专利名称：一种依替巴肽粉针剂的制作方法
技术领域：
本发明属药物制剂领域，涉及一种依替巴肽粉针剂。
背景技术：
依替巴肽(依非巴特)是一种糖蛋白IIb/nia受体拮抗剂，通过与血小板膜上GPIIb/IIIa 受体结合，占据了其上的结合位点，使血小板GPIIb/IIIa受体不能与纤维蛋白原结合，从而 抑制了血小板聚集。临床适用于治疗急性冠脉综合征，包括不稳定型心绞痛或无Q波心肌梗 塞(即24小时内胸痛持续发作、心电图改变和/或心血管系统酶升高)；也可用于经皮冠脉 介入疗法，包括血管成形术或动脉粥样斑块切除术。1998年7月由Schering-Plough公司以 商品名Intrifiban在美国首次上市，1999年以商品名Intrifiban在欧洲上市。依替巴肽结 构式为
0
依替巴肽分子结构式
依替巴肽在临床上以输液形式进行给药，国外上市的规格10mh 20和100ml: 200mg， 给药剂量每一成年人每次可达500mg。依非巴特在水中的溶解度较低，在PH值达到7时，容 易从溶液中析出， 一般的助溶剂对其溶解度影响不大，并具有一定的粘性和聚集性，因此输 液的浓度最大一般为20mg/ml，这样导致每一个病人使用同样剂量依非巴特注射液的体积将 是很大的，以即使给予100ml: 200mg的大剂量瓶，也要2瓶以上，这样，药品在运输与储存 时需要占据较大的空间，同时成本也随之增加。另外，依非巴特在水溶液中稳定性差，在PH 值低于4时，有关物质显著增加。同时，在制剂的过程中，高的温度会降低依替巴肽活性， 而且，高的黏性使药品制剂在冻干时又一定难度。因此需要提供一种高浓度的、高稳定性的 适合工业化生产的依非巴特的注射用制剂。 发明内容本发明之目的在于提供一种稳定的高浓度的含有依替巴肽和药学上可接受的辅料的依替 巴肽粉针剂及其制备方法。
本发明采用的冷冻干燥技术可保持依替巴肽多肽类活性。冷冻干燥技术是指将药品在低 温下冻结，然后在真空条件下升华干燥，在低温低压下干燥，有利于提高一些不稳定的药物的 稳定性。
本发明的所述的依替巴肽粉针剂包括药物活性成分依替巴肽、碳水化合物和酸度调节剂。 同时可含有其他药学上可接受的添加剂。
所述的一种稳定的高浓度依替巴肽粉针剂，是以单位剂量的制剂形式存在，它是将配制 好的药物溶液分装到西林瓶中制备，其中西林瓶的规格在2 20ml之间，可以是2ml、 5ml、 7ml、 10ml、 15ml、 20ml。根据规格和临床需要进行选择。
这种稳定的高浓度依替巴肽粉针剂，其中依替巴肽在冻干前溶液中浓度因容器及给药途 径的不同有所变化，浓度范围在2mg-70mg/ml，优选为5mg/ml 50mg/ml。
配制这种高浓度得依替巴肽粉针剂由注射溶媒、酸度调节剂、依替巴肽、碳水化合物以 及其他药学上可接受的添加剂经冷冻干燥制得。
所述的注射溶媒为水。
所述的酸度调节剂选自酸或碱如盐酸、硫酸、氢氧化钠，弱酸或弱碱如乳酸、柠檬酸、 磷酸、草酸、酒石酸及其盐如柠檬酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠等。
这些酸度调节剂均能较好调节依替巴肽药物溶液的PH，使之达到需要的pH,优选的酸度 调节剂为柠檬酸，可配合使用氢氧化钠使pH很容易调到最佳位置。
试验证明药物溶液的pH对依替巴肽的溶解度和稳定性影响较大，当pH达到7时药物的 溶解度会下降，依替巴肽会从溶液中析出；当pH小于4时，经检测其有关物质会显著增大， 溶液的稳定性下降。同时配制时温度对其溶解度的速度和程度有较大的影响。试验证明，本 发明药物溶液pH在4. 0 6. 0之间其活性成分依替巴肽的溶解度和稳定性均较好，优选的pH 是在4.0 5.0之间。
所述的碳水化合物选自甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖或麦芽糖的一种或多种。
所述的碳水化合物起着非常重要的作用，使药物溶液在冻干过程中顺利成型，利于水分 的逸出；并能够使粉针剂的外观美观外观饱满、结构疏松；同时冻干制品复溶性好，能够 迅速还原成冻干前状态而方便使用。经大量试验发现，这些碳水化合物的用量与依替巴肽重量比为1.5 5: l之间有较好的作用，优选的比例是在3: 1。
根据试验结果，这种稳定的高浓度依替巴肽粉针制剂的添加剂其配方用量如下其中酸
度调节剂用量为调节冻干前溶液酸度至pH至4. 0 6. 0，优选的药物溶液pH范围4. 0-5. 0;
所述碳水化合物的用量与依替巴肽重量比为1.5 5: l之间有较好的作用，优选的比例是在 3: 1。
本发明所述的一种稳定的高浓度依替巴肽粉针剂可以通过以下技术方案实现，这种制备
方式为药学工作者所熟知，可以通过不多的试验实现优化
