专利名称：一种膜过滤技术制备复方大青叶注射液的工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药品的制备工艺，特别涉及一种膜过滤技术制备复 方大青叶注射液的工艺。
(二)
背景技术：
因现代化的工业迅猛发展，随之而来的是全球气候的变暖和污染的 加重，特别是一些发达地区，病毒性感染、无名高热等发病率有逐年上
升的趋势。尤其是03年的"非典"让人们记忆犹新，复方大青叶注射 液在"非典"时期做出了很大的贡献。复方大青叶注射液为临床常用的 清热解毒类中成药，主要用于流行性感冒和无名高热的治疗。多年临床 经验表明本品疗效确切，副作用少。还具有广谱抗菌作用，不仅对革兰 氏阳性菌有较强的抑菌作用，而且对某些真菌也有较强的抑菌作用；复 方大青叶注射液也有较强的抗内毒素活性。据统计2006年抗流感、抗 病毒作用的中药注射液全国销售收入为30. 52亿元，复方大青叶注射液 排名第五，占销售份额的5.3%; 2007年抗病毒作用的中药注射液全国 销售收入为41.38亿元，复方大青叶注射液排名第三，占销售份额的 7.1%，呈逐年上升趋势。预计随着人们对中药及绿色环保产品意识的逐 步提高，2008年将达到抗流感、抗病毒中药注射液销售份额的10%以上。 现有的复方大青叶注射液收录于部颁标准中药成方制剂第二十分 册上，标准编号为WS3—B—3901—98。该标准收录的复方大青叶注射 液的制法取大青叶1000g、金银花500g、羌活250g、拳参250g、大 黄250g，加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至 相对密度约为1.20 (80°C)，加乙醇使含醇量达60%，冷藏使沉淀，滤 过，滤液浓縮至相对密度约为1.20 (8(TC)，加适量水使稀释，冷藏使 沉淀，滤过，滤液浓縮至相对密度约为1.20 (80°C)，加乙醇使含醇量 达85%，冷藏使沉淀，滤过，滤液回收尽乙醇，加适量注射用水，冷藏 使沉淀，滤过，滤液用1(m氢氧化钠溶液调ra值至7.9-8. 2，加入无水 亚硫酸钠使浓度达2%，煮沸1小时，放冷，加活性炭5g，搅匀，静置，冷藏，滤过，滤液中加入苯甲醇20ml,搅匀，滤过至澄明，加注射用 水至1000ml，灌封，在IO(TC灭菌30分钟，即得。
由于复方大青叶注射液为复方制剂，成分复杂，质量不稳，表现为 临床质量不稳，可控性差，发生不良反应的几率加大，很难适应中药注 射液现代化和国际化的要求。
目前复方大青叶注射液非定量的成分占很大的比例， 一些大分子杂 质很难除去，特别是大黄中的鞣质较多难除去，而鞣质放置时间较长会 出现变色、浑浊、沉淀等现象。鞣质是影响注射液澄明度的主要原因， 它能与生物碱、蛋白质、药物中的金属离子作用生成沉淀，因此必须把 注射液中的鞣质除去。 一般来说鞣质进入体内会引起黄疸、肝坏死，肌 注会发生局部疼痛、硬结，鞣质一般为多元酚类物质，即溶于水又溶于 醇。而复方大青叶中的蛋白质也较多，必须从注射液中除去，否则会产 生沉淀。
现有的部颁标准中，两次醇沉除鞣质效果较差，所得产品很难合格， 并且选择性差。而且醇沉消耗大量的乙醇，增加成本，乙醇为有机溶剂， 增加污染。两次醇沉，两次水沉使有效成分损失严重，很难达到标准要 求。现有的技术还包括水醇法、热处理冷藏法、胶醇法、聚酰胺法等除 鞣质方法，其中水醇法除鞣效果较好，但大量的有效成分被除去，损失 很大。有些方法还引入其它杂质，使成品质量降低。
膜分离技术作为21世纪最有发展前景的分离新技术在医药领域应用 已经有30多年的历史。其在中药领域的应用最早见于日本，日本于20世纪 六七十年代将膜分离技术应用于汉方制剂的精制。国内膜分离技术在中药 制剂中的研究始于20世纪70年代末，由中国人民解放军北京医院药局率先 在这方面展开研究。1982年，超滤法制备中药注射剂的工艺研究通过鉴定， 国内有关药学专家认为超滤法制备中药注射剂是提高中药注射剂质量的 一个重大突破。此后，不断有采用超滤技术制备中药注射剂和口服液，以 及分离纯化中药有效成分和精制中药浸膏的研究报道，主要是有机高分子 膜超滤过程的应用研究。
