治癌用核素粒子植入药物、用途及制备方法

专利名称：治癌用核素粒子植入药物、用途及制备方法
技术领域：
本发明属肿瘤核医学技术领域，尤其涉及一种治癌用核素粒子植入药物、用途及其制 备方法。
背景技术：
放射性药物胶体32P-磷酸铬(chromic phosphate, 32P-CP)为本发明中所用的放射性核 素，其为纳米级胶体溶液，属惰性物质。注入体腔内，大部分停留在注射部位，或均匀地附 着在体腔内壁和肿瘤组织表面，或被肿瘤近旁淋巴管及淋巴结中的网状内皮系统吞噬细胞所 吞噬，使放射性胶体较多地浓聚在肿瘤病灶中及附近，适应证是用于控制癌性胸腹水和某些
恶性肿瘤的辅助治疗。我们先期的研究通过间质注射32p-cp治疗胰腺癌、肺癌、食管贲门癌、
淋巴结转移癌等，证明"P-CP大部分聚集在瘤体内，不仅能杀死肿瘤细胞，对残存的癌细胞 具有诱导分化作用，还能迅速使病灶内及周围血管发生放射性闭塞，同时抑制肿瘤新生血管 的生成。临床文献资料也显示采用32p-cp间质注射治疗方法对胰腺癌、脑肿瘤等难治性恶性 实体瘤或转移瘤有一定的应用价值。但是，随着给药剂量的加大，全身药物的分布亦增加， 以肝脾内聚集较多，增加了肝毒性和骨髓毒性。早年，0rderl994年曾报道一项改良技术， 就是先直接瘤体间质注射大颗粒人血清白蛋白(MM) 10 000个微粒单位做为转导放射性细 胞毒素载体，使瘤体内发生血栓,再注入32p-CP等放射性药物，将会使其持续保留于实体瘤 局部至少长达24小时，研究认为该方法允许加大药物剂量提高肿瘤治疗疗效，是一种可能 应用于实验室和临床的新方法，但至今没有被沿用。Zubillagal996年报告瘤体注入大分子 "P-CP的药代动力学研究结果存留于瘤体中为49.82±5.41%，肝脏中为9.63±4.89%， 肿瘤坏死为52.0%。这些方法仍然不能使32p-CP较多的在瘤体内滞留较长时间。
放射性1251 (或皿Pd)粒子插植治疗与本发明较类似，用其治疗前列腺癌可取得与手术 切除相同的治愈率，但临床应用发现钛金属粒子永久性插植器官迁移率高，迁移至肺可引起 肺栓塞，给病患带来诸多不便和潜在危害。2002年Merrick报道早期前列腺癌病人行'°3Pd 粒子植入后肺栓塞发生率为22. 2% 。我们曾应用1251籽源插植治疗进展期胰腺癌，并与32P-CP 间质注射进行对比，结果显示32P制剂明显优于125I籽源。这是因为32P发射的为纯3射线， 初始剂量率高，是一种由带电粒子组成的电离辐射，较^I等发射Y射线的核素具有更高的 传能线密度(LET)与相对生物学效应(RBE)，约为其2倍。
缓释化疗粒子植入剂氟尿嘧啶-PLLA与本发明有相似之处，其优点是可提高局部药物 浓度，延长化疗药与癌细胞作用的时间，但药物不被释放则不能发挥抗癌作用，仍存在药物
作用时效短和耐药等缺点，提高治疗强度是有限的，目前临床上用于辅助放射性粒子治疗。

发明内容
本发明提供一种毫米级治癌用核素粒子植入药物、用途及制备方法，本发明能使放射性
粒子锚定在肿瘤组织中，在相对32p-cp较小的给药剂量基础上，能使肿瘤细胞在有效时间和
射程内被杀灭，有良好的生物相容性，体内不迁移且可减低全身毒副作用、实现治疗规范化 和量化。
本发明采用如下技术方案
本发明所述一种治癌用核素粒子植入药物:包括能发射e射线的放射性核素与生物可降
解性高分子材料混合形成的组合物，其配比为每0. 9 1. lmg的生物可降解性高分子材料配 放射性活度为18. 5MBq 37. 0MBq的能发射0射线的放射性核素。 上述治癌用核素粒子植入药物的制备方法