取处方量依替巴肽和碳水化合物以及/或其他添加剂，加入注射用水搅拌溶解，用pH调 节剂调pH至适当范围，再补充注射用水至规定量，加入适量活性碳搅拌15 20min，脱碳， 过0.22um微孔滤膜精滤，测定含量后，灌装于管制西林瓶中，进行冷冻干燥，然后出箱、加 塞、轧盖，成品检验合格后包装即得。
依照上述方法制备得到的依替巴肽粉针剂，可用于治疗急性冠脉综合征，包括不稳定型 心绞痛或无Q波心肌梗塞；也可用于经皮冠脉介入疗法，包括血管成形术或动脉粥样斑块切 除术。
对按照常规方法不添加辅料制备得到的浓度为10mg/ml的依替巴肽注射液及实施例1的 粉针进行了为期24个月的稳定性考察，结果表明，前者的有关物质超过1.5%，后者的有关 物质在0.5%以内。
依照上述方法制备得到的粉针剂在进行重新溶解时，同时克服了依替巴肽水溶液具有一 定的粘性和聚集性的缺点。
通过酸度调节剂和炭水化合物的配合使用，本发明制得的依替巴肽粉针剂浓度高，稳定 性好，为运输和储存提供了方便，降低了生产成本，并方便使用。
具体实施例方式
以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此
实施例1 20mg规格配方
依替巴肽 20. Og
柠檬酸 25. Og
乳糖 50. Og
l腦aOH 适量
注射用水至 1500ml制成 1000瓶
实施例2 20mg规格配方
依替巴肽 20.0g
柠檬酸 28.0g
乳酸 2.0g
乳糖 50.0g
甘露醇 50.0g
1MNa0H 适量
注射用水至 1500ml
制成 1000瓶
实施例3 20mg规格配方
依替巴肽 20.0g
柠檬酸钠 30.0g
甘露醇 120. Og
1M HC1 适量
注射用水至 2000ml
制成 1000瓶
实施例4 75mg规格配方
依替巴肽 75. Og
柠檬酸 95. Og
乳糖 200. Og
l丽aOH 适量
注射用水至 4000ml
制成 1000瓶
实施例5 75mg规格配方
依替巴肽 75. Og
拧檬酸 150. Og
乳糖 100. Og
甘露醇 150. Og
61MNa0H 适量
注射用水至 5000ml
制成 1000瓶
实施例675mg规格配方
依替巴肽 75.0g
梓檬酸钠 115.0g
甘露醇 250. Og
注射用水至 5000ml
制成 1000瓶
实施例7200mg规格配方
依替巴肽 200. Og
拧檬酸 200. Og
1M NaOH 适量
注射用水至 5000ml
制成 1000瓶
实施例8200mg规格配方
依替巴肽 200. Og
拧檬酸 180. Og
乳酸 30. Og
精氨酸 100. Og
甘露醇 100. Og
1MNaOH 适量
注射用水至 5000ml
制成 1000瓶
实施例9200rag规格配方
依替巴肽 200. Og
拧檬酸钠 200. Og
甘露醇 300. Og
1M HC1 适量注射用水至 5000ml 制成 1000瓶
上述实施例样品制备工艺如下
(1) 取处方量的依替巴肽和助溶剂，加入注射用水搅拌溶解，用pH调节剂调pH至适 当范围，再补充注射用水至规定量；
(2) 加入适量活性碳搅拌15 20min，脱碳，过0. 22um微孔滤膜精滤；
(3) 测定含量后，灌装于管制西林瓶中，半加胶塞；
(4) 进行冷冻干燥。预冻，将样品冷冻至-35'C以下，保持4小时左右；抽真空，干燥。 然后出箱、加塞、轧盖，成品检验合格后包装即得。
权利要求
1、一种依替巴肽粉针剂，主要由依替巴肽、碳水化合物和酸度调节剂组成。
2、 根据权利l要求所述的依替巴肽粉针剂，其特征在于所述的碳水化合物选自甘露醇、山梨 醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖或麦芽糖的一种或多种。
3、 根据权利要求2所述的依替巴肽粉针剂其特征在于所述的碳水化合物为甘露醇或乳糖。
4、 根据权利1要求所述的依替巴肽粉针剂，其特征在于所述的酸度调节剂选自酸或碱的一种 或多种。
5、 根据权利4要求所述的依替巴肽粉针剂，其特征在于所述的酸度调节剂为柠檬酸或氢氧化钠。
6、 根据权利1要求所述的依替巴肽粉针剂，其特征在于还可进一步包括药学上可接受的添加 齐U。
全文摘要
本发明属药物制剂领域，涉及一种依替巴肽粉针剂，主要由依替巴肽、碳水化合物和酸度调节剂组成。该依替巴肽粉针剂具有浓度高及稳定性好的特点。该依替巴肽粉针剂可用于治疗急性冠脉综合征，包括不稳定型心绞痛或无Q波心肌梗塞；也可用于经皮冠脉介入疗法，包括血管成形术或动脉粥样斑块切除术。
文档编号A61K9/19GK101637455SQ20081002281
公开日2010年2月3日 申请日期2008年7月30日 优先权日2008年7月30日
发明者张自强, 谢晓燕, 黄海燕 申请人:南京长澳医药科技有限公司