切，但传统疗法具有奏效慢、用量大等缺陷。本研究拟从辛夷中提取分离治疗过敏性鼻炎的有效成分或组分，进行系统研究，为申报新药打下基础，从而体现出其社会效益和经济效益。
发明内容本发明的目的之一是提出一种新的辛夷提取物。本发明的目的之二是提供一种新的辛夷提取物的制备方法。其特征在于取辛夷药材，加70%—95%乙醇提取两次，每次1.5—2.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至尽，得浸膏，加入适量硅藻土，拌匀，烘干，以石油醚提取2次，每次2小时，合并石油醚提取液，药渣用氯仿提取2次，每次2小时，合并氯仿部分，回收至尽。水浴上蒸发成浸膏，加入溶剂、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂等辅料，加水搅匀，冰箱放置24小时，取出，滤板过滤，分装于500ml输液瓶中，100'C，30分钟流通蒸汽灭菌。放置24小时后，无菌操作条件下，G4垂熔玻璃漏斗过滤，灌封于滴鼻液小瓶中，即得。本发明还公开了另一种辛夷提取物的制备方法，其特点是取辛夷药材，用70%—95%乙醇8-12量提取，滤过；药渣中再加入70%—95%乙醇8-12倍量提取后，合并滤液，回收乙醇至尽，即得。本发明的目的之三是提供上所述的提取物和药学上可以接受的剂型，其特征在于所述的制剂还可为洗剂、搽剂、喷剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂等等。本发明本发明的目的之四是提供上述制剂的功能主治与适应症。所述制剂功能主治与适应症其特征为具有改善鼻塞、鼻痒、喷嚏、留清涕症状和改善嗅觉迟钝、鼻粘膜色淡苍白和下鼻甲肿胀的体征方面以及改善局部镜下病变、降低鼻气道阻力的作用，用于治疗鼻炎和过敏性鼻炎。为实现上述发明目的，证明其治疗效果和安全无毒，采用下述的技术方案；(以辛夷滴鼻剂为例)1、对豚鼠过敏性鼻炎模型的治疗作用取300350g豚鼠60只,雌雄各半,随机分为6组,每组10只，除留一组作正常对照外,其余五组,以2.4-二异氰酸甲苯酯(TDL)滴鼻致敏。即将10Q/。TDL橄榄油溶液10nl,用加样器滴入豚鼠双侧鼻孔(每侧5pl),每日一次，连续7d,模型判定成功后,改为隔日维持l次，直至观察药物结束;正常对照组滴橄榄油的方法、剂量同模型组。以出现鼻痒抓挠、喷嚏、流涕为判定模型成功指标,首次给致敏物TDL始，30min内可见不同程度鼻痒抓挠、喷嚏，3d后见流涕，随致敏时间延长，症状渐加重，始发时间縮短，呈现典型症状。以鼻痒抓挠次数，喷嚏次数、流涕时间作为药效观察指标,观察时间为末次给TDL后30min内。模型建立后，于造模第8天开始分组给药,每日二次，用加样器于豚鼠双侧鼻孔给药，正常对照组和模型对照组均给予橄榄油溶液,连续7d,末次给药后30min,给予TDL,观察30min内各组豚鼠鼻痒抓挠及喷嚏次数、流涕程度，结果见表l。组别抓挠(次)喷嚏(次)流涕(分)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>注与正常对照组比较#P<0,05,##P〈0.0，###P<0.001;与模型对照组比较*P<0,05,**P<0.01,***P<0.001;与阳性对照组比较@P<0.05,@@P<0.01，鹏@P〈0.001:与药物高剂量组比较$P<0.05,$$P<0.01，$$$P<0.001表l结果可见模型对照组在造模后出现明显的鼻痒所致的抓挠、喷嚏和流涕的症状和体征。与正常对照组比较有极显著性差异，说明模型复制成功。2、对豚鼠过敏性鼻炎模型的预防作用60只豚鼠，随机分为六组。