步骤1) 32P-CP选用放射性浓度为3700 7400MBq/ml,化学浓度为0. 5 4. 14mg/ml的 胶体磷酸铬或磷酸钙，按照32P-CP:PLLA=18, 5 37. OMBq:O, 9 1. lmg比例，按照每克聚L-乳酸加3 6 ml无水乙醇的比例，在聚L-乳酸中加入无水乙醇并搅拌，再加入"P-CP并搅 拌使之混匀，得到糊状组合物，
步骤2)对糊状组合物进行研磨，使放射性均匀分布于介质中，
步骤3)在温度为摄氏6(TC 7(TC下，将组合物予以干燥，并再次研磨，使经过再次研 磨后的料成为粉末状，
步骤4)将放射性分布均匀的粉末置入压药机，压制出粒径是0.8 lmm，长度2 4mni 的粒子。由于放射性核素具有物理半衰期的特性，粒子的放射性活度会随着时间的延长而衰 减，因此在临床应用植入瘤体前必须满足其放射性活度大于9.25MBq/枚(即放射性粒子有 效期)。
本发明所述的32p-cp与聚l-乳酸组合物作为治疗恶性实体肿瘤的核素粒子植入药物的 应用。
本发明通过植入给药方式将放射性活度为18. 5MBq 37. OMBq的若干枚粒子送到肿瘤组 织间质，经动物实验证明，直径为0.6 1.0cm的瘤体，粒子的放射性活度为18. 5MBq时， 毒副作用小且能达到治疗肿瘤的目的，32P-CP-PLLA治疗时没有出现毒性作用(图19)。图 20可见同等剂量的32P-CP在治疗肿瘤的同时，出现毒性作用所致的裸鼠消瘦及后背部出血 点。为能彻底杀灭肿瘤细胞，必须使粒子均匀分布在瘤体内，粒子间距由三维治疗计划系统 分析后确定，肿瘤组织的吸收剂量要达到50 100Gy。
本发明是将生物可降解性高分子材料聚L-乳酸(PLLA)与能发射f5射线的放射性核素 32磷(32P)制成毫米级粒子，并通过植入给药方式将其输送到肿瘤组织间质，由于聚L-乳酸 与机体有良好的生物相容性，可使放射性粒子锚定在肿瘤组织不发生迁移，32P衰变发出的
e射线在有效时间和射程内杀灭肿瘤细胞，解决了 32p-cp间质注射随着给药剂量的加大，肝
毒性和骨髓毒性随之增加的问题。2月后PLLA自行断裂降解或被组织吸收代樹排出体外， 解决了 1251粒子永久性插植易发生器官迁移的问题，同时解决了抗癌药植入剂型不被释放则 不能发挥抗癌作用的问题，达到提高杀伤肿瘤细胞疗效、减轻放射性核素对全身毒副作用和 治疗规范化的目的。
PLLA作为32P-CP的载带体两者有机结合，将其锚定于肿瘤组织内，这一新型的内放疗 手段不仅能够可靠地选择性局部杀伤肿瘤，而且减少了全身的毒副作用，更不会因迁移而发 生栓塞问题，是一种疗效高、副作用小、安全易行、效价比高的核素内照射治疗各种难治性 实体肿瘤的新技术，能显著提高病患的生活质量和生存期。 本发明的有益效果具体如下
(1) 本发明能在以相对32P-CP较小的给药剂量基础上，使肿瘤细胞在有效时间和射程 内被杀灭。在现有技术中，32P-CP主要用于腔内治疗恶性肿瘤和肿瘤辅助治疗，注入人体后， 有一部分被吞噬细胞吞噬或随血流和淋巴道流走，在体内停留时间短，药代动力学胶体 磷[32p]酸铬注入体腔后不被吸收，最初1小时内基本滞留在体腔内，以后由于吞噬细胞吞 噬及流入淋巴管和血液而迅速下降，至24小时时，停留在体腔内着仅10%左右，大多数聚 集在肝、脾内，尿中排出量为5%。将32p-CP直接间质注射于实体瘤内，剂量分布均匀性和 疗效与操作者个体有关，不能实现治疗规范化，达到治疗剂量的药量相对需耍加大，影响 临床推广应用。本发明的，-CP-PLLA解决了上述问题，在三维治疗计划系统指导下，使放 射性核素均匀固定在瘤组织内，瘤体内植入粒子后，降解缓慢，增加32P-CP在瘤体内的靶 向聚集，使32P-CP在瘤体内有效半减期达12 — 13d (接近其物理半衰期)，32p-CP在瘤体内 靶向聚集达到给药量的80%，植入术后肿瘤/非肿瘤比值(T/NT)〉3，因此减少了有效治疗 剂量，降低了全身毒副作用。