国内对无机陶瓷膜分离技术在中药制剂中的研究相对较少。无机陶瓷 膜是一种固态膜，它是由无机材料陶瓷制成的半透膜，其主要是依据"筛 分"理论，根据在一定的膜孔径范围内渗透的物质分子直径不同则渗透率不同，利用压力差为推动力，使小分子物质可以通过，而大分子物质则被 截留，从而实现它们之间的分离。无机陶瓷膜因其构成基质主要为氧化锆、 氧化铝等无机材料及其特殊的结构特征而具有如下的优点①耐高温，适 用于处理高温、高粘度流体；②机械强度高，具有良好的耐磨、耐冲刷 性能，可以高压反冲使膜再生；③化学稳定性好，耐酸碱、抗微生物降
解；④使用寿命长， 一般可用3 5年，甚至8 10年。这些优点与有机高 分子膜相比较，使它在许多方面有着潜在的应用优势，成为苛刻条件下精 密过滤分离的重要新技术，现已广泛应用于食品工业、生物工程、环境工 程、化学工业、石油化工、冶金工业等领域。无机陶瓷膜尤其适合于中药 煎煮液的精制。其中孔径为O. 2"m的微滤膜可用于除去药液中的微粒、 胶团等悬浮物，而孔径为O. 1、 0. 05ym及更小的超滤膜则可用于不同分 子量成分的分级处理。目前国内绝大多数中药厂家以水煎煮为基本提取工 艺，因而无机陶瓷膜分离技术在我国中药行业具有普遍的适用性。
综上所述，现有的复方大青叶注射液生产技术的制法不合理，有效 成分损失严重；鞣质除去不彻底，影响澄明度，注射时疼痛。消耗大量 的有机溶剂，增加污染，严重影响产品的质量。鉴于现有的复方大青叶 注射液制备方法存在的严重缺陷，已远远不能适应目前对复方大青叶注 射液质量可控和临床用药安全有效的要求。
发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种节约成本、减少污染、 提高产品质量的膜过滤技术制备复方大青叶注射液的工艺。 本发明是通过如下技术方案实现的
一种膜过滤技术制备复方大青叶注射液的工艺，其特殊之处在于 包括以下步骤
(1) 煎煮取大青叶1000g、金银花500g、羌活250g、拳参250g、大 黄250g，加入水煎煮三次，加水量分别为8、 6、 6倍，每次煎煮1小 时，合并煎煮液，滤过；
(2) 浓縮将滤液低于8(TC减压浓縮到大青叶药材的3倍量，冷却；
(3) 离心将浓縮液用高速离心机离心，过滤；
(4) 大孔径膜过滤将离心液用大孔径膜过滤，滤液加热到8(TC，用 碱调ra值到8.0，冷至室温；(5) 超滤将上述膜滤液，用超滤膜过滤；
(6) 纳滤将超滤液用纳滤膜常温下过滤浓縮到1000ml;
(7) 配制纳滤液进行中间体检验合格后，取药液用40。/。NaOH调PH值 到7.9-8.2，加入配制量的0. 2%无水亚硫酸钠，搅匀，加热煮沸40分 钟后，加活性炭5g再煮沸20分钟后，趁热过滤，滤液加入药用苯甲醇 20ml，搅匀，滤至澄清，加注射用水到1000ml，搅匀，灌封，冲氮气， IO(TC、 30分钟，灭菌消毒，即得。
本发明与传统的复方大青叶注射液生产工艺不同的是本发明整个工 艺过程加热过程减少，用膜过滤技术取代两次纯提两次水提工艺，替代乙 醇提取，节约成本，降低能耗，增加有效成分的含量。
本发明生产工艺步骤(4)、 (5)、 (6)所用的膜为无机陶瓷膜或中空 纤维膜。
本发明生产工艺步骤(4)膜截留分子量为10万-20万分子量；步骤(5) 膜截留分子量为5000-IOOOO分子量；步骤(6)膜截留孔径为150nm-300nm。
本发明生产工艺步骤(3)高速离心机转速为10000r/min— 18000r/min。
本发明生产工艺步骤(4)所用的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、柠檬 酸钠、氨水、磷酸氢二钠、酒石酸钠中的一种。