除正常对照组以外，模型对照组、药物高、中、低剂量组和阳性对照组全部参考Konno[l]法以OV0.3mg行腹腔内注射，隔日1次，共7次；腹腔注射完成后的第二天，用SD大鼠行被动皮肤过敏反应(passive-cutaneous-anaphylasis,PCA)试验[2]，确定OV—IgE抗体效价升高后，将OV稀释液(OV8mg+0.9°/。NS20ul)用微量加量器滴入双侧鼻腔，每侧10ul,每日l次，共7d。在鼻腔局部攻击开始的第一天，同时分组给药。正常对照组、模型对照组、药物高、中、低剂量组，阳性对照组。用微量进样器鼻腔给药，正常对照组、模型对照组给生理盐水，阳性对照组给博科鼻炎水，体积均为0.1ml。每日1次，连续7天。正常对照组以生理盐水代替卵清蛋白，其余步骤同上。各组在鼻腔局部末次给药后20min内观察、记录豚鼠鼻部症状，如抓鼻、打喷嚏、流清涕等，结果进行组间统计学处理，见表2。表2对豚鼠过敏性鼻炎症状和体征的预防作用(5±S:n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注与正常对照组比较#P<0.05，ftttP〈0.01,tt##P〈0.001;与模型对照组比较*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001;与阳性对照组比较@P〈0.05，@@P<0.01，,P〈0.001;与药物高剂量组比较$P<0.05，$$P<0.01，$$$P<0.001表2结果可见模型对照组在造模后出现明显的鼻痒所致的抓挠、喷嚏和流涕的症状和体征。与正常对照组比较有极显著性差异，说明模型复制成功。辛夷滴鼻剂高、中、低剂量组和博科鼻炎水对照组的抓桡、喷嚏和流涕的症状和体征与模型对照组比较，分别有不同程度地显著性差异，说明辛夷滴鼻剂和博科鼻炎水均能明显改善豚鼠过敏性鼻炎——抓挠、喷嚏和流涕的症状和体征。于末次鼻腔局部致敏30min后，以1%的戊巴比妥钠注射液按40mg/kg腹腔注射麻醉，。将豚鼠断头处死，剥除上颌骨皮肤并将上颌骨从颅骨中游离出来，沿鼻中线剪开鼻腔，暴露鼻中隔及两侧鼻腔。用小棉签取鼻中隔表面分泌物涂片，用95%酒精固定，行苏木素-伊红染色(HE染色)，在高倍光学显微镜下找嗜酸细胞(EOS)，找到EOS即记为阳性。将鼻中隔中段剪下，剥离双侧粘膜并分别固定于10%甲醛溶液。进行病理切片，一侧采用HE染色法寻找EOS，另一侧采用甲苯胺蓝染色法，在高倍光学显微镜下，计算任意15个视野内的肥大细胞数。结果进行组间统计学处理，见表3。表3对豚鼠过敏性鼻炎局部嗜酸细胞和肥大细胞数的影响(5±S;n=10)HI肥大细胞计数鼻分泌物EOS阳性率%"鼻粘膜EOS阳性率先<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注与正常对照组比较#P<0.05,辭<0.01,鹏P〈0.001;与模型对照组比较*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001与阳性对照组比较趣P〈0.05,鹏P〈0.01，通鹏P〈0.001;与药物高剂量组比较$P<0.05，$$P<0.01，$$$P〈0.001表3结果可见模型对照组在造模后鼻粘膜嗜酸粒细胞(EOS)浸润和鼻分泌物出现嗜酸粒细胞(EOS)，鼻粘膜内可见到肥大细胞(MC)及T淋巴细胞浸润。与正常对照组比较有极显著性差异，说明模型复制成功。3、对大鼠过敏性鼻炎模型的预防作用购进大鼠稳定三天，除正常组外，其余全部造模。首先将卵白蛋白(10mg/ml)与福氏完全佐剂以l:l充分乳化制成乳剂，将模型对照组、药物高、中、低剂量组、阳性对照药组动物每只背部皮内注射lml卵白蛋白福氏佐剂乳剂和生理盐水福氏佐剂乳液，进行主动致敏，致敏IO日后向动物背部皮内注入O.lml含卵白蛋白的生理盐水溶液，进行即时性皮内试验，其皮丘发红范围均超过lOmm，提示动物均已致敏。