图21至图23分别是将32p-CP-PLLA植入昆明小鼠的肝脏、腹 腔及腿部肌肉内，于24h、 48h、 5天、10天、15天、20天、25天、30天处死，取其脏器 行液体闪烁计数器放射性计数测量的体内生物学分布图，结果表明植入粒子能明显提高核 素的靶向定位效果。图17与图18，分别是放射性活度为18. 5MBq的32P-CP-PLLA植入组与 32P-CP注入组14天后治疗肿瘤的疗效图，图17可见肿瘤干瘪，结痂脱落，图18可见肿瘤 中心坏死，部分结痂，但瘤体周边依然增长。由此证明，要达到同样的治疗效果，32P-CP-PLLA
粒子所需量要小于胶体32p-cp。
(2) 本发明解决了抗癌药植入剂型不被释放则不能发挥抗癌作用的问题，甚至提高了 杀伤肿瘤组织疗效和减轻了放射性核素毒副作用。这是核素的特性决定的，由于它能穿透组 织一定的厚度，所以制成粒子后，它仍能对周围组织进行辐射损伤。如1251粒子。
(3) 本发明能够停留并锚固在肿瘤组织中。通过已做实验证明了粒子植入组织后没有 发生迁移，如图8至图13，将粒子植入小鼠肝脏内8天(图8)、 12天(图9)、 17天(图 10)、 36天(图11)时解剖可见粒子(镊子所指处)仍存在于肝组织内，未发生迁移；将粒 子植入小鼠肌肉内5天时(图12)与植入小鼠腹腔内5天时(图13)，解剖可见粒子仍存在
于肌肉组织与腹腔内(箭头所指处)，未发生迁移。
(4)本发明具有很好的生物降解性。特别是由32p-CP与聚L-乳酸组成的植入药物。本 发明具有较好的生物相容性和降解性，当核素经过若干半衰期被衰减后，聚L乳酸缓慢降解 被吸收，对人体没有潜在危害，如附图中粒子的电镜图片，图3示15天时粒子表面呈小圆 形、细裂缝缺损，图5示30天时则呈大裂缝缺损，证明随着时间的延长，粒子自行降解程 度在加大。


图1是研制出的32P-CP-PLLA可降解粒子图。
图2是放射性粒子在不同介质(从左往右依次是生理盐水、1640液、血浆)，-CP体外释
出率实验图，1个月释出6-8%。 图3是15天时电镜下粒子局部放大图。 图4是植入小鼠体内15天时，电镜下粒子整体观图。 图5是30天时电镜下粒子局部放大图。 图6是植入小鼠体内30天时，电镜下粒子整体观图。 图7是不同化学浓度和活度的32P-CP图。
图8是将粒子植入小鼠肝脏内8天时，解剖见粒子(镊子所指)仍存在于肝组织内图。
图9是将粒子植入小鼠肝脏内12天时，解剖见粒子(剪刀所指)仍存在于肝组织内图。
图IO是将粒子植入小鼠肝脏内17天时，解剖见粒子(剪刀所指)仍存在于肝组织内图。
图ll是将粒子植入小鼠肝脏内36天时，解剖见粒子(剪刀所指)仍存在于肝组织内图。
图12是将粒子植入小鼠肌肉内5天时，解剖可见粒子(箭头所指)仍存在于肌肉组织图。
图13是将粒子植入小鼠腹腔内5天时，解剖可见粒子(箭头所指)仍存在于腹腔内图。
图14是用放射性探测器探测植入组织内的放射性粒子图。
图15是/t放射性探测器探测植入组织内的放射性粒子图。
图16是SPECT显像证明放射性粒子锚定在瘤体内图。
图17是18. 5MBq32P-CP-PLLA组植入14天，瘤体干瘪、结痂图。
图18是18. 5MBq32P-CP组注入14天，瘤体中央坏死，部分结痂图。
图19是29. 6MBq32P-CP-PLLA组植入14天，瘤体中央出血坏死，后背部无出血点图。
图20是29.6MBq"P-CP组注入14天，后背部可见点状出血，消瘦，由胶体毒性作用所致图。
图21是将32p-CP-PLLA植入昆明小鼠肝脏的体内生物学分布图，图中肝1代表植入粒子周围
的肝组织，肝2代表离植入粒子至少lcm的肝组织。该图表明除肝脏、甲状腺外，其
