专利名称：一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法
技术领域：
本发明是关于一种第四代头孢菌素类抗生素盐酸头孢吡肟的合成方法， 属药物领域。
头孢吡肟(Cefepime)，最早由Bristol-Myers Squibb研制开发，于1993年
首次在瑞典上市。作为第四代注射用头孢菌素，头孢吡月亏对革兰氏阳性菌、 阴性菌和厌氧菌显示了广谱抗菌活性，与以往的第三代品种相比，增强了抗 革兰氏阳性菌的活性，特别对链球菌、肺炎链球菌的活性大大增强。目前在 临床上用于防治多种细菌感染性疾病。
头孢吡肟从溶液中析出时呈无定形状态，稳定性较差，难以储存。将头 孢吡肟制成相应的盐酸盐，能提高其纯度和稳定性，所以头孢吡肟通常被制 成盐酸盐的形式，其化学名为为l-[[(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲 氧亚氨萄乙酰胺基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-蜀甲 基]-l-甲基吡咯垸鑰氯盐酸盐。结构如下式所示
头孢吡肟的合成方法，按照起始原料(母核)分类，根据已报道的文献主要 有以下几种 一种是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始原料，通过硅烷化保 护，在C3位引入l-甲基吡咯垸-l-甲基，再与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑
背景技术：
基)-(Z)-硫代乙酸苯丙噻唑酯(AE活性酯，AEME)反应，得到头孢吡肟； 另一种是以7-苯乙酰胺-3-氯甲基-4-头孢垸酸对甲氧苄酯(GCLE)为起始原 料合成头孢吡肟的方法，如中国抗生素杂志2007: 751-753。
在这些已知的合成方法中，存在原料成本高且不易得到的缺点，反应条 件苛刻，反应时间长，不利于连续性、大规模工业化生产。盐酸头孢吡肟的 合成技术难度较大，国内在其合成技术研究上虽有一定的进展，但成本仍较 高，且质量欠佳。因此研究和开发工艺简单，低成本，高质量，并适合于大 规模工业化生产的合成技术，已成为当务之急。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是解决上述现有技术存在的问题，而提供 一种更适宜于大规模工业化生产、产品质量更高的盐酸头孢吡肟的合成方法。
本发明的技术方案是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始原料，首先与六 甲基二硅垸胺(HMDS)和三甲基碘硅烷(TMSI)作用，得到保护氨基和羧基的 7-ACA;然后氨基和羧基被保护的7-ACA与三甲基碘硅垸和N-甲基吡咯垸作 用，一锅法合成(6R， 7R)-7-氨基-3-[(l-甲基-l-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐 酸盐(7-MPCA); 7-MPCA和AE活性酯作用，通过酰化和成盐反应，得到盐 酸头孢吡肟产品。它包括以下步骤
(一)、将7-ACA置于有机溶剂中，加入7-ACA投料量的l 2.5倍六甲基二 硅烷胺和7-ACA投料量的0.1 2。/。三甲基碘硅烷，回流2 6小时，得到桔黄色 反应液，冷至室温，滴加三甲基碘硅垸，然后滴加N-甲基吡咯烷，再经酸解 得到7-MPCA; 7-ACA与有机溶剂的重量比为l: 1~1: 30。
(二)、将步骤(一)中所得到的7-MPCA和AE活性酯混合并置于有机溶剂和 水的混合溶剂中，用碱调pH值至7.0 9.5，溶解并发生酰化反应得到头孢吡肟 溶液，所述的7-MPCA和AE活性酯的重量比为l: 1.5-2;所述的有机溶剂和水 的体积比为1:5 5:1或1:30 30:1 。