正常对照组全部采用生理盐水同上操作。再用卵白蛋白生理盐水攻击致敏大鼠双侧鼻腔，而出现过敏性鼻炎大鼠模型后，开始分组，分为正常对照组、模型对照组、药物高、中、低剂量组，阳性对照组。用微量进样器鼻腔给药，正常对照组、模型对照组给生理盐水，阳性对照组给博科鼻炎水，体积均为O.lml。连续7天。末次药后30分钟，各组大鼠鼻腔内攻击1%的卵白蛋白的生理盐水0.lml，密切观察各组大鼠致敏后30分钟内的过敏性鼻炎症状和体征，各组大鼠致敏后24小眶静脉取血，作嗜酸性粒细胞记数，离心后，取血清测IgE抗体含量，结果进行组间统计学处理，见表4、表5。表4对大鼠过敏性鼻炎症状和体征的作用(S±S;n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注与正常对照组比较#P<0.05,抑P〈0.01,#鮮〈0.001;与模型对照组比较*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001与阳性对照组比较@P<0.05，@@P<0.01,,P〈0.001;与药物高剂量组比较$P<0.05,$mo.01,$$$P<0.001表4结果可见模型对照组在造模后出现明显的鼻痒所致的抓挠、喷嚏和流涕的症状和体征。与正常对照组比较有非常显著性和极显著性差异，说明模型复制成功。辛夷滴鼻剂高、中、低剂量组和博科鼻炎水对照组的抓挠、喷嚏和流涕的症状和体征与模型对照组比较，分别有不同程度地显著性差异，说明辛夷滴鼻剂和博科鼻炎水均能明显改善大鼠过敏性鼻炎——抓挠、喷嚏和流涕的症状和体征。表5对大鼠过敏性鼻炎血中IgE抗体和嗜酸性粒细胞的影响(S±S:n=10)组别嗜酸性粒细胞计数血中IgE抗体<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注与正常对照组比较#P<0.05，##P<0.01,###P<0.001与模型对照组比较:*P<0.05'**P〈0.01，***P<0.001与阳性对照组比较@P<0.05,鹏P〈0.01,鹏@P<0.001与药物高剂量组比较$P<0.05，$$P<0.01，$$$P<0.001表5结果可见模型对照组在造模后血中出现嗜酸性粒细胞计数增高和血中IgE抗体含量增加，与正常对照组比较有极显著性差异，说明模型复制成功。辛夷滴鼻剂高、中、低剂量组和博科鼻炎水对照组血中嗜酸性粒细胞计数和血中IgE抗体含量有明显的降低作用，与模型对照组比较，分别有不同程度地显著性差异，说明辛夷滴鼻剂和博科鼻炎水均能明显改善豚鼠过敏性鼻炎血中嗜酸性粒细胞和IgE抗体含量的增加，这可能是其改善鼻部症状的机理之一。具体实施例方式为更好的理解本发明，下面通过具体的实施例进一步阐述本发明，但不理解为对本发明有任何的限制。实施例1滴鼻剂的制备-取辛夷药材500g，加95%乙醇提取两次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至尽，得浸膏，加入适量硅藻土，拌匀，烘干，以石油醚提取2次，每次2小时，合并石油醚提取液，药渣用氯仿提取2次，每次2小时，合并氯仿部分，回收至尽。水浴上蒸发成浸膏，加入吐温-805g，搅拌,使混合均匀，加入蒸馏水，随加随搅拌，至成乳浊液，加入尼泊金乙酯0.5g,氯化钠8g，加水至1000ml。匀，冰箱放置24小时，取出，滤板过滤，分装于500ml输液瓶中，10(TC,30分钟流通蒸汽灭菌。放置24小时后，无菌操作条件下，G4垂熔玻璃漏斗过滤，灌封于滴鼻液小瓶中，即得。