余各脏器放射性均接近本底值。 图22是将32p-CP-PLLA植入昆明小鼠腹腔的体内生物学分布图，该图表明除甲状腺外，其他 各脏器放射性均接近本底值，本组与肝脏组比甲状腺值相接近。
图23是将32P-CP-PLLA植入昆明小鼠腿部肌肉的体内生物学分布图，肌1代表未植入粒子侧
肌肉，肌2代表离植入粒子至少lcm的肌肉，肌3代表植入粒子周围的肌由，本组除 肌2、 3与甲状腺外，其他脏器均接近本底，其中肌肉组肌3放射性是肝脏组肝1值的 10倍。
具体实施例方式
实施例1
一种治癌用核素粒子植入药物:包括能发射e射线的放射性核素与生物可降解性高分子 材料混合形成的组合物，其配比为每0. 9 1. lmg的生物可降解性高分子材料配放射性活度 为18. 5 37MBq的能发射e射线的放射性核素，在本实施例中，可以将放射性活度为18. 5 37MBq的能发射e射线的放射性核素与质量为0. 9 1. lmg的生物可降解性高分子材料进行 混合，也可以按照上述比例进行混合，所述比例可具体选择为每0. 9mg的生物可降解性高 分子材料配放射性活度为18. 5MBq的能发射e射线的放射性核素；每0. 9mg的生物可降解性 高分子材料配放射性活度为37MBq的能发射P射线的放射性核素；每1. 0mg的生物可降解性 高分子材料配放射性活度为28MBq的能发射e射线的放射性核素，或者，每1. lmg的生物可 降解性高分子材料配放射性活度为37MBq的能发射e射线的放射性核素。
所述的能发射e射线的放射性核素，放射性浓度为3700 7400MBq/ml的胶体，-磷酸铬 或磷酸钙(32P-CP)或153钐('53Sm)，生物可降解性高分子材料为聚L-乳酸、聚氨基葡糖或L 乳酸和乙醇酸共聚物，胶体，-磷酸铬或磷酸钙(，-CP)或153钐(153Sm)的放射性浓度具 体可选择3700、 4350、 5700、 6800或7400MBq/ml。 实施例2
一种治癌用核素粒子植入药物，所述植入药物由能发射P射线的放射性核素与生物可降 解性高分子材料混合组成，其配比为每0. 9 1. lmg的生物可降解性高分子材料配放射性活 度为18.5 37MBq的能发射P射线的放射性核素，在本实施例中，可以将放射性活度为 18. 5 37MBq的能发射P射线的放射性核素与质量为0. 9 1. lmg的生物可降解性高分子材 料进行混合，也可以按照上述比例进行混合，所述比例可具体选择为每0.9mg的生物可降 解性高分子材料配放射性活度为18. 5MBq的能发射e射线的放射性核素；每0. 9mg的生物可 降解性高分子材料配放射性活度为37MBq的能发射P射线的放射性核素；每0. 95mg的生物 可降解性高分子材料配放射性活度为25MBq的能发射e射线的放射性核素，或者，每1. lmg 的生物可降解性高分子材料配放射性活度为37MBq的能发射P射线的放射性核素。
所述的能发射P射线的放射性核素,放射性浓度为3700 7400MBq/ml的胶体，-磷酸铬 或磷酸钙(32P-CP)或153钐('53Sm)，生物可降解性高分子材料为聚L-乳酸、聚氨基葡糖或L 乳酸和乙醇酸共聚物，胶体"P-磷酸铬或磷酸钙(，-CP)或153钐(153Sm)的放射性浓度具 体可选择3700、 4350、 5700、 6800...或7400MBq/ral。
采用PLLA作为载体将32p-CP锚定在肿瘤组织中，主要考虑到其独特的优点，聚乳酸(PLA) 有三种旋光异构体聚D-乳酸(PDLA),聚L-乳酸(PLLA)，聚D， L-乳酸(PDLLA)。分别由乳
酸或丙交酯的右旋体、左旋体、消旋体聚合而得到的。在乳酸中只有L-乳酸才对人体有生
理活性与良好的生物相容性，并且存在分解L-乳酸的酶。