(三)、将步骤(二)中所得的头孢吡肟溶液加入盐酸溶液控制PH=1.5进 行成盐反应，析晶得到盐酸头孢吡肟。
所述的有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N,N-二甲基乙酰胺 (DMAC)、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种的混合物。它们间的重量比是l:30。
所述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、 氨水、三甲胺、三乙胺中的一种或几种。 合成路线如下<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>
盐酸头孢吡月亏
在本发明中，7-MPCA与AE活性酯发生酰化反应后，采用适当的溶剂对 步骤(2)得到的头孢吡肟混合液进行萃取是必要的，一方面可以除去副产物巯 基苯并噻唑Z另一方面也能除去步骤(2)中所用的溶剂，且这些溶剂可以通过 精馏的方法回收再利用。
在现有的合成方法中，通过縮合得到的头孢吡肟溶液经过简单的活性炭 脱色后得到的产品质量很难达到要求。我们研究发现，脱色后的头孢吡肟溶 液再经过Y-氧化铝柱层析，可以很好的解决盐酸头孢吡肟的颜色问题，并且 可以通过简单的方法再生因而可以循环利用。
盐酸头孢吡肟滴加丙酮后析出晶体，得到的丙酮母液也可以通过回收而 重复再利用。
本发明与现有的技术路线相比，具有工艺条件简单、操作方便、产品收 率高、产品质量稳定且适合大规模工业化生产的优点。
具体实施例方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明的内容。 实施例l 7-MPCA的合成
在烧瓶中，加入40g(0.14mo1) 7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、 27.4g(0.17mo1) 六甲基二硅烷、二氯甲垸240mL， 30-35°。下搅拌6-7个小时。然后降温至-10 。C，加入N， N-二乙基苯胺27mL，滴加三甲基碘硅垸61.2g(0.3mo1)，然后，
搅拌反应l-2小时。
然后，滴加20.4g(0.24mol)N-甲基吡咯垸，滴加完毕后，保温反应l小 时，然后自然升至室温反应过夜。
反应结束后，滴加异丙醇50mL+浓盐酸160mL+去离子水300mL混合液， 滴加过程中控制料液温度不超过15'C，在此温度下充分搅拌10分钟至固体完 全溶解。然后分液，有机相用300mL去离子水萃取，合并水相。搅拌下，快 速加入650mL丙酮，产生大量晶体，搅拌5小时后，过滤。滤饼用丙酮/去离 子水(10/l)150mL洗涤，再用丙酮洗涤，干燥后得到7-MPCA39g，收率73%。
产物元素分析理论值％: C42.22;H6.54;N11.36;实测值％: C42.23; H6.51; Nll旦 实施例2盐酸头孢吡肟的制备
在烧瓶中，加入去离子水550mL、 DMF250mL，加入7-MPCA 39g和 AE活性酯80g，然后冷至-5。C，滴加三乙胺37mL，滴加过程中，温度不超 过0。C。滴加完毕后，继续搅拌l小时。然后升温15-2(TC反应6小时，反 应液用600mL二氯甲烷萃取三次。有机相再用300mL去离子水反萃，合并 水相，水相用活性炭脱色。
水相用三氧化二铝柱快速柱滤，然后加入6mol/L的盐酸40.6mL，在室 温下搅拌l小时，然后加入丙酮2.5L,搅拌4小时后，过滤，滤饼用丙酮洗 涤，烘干，得到盐酸头孢吡肟52.6g收率84n/。。
产物元素分析理论值％: C 38.71; H 5.13; N 14.26;
实测值％: C 38.73; H5.14; N 14.24。