实施例2洗剂的制备取辛夷药材500g，加95%乙醇提取两次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至尽，得浸膏，加入适量硅藻土，拌匀，烘干，以石油醚提取2次，每次2小时，合并石油醚提取液，药渣用氯仿提取2次，每次2小时，合并氯仿部分，回收至尽。水浴上蒸发成浸膏，加入丙二醇5g，搅拌,使混合均匀，加入蒸馏水，随加随搅拌，至成乳浊液，加入甘氨酸0.5g,丁香油lg，加水至1000ml。匀，冰箱放置24小时，取出，滤板过滤，分装于500ml输液瓶中，10(TC,30分钟流通蒸汽灭菌。放置24小时后，无菌操作条件下，G4垂熔玻璃漏斗过滤，灌封于小瓶中，即得。权利要求1、一种辛夷鼻炎制剂药物及其制备方法，其特征在于将辛夷提取物与适宜的药用辅料合并制成滴鼻剂。2、根据权利要求1所述的一种辛夷鼻炎制剂药物及其制备方法，其特征在于所述的制剂还可为洗剂、搽剂、喷剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂等等。3、根据权利要求1或2所述的一种辛夷鼻炎制剂药物及其制备方法，其特征在于溶剂是水、丙二醇、液体石蜡、植物油中的一种或几种；表面活性剂是0.01%月桂醇硫酸钠、烷基苯磺酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠中的一种或几种；抗氧剂是甘氨酸、抗坏血酸、卵磷脂焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾中的一种或几种；防腐剂是丁香油、山梨醇、山梨酸甲酯、苯甲酸类、尼泊金类等中的一种或几种；助悬剂是甲壳素、纤维素类、琼脂、蜂蜡中的一种或几种。4、根据权利要求l、2、3、所述的一种辛夷鼻炎制剂药物及其制备方法，其特征在于取辛夷药材，加70%—95%乙醇提取两次，每次1.5—2.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至尽，得浸膏，加入适量硅藻土，拌匀，烘干，以石油醚提取2次，每次2小时，合并石油醚提取液，药渣用氯仿提取2次，每次2小时，合并氯仿部分，回收至尽。水浴上蒸发成浸膏，加入溶剂、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂等辅料，加水搅匀，冰箱放置24小时，取出，滤板过滤，分装于500ml输液瓶中，100。C,30分钟流通蒸汽灭菌。放置24小时后，无菌操作条件下，G4垂熔玻璃漏斗过滤，灌封于小瓶中，即得。5、根据权利要求l、2、3、所述的一种辛夷鼻炎制剂药物及其制备方法，其特征在于取辛夷药材，用70%—95%乙醇8-12量提取，滤过；药渣中再加入70°/。一95%乙醇8-12倍量提取后，合并滤液，回收乙醇至尽，即得。6、根据权利要求1、2、3、4、所述的一种辛夷鼻炎制剂药物功能主治与适应症，其特征在于具有改善鼻塞、鼻痒、喷嚏、留清涕症状和改善嗅觉迟钝、鼻粘膜色淡苍白和下鼻甲肿胀的体征方面以及改善局部镜下病变、降低鼻气道阻力的作用，用于治疗鼻炎和过敏性鼻炎。全文摘要本发明涉及一种辛夷提取物，其提取工艺、制剂制备工艺和功能主治与适应症。本发明辛夷提取物是指醇溶性提取物。本发明辛夷提取物具有改善鼻塞、鼻痒、喷嚏、流清涕症状和改善嗅觉迟钝、鼻粘膜色淡苍白和下鼻甲肿胀的体征方面以及改善局部镜下病变、降低鼻气道阻力的作用，用于治疗鼻炎和过敏性鼻炎。文档编号A61K9/00GK101530471SQ200810014450公开日2009年9月16日申请日期2008年3月11日优先权日2008年3月11日发明者吕丽莉,蓉孙,张作平,徐新刚,平王,衣银萍申请人:孙蓉;徐新刚;衣银萍;王平;吕丽莉;张作平