聚L-乳酸分子式-[CH(CH3)C0]-n,分子量10万，结晶度60%，玻璃化转变温度:
58°C。 实施例3
，-CP与聚L-乳酸组合物作为治疗恶性实体肿瘤的核素粒子植入药物的应用。 实施例4
一种治癌用核素粒子植入药物的制备方法
步骤1) 32P-CP选用放射性浓度为3700 7400MBq/ml,化学浓度为0. 5 4. 14mg/ml的 胶体磷酸铬或磷酸钙，按照32P-CP:PLLA=18. 5 37MBq:0. 9 1. lmg比例，按照每克聚L-乳 酸加3 6ml无水乙醇的比例，在聚L-乳酸中加入无水乙醇并搅拌，再加入，-CP并搅拌使 之混匀，得到糊状组合物，在本实施例中，32P-CP选用放射性浓度为3700、 3870、 5780...或 7400MBq/ml，胶体磷酸铬或磷酸钙的化学浓度为0. 5、 1. 3、 2. 8、 3. 7或4. 14mg/ml, 32P-CP 与PLLA的配比选择18. 5 MBq:O. 9mg、 37MBq:l. lrag、 3鹏q:0. 98mg或23MBq:l. Omg，
步骤2)对糊状组合物进行研磨，使放射性均匀分布于介质中，
步骤3)在温度为摄氏60'C 7(TC下，将组合物予以干燥，并再次研磨，使经过再次研 磨后的料成为粉末状，放射性分布均匀，
步骤4)将放射性分布均匀的粉末置入压药机，其压力达4000个大气压，压制出粒径 是O. 8 lmra，长度2 4mm的粒子。
由于放射性核素具有物理半衰期的特性，粒子的放射性活度会随着时间的延长而衰减， 因此在临床应用植入瘤体前必须满足其放射性活度大于9.25MBq/枚(即放射性粒子有效 期)。
参照图1，是研制出的"P-CP-PLLA可降解粒子，粒子的大小为0.8 lmmX2 4inm，外
观呈淡绿色图。
参照图2,是放射性粒子在不同介质(从左往右依次是生理盐水、1640液、血浆)32p-CP 体外释出率实验图，从放射性粒子中释出的放射性随着时间的延长释出的放射性逐渐增加， 证明制成的粒子具有可降解性。
参照图4,是植入小鼠体内15天时，电镜下粒子整体观图，粒子表面比较光滑。
参照图6，是植入小鼠体内30天时，电镜下粒子整体观图，粒子表面比较粗糙，并可 见小裂缝(由于粒子降解所致)。
参照图7，是不同化学浓度和活度的32P-CP图，从左往右胶体浓度逐渐减小，"P-CP与 PLLA结合可制成不同活度的放射性粒子。
参照图14，是将粒子植入小鼠肝脏内8天时，解剖后用放射性探测器探测植入组织内 的放射性粒子，探测器屏幕的数值表明其放射性的大小。
参照图15，是将粒子植入小鼠腹腔内12天时，解剖后用放射性探测器探测植入组织内 的放射性粒子，探测器屏幕的数值表明其放射性的大小。
参照图16,是裸鼠的SPECT显像图，可见裸鼠右侧腋下的瘤体内放射性浓聚，证明放 射性粒子锚定在瘤体内。
下面将描述本发明的实施例，但本发明的内容完全不局限于此。其它生物可降解性高分
子材料和能发射e射线的放射性核素可完全采用此法。
实施例5: 32P-CP-PLLA粒子制备过程
PLLA + 32P-CP- 32P-CP-PLLA (粒子)
(1) 制作材料
32p-CP采用高化学浓度、高放射性浓度胶体磷酸铬或磷酸钙溶液，放射性浓度3700 7400MBq/ml，化学浓度0. 5 4. 14mg/ml。
32P-CP 1ml 3700MBq
② PLLA 0. 1克
③ 无水乙醇
④ 自制压药机
(2) 制作过程
① 按照32P-CP:PLLA=18. 5 37 MBq:O. 9 1. lmg比例，按照每克聚L-乳酸加3 6ml无水乙 醇的比例，在聚L-乳酸中加入无水乙醇并搅拌，再加入32P-CP并搅拌使之混匀，其中加入 无水乙醇的量要能使组合物成为糊状，充分研磨，