我们经过不懈的努力，通过对复方复大青叶注射液工艺特点和质量 控制的分析，运用多级膜过滤技术，去除了注射液中的大部分杂质，最 大保留了有效成分，使保留率>80%。而且在常温下用膜过滤技术，无 相变；替代乙醇提取，降低成本，提高含量。
本发明按照复方大青叶注射液的处方煎煮药材，药液浓縮到处方量 的3倍，离心，直接通过大孔径膜过滤、超滤膜过滤、纳滤膜浓縮等技 术提取复方大青叶注射液的工艺。且同时具有以下特点1、减少加热 过程，减少有效成分损失；2、常温操作，无相变、无污染；3、替代传 统工艺中的醇提过程，节约成本，清洁生产；4、縮短提取周期，减少 污染环节，为保证产品质量提供工艺保证。5、含量可较原工艺提高2 倍以上。
下面结合附图对本发明作进一步的说明。附图为本发明的工艺流程示意图。 具体实施方式
实施例1:
取大青叶lOOOg、金银花500g、羌活250g、拳参250g、大黄250g 五味药材，加入水煎煮三次，加水量分别为8， 6， 6倍，每次lh，合 并煎煮液，滤过，滤液浓縮到大青叶药材的3倍量。将药液高速离心(转 速为18000r/min)，用20万分子量的陶瓷膜过滤，滤液加热到80°C， 用1%氢氧化钠调ra值到8.0，冷至室温，再用1万分子量的陶瓷超滤 膜过滤，超滤液用200nm的纳滤膜过滤浓縮到约为大青叶的1倍量，检 测含量、树脂、鞣质、蛋白质等杂质合格，做小试，再检测异常毒性、 内毒素合格后，作为备用液准备灌封。
成品配制过程取备用液过滤，用40%NaOH调PH值到7.9-8.2， 加入配制量的0. 2°/。无水亚硫酸钠，搅匀，加热煮沸40分钟后，加活性 炭5g再煮沸20分钟后，趁热过滤，滤液加入药用苯甲醇20ml，搅匀， 滤至澄清，加注射用水到处方量，搅匀，灌封，冲高纯氮气(》99.99%)， IOCTC、 30分钟，灭菌消毒，即得。
实施例2:
取大青叶1000g、金银花500g、羌活250g、拳参250g、大黄250g 五味药材，加入水煎煮三次，加水量分别为8， 6， 6倍，每次lh，合 并煎煮液，滤过，滤液浓縮到大青叶药材的3倍量。将药液高速离心(转 速为15000r/min)，用15万分子量的中空纤维膜过滤，滤液加热到80 。C，用1%氢氧化钠调PH值到8.0，冷至室温，再用l万分子量的中空 纤维超滤膜过滤，超滤液用300nm的纳滤膜过滤浓縮到约为大青叶的1 倍量，检测含量、树脂、鞣质、蛋白质等杂质合格，做小试，再检测异 常毒性、内毒素合格后，作为备用液准备灌封。
成品配制过程与实施例1相同。
实施例3:
取大青叶1000g、金银花500g、羌活250g、拳参250g、大黄250g 五味药材，加入水煎煮三次，加水量分别为8， 6， 6倍，每次lh，合 并煎煮液，滤过，滤液浓縮到大青叶药材的3倍量。将药液高速离心(转 速为10000r/min)，用10万分子量的陶瓷膜过滤，滤液加热到80"C，用10%碳酸钠调ra值到8.0，冷至室温，再用5000分子量的陶瓷超滤 膜过滤，超滤液用150nm的纳滤膜过滤浓縮到约为大青叶的l倍量，检 测含量、树脂、鞣质、蛋白质等杂质合格，做小试，再检测异常毒性、 内毒素合格后，作为备用液准备灌封。
成品配制过程与实施例1相同。
实施例4:
取大青叶1000g、金银花500g、羌活250g、拳参250g、大黄250g 五味药材，加入水煎煮三次，加水量分别为8， 6， 6倍，每次lh，合 并煎煮液，滤过，滤液浓縮到大青叶药材的3倍量。将药液高速离心(转 速为15000r/min)，用10万分子量的陶瓷膜过滤，滤液加热到80"C， 用10%磷酸氢二钠调PH值到8. 0，冷至室温，再用8000分子量的中空 纤维超滤膜过滤，超滤液用300nm的纳滤膜过滤浓縮到约为大青叶的1 倍量，检测含量、树脂、鞣质、蛋白质等杂质合格，做小试，再检测异 常毒性、内毒素合格后，作为备用液准备灌封。