② 置入密闭式鼓风机内，将组合物予以干燥，
③ 再次研磨成粉，
④ 用自制压药机压制成粒子，粒子的大小0.8 1X2 4mra。 实施例6:
聚氨基葡糖+ 32P-CP -^2p-CP-聚氨基葡糖(粒子)-
实施例7:
1乳酸和乙醇酸共聚物+ 32P-CP - ，-CP-L乳酸和乙醇酸共聚物(粒子)
同理，只要是生物可降解性高分子材料与能发射P射线的放射性核素(如'53Sm等)制 成的粒子均属本发明范畴。
9
权利要求
1.一种治癌用核素粒子植入药物，其特征是包括能发射β射线的放射性核素与生物可降解性高分子材料混合形成的组合物，其配比为每0.9～1.1mg的生物可降解性高分子材料配放射性活度为18.5～37.0MBq的能发射β射线的放射性核素。
2. 根据权利要求1所述的治癌用核素粒子植入药物，其特征是所述植入药物由能发射 0射线的放射性核素与生物可降解性高分子材料混合组成，其配比为每0. 9 1. lrag的生物 可降解性高分子材料配放射性活度为18. 5 37. 0MBq的能发射P射线的放射性核素。
3. 根据权利耍求1或2所述的治癌用核素粒子植入药物，其特征是能发射e射线的放 射性核素，放射性浓度为3700 7400MBq/ml的胶体"P-磷酸铬或磷酸钙(chromic phosphate or calcium phosphate,简称32P-CP)或153钐(153Sm)，生物可降解性高分子材料为聚L-乳 酸、聚氨基葡糖或L乳酸和乙醇酸共聚物。
4. 权利要求3所述32P-CP与聚L-乳酸组合物作为治疗恶性实体肿瘤的核素粒子植入药 物的应用。
5. —种权利要求1所述治癌用核素粒子植入药物的制备方法，其特征在于步骤1) 32P-CP选用放射性浓度为3700 7400MBq/ml,化学浓度为0. 5 4. 14rag/ml的 胶体磷酸铬或磷酸钙，按照32P-CP:PLLA=18. 5 37. OMBq:O. 9 L lmg比例，按照每克聚L-乳酸加3 6 ml无水乙醇的比例，在聚L-乳酸中加入无水乙醇并搅拌，再加入32P-CP并搅 拌使之混匀，得到糊状组合物，步骤2)对糊状组合物进行研磨，使放射性均匀分布于介质中，步骤3)在温度为摄氏60'C 7(TC下，将组合物予以干燥，并再次研磨，使经过再次研 磨后的料成为粉末状，步骤4)将放射性分布均匀的粉末置入压药机，压制出粒径是0.8 lmm,长度2-4mm 的粒子。
全文摘要
治癌用核素粒子植入药物包括能发射β射线的放射性核素与生物可降解性高分子材料混合形成的组合物，其配比为每0.9～1.1mg的生物可降解性高分子材料配放射性活度为18.5～37.0MBq的能发射β射线的放射性核素。本发明所述³²P-CP与聚L-乳酸组合物作为治疗恶性实体肿瘤的核素粒子植入药物的应用。其制备方法³²P-CP选用放射性浓度为3700～7400MBq/ml，化学浓度为0.5～4.14mg/ml的胶体磷酸铬或磷酸钙，按照³²P-CP∶PLLA＝18.5～37.0MBq∶0.9～1.1mg比例，按照每克聚L-乳酸加3～6ml无水乙醇的比例，在聚L-乳酸中加入无水乙醇并搅拌，再加入³²P-CP并搅拌使之混匀，得到糊状组合物，对其研磨，使放射性均匀分布于介质中，在60℃～70℃下，将组合物予以干燥，再研磨，使其成为粉末状，将粉末置入压药机，压制出粒径是0.8～1mm，长度2～4mm的粒子。
文档编号A61K103/00GK101337080SQ20081002094
公开日2009年1月7日 申请日期2008年8月8日 优先权日2008年8月8日
发明者璐 刘, 敏 杨, 王自正, 琦 聂, 陈大明, 高海林, 鹰 黄, 黄培林 申请人:东南大学