成品配制过程与实施例1相同。
实施例5:
取大青叶1000g、金银花500g、羌活250g、拳参250g、大黄250g 五味药材，加入水煎煮三次，加水量分别为8， 6， 6倍，每次lh，合 并煎煮液，滤过，滤液浓縮到大青叶药材的3倍量。将药液高速离心(转 速为18000r/min)，用10万分子量的中空纤维膜过滤，滤液加热到80 。C，用10。/。柠檬酸钠调PH值到8.0，冷至室温，再用l万分子量的中空 纤维超滤膜过滤，超滤液用300nm的纳滤膜过滤浓縮到约为大青叶的1 倍量，检测含量、树脂、鞣质、蛋白质等杂质合格，做小试，再检测异 常毒性、内毒素合格后，作为备用液准备灌封。
成品配制过程与实施例1相同。 本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技 术方案的具体组合，包括其所有的组合方案在内。
权利要求
1. 一种膜过滤技术制备复方大青叶注射液的工艺，其特征在于包括以下步骤(1)煎煮取大青叶1000g、金银花500g、羌活250g、拳参250g、大黄250g，加入水煎煮三次，加水量分别为8、6、6倍，每次煎煮1小时，合并煎煮液，滤过；(2)浓缩将滤液低于80℃减压浓缩到大青叶药材的3倍量，冷却；(3)离心将浓缩液用高速离心机离心，过滤；(4)大孔径膜过滤将离心液用大孔径膜过滤，滤液加热到80℃，用碱调PH值到8.0，冷至室温；(5)超滤将上述膜滤液，用超滤膜过滤；(6)纳滤将超滤液用纳滤膜常温下过滤浓缩到1000ml；(7)配制纳滤液进行中间体检验合格后，取药液用40％NaOH调PH值到7.9-8.2，加入配制量的0.2％无水亚硫酸钠，搅匀，加热煮沸40分钟后，加活性炭5g再煮沸20分钟后，趁热过滤，滤液加入药用苯甲醇20ml，搅匀，滤至澄清，加注射用水到1000ml，搅匀，灌封，冲氮气，100℃、30分钟，灭菌消毒，即得。
2、 权利要求1所述的膜过滤技术制备复方大青叶注射液的工艺，其特征在于所 述的制备方法步骤(3)所用的高速离心机的转速为10000 18000r/min.
3、 权利要求1所述的膜过滤技术制备复方大青叶注射液的工艺，其特征在于所 述步骤(4)、 (5)、 (6)所用的膜为无机陶瓷膜或中空纤维膜。
4、 权利要求1所述的膜过滤技术制备复方大青叶注射液的工艺，其特征在于所 述步骤(4)膜截留分子量为10万-20万；步骤(5)膜截留分子量为5000-10000; 步骤(6)膜截留孔径为150nm-300nm。
5、 权利要求1所述的膜过滤技术制备复方大青叶注射液的工艺，其特征在于所 述步骤(4)用碱调PH值所用的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、氨水、柠檬酸钠、酒 石酸钠、磷酸氢二钠中的一种。
6、 权利要求1所述的膜过滤技术制备复方大青叶注射液的工艺，其特征在于所 述步骤(7)中所充氮气为纯度》99.99%的高纯度的氮气。
全文摘要
本发明公开了一种膜过滤技术制备复方大青叶注射液的工艺。该膜过滤技术制备复方大青叶注射液的工艺按照复方大青叶注射液的处方煎煮药材，药液浓缩到处方量的3倍，离心，直接通过大孔径膜过滤、超滤膜过滤、纳滤膜浓缩等技术提取复方大青叶注射液。本发明同时具有以下特点1.减少加热过程，减少有效成分损失；2.常温操作，无相变、无污染；3.替代传统工艺中的醇提过程，节约成本，清洁生产；4.缩短提取周期，减少污染环节，为保证产品质量提供工艺保证。5.含量可较原工艺提高2倍以上。
文档编号A61P31/16GK101278986SQ20081001662
公开日2008年10月8日 申请日期2008年5月29日 优先权日2008年5月29日
发明者林 张, 涛 张, 张晓燕, 王桂兰, 马继永 申请人:山东华信制药集团股份有限公司