实施例3将7-ACA置于有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF咸N，N-二甲基乙酰胺 (DMAC)中，加入7-ACA投料量的l倍六甲基二硅垸胺和7-ACA投料量的0.1。/。 三甲基碘硅烷，回流2小时，得到桔黄色反应液，冷至室温，滴加三甲基碘 硅垸，然后滴加N-甲基吡咯垸，再经酸解得到7-MPCA; 7-ACA与有机溶剂 的重量比为l: 1。
所得到的7-MPCA和AE活性酯混合并置于有机溶剂和水的体积比为1:5 的混合溶剂中，有机溶剂和水的混合溶剂中，用碱氢氧化钠或氢氧化钾调pH 值至7.0，溶解并发生酰化反应得到头孢吡肟溶液，酰化反应的温度为-l(TC。 所述的7-MPCA和AE活性酯的重量比为1: 1.5，所述的有机溶剂和水的体 积比为1:5。酰化反应的温度为-10'C。
所得的头孢吡肟溶液加入盐酸溶液控制PH=1.5进行成盐反应，析晶得 到盐酸头孢吡肟。
所得到的头孢吡肟溶液用去离子水溶剂萃取，萃取得到的水相中，加入 7-ACA投料量的0.1%活性炭进行脱色，再经过Y-氧化铝柱层析，得到精制 处理的头孢吡肟溶液后进入步骤(三)。
盐酸溶液摩尔浓度为1摩尔/L;在成盐反应得到的溶液中，滴加7-ACA 投料量的IO倍的丙酮析晶，过滤，真空干燥，直至水份小于1%，得到盐酸 头孢吡肟固体。
将40g7-ACA置于有机溶剂中，也可以加入27.4g六甲基二硅垸、240mL 二氯甲烷，30。C下搅拌6个小时，然后降温至-10。C，加入27mLN， N-二乙基 苯胺，滴加60ml三甲基碘硅垸，然后然后，搅拌反应l-2小时，然后，滴加
7-ACA投料量的l倍N-甲基吡咯烷，滴加完毕后，保温反应l小时，然后
自然升至室温反应过夜。
当自然升至室温反应结束后，滴加异丙醇醇50mL+浓盐酸160mL +去离 子水300mL混合液，滴加过程中控制料液温度不超过15'C，在此温度下充分 搅拌10分钟至固体完全溶解，然后分液，有机相用300mL去离子水萃取，合 并水相，搅拌下，快速加入650mL丙酮，产生大量晶体，搅拌5小时后，过 滤。滤饼用7-ACA投料量的l倍的丙酮/去离子水(10/l)150mL洗涤，再用丙酮 洗涤，真空干燥，直至水份小于1%，后得到7-MPCA重量收率110。/。。
加入7-MPCA投料量的0.3倍去离子水、7-MPCA投料量的3倍DMF，加入 7-MPCA和7-MPCA投料量的lAE活性酯，然后冷至-5。C，滴加三乙胺，控 制Pf^5，滴加过程中，温度不超过(TC。滴加完毕后，继续搅拌l小时，然 后升温15。C反应6小时，反应液用7-MPCA投料量的l倍二氯甲垸萃取三次， 有机相再用7-MPCA投料量的l倍去离子水反萃，合并水相，水相用7-MPCA 投料量的0.1%活性炭脱色。
水相用三氧化二铝柱快速柱滤，然后加入5%的盐酸溶液，控制PH-0.5 在室温下搅拌1小时，加入7-MPCA投料量的5倍丙酮，搅拌4小时后，过 滤，滤饼用7-MPCA投料量的l倍丙酮洗涤，减压干燥，温度控制在20'C， 直到水份小于1%，得到重量收率145%的盐酸头孢吡肟。
实施例4
将7-ACA置于有机溶剂乙腈和四氢呋喃中，加入7-ACA投料量的2.5倍六 甲基二硅烷胺和7-ACA投料量的2。/。三甲基碘硅垸，回流6小时，得到桔黄色 反应液，冷至室温，滴加三甲基碘硅垸，然后滴加N-甲基吡咯垸，再经酸解
得到7-MPCA; 7-ACA与有机溶剂的重量比为h 30。所得到的7-MPCA
和AE活性酯混合并置于有机溶剂和水的体积比为5:1的混合溶剂中，用碱碳 酸钾或碳酸钠调pH值至9.5，溶解并发生酰化反应得到头孢吡肟溶液，酰化 反应的温度为50'C。所述的7-MPCA和AE活性酯的重量比为l: 2。
所得的头孢吡肟溶液加入盐酸溶液控制PH=1.5进行成盐反应，析晶得 到盐酸头孢吡肟。
所得到的头孢吡肟溶液用去离子水溶剂萃取，萃取得到的水相中，加入 7-ACA投料量的10%活性炭进行脱色，再经过Y-氧化铝柱层析，得到精制 处理.的头孢吡肟溶液。
盐酸溶液摩尔浓度为10摩尔/L;在成盐反应得到的溶液中，滴加7-ACA 投料量的50倍的丙酮析晶，过滤，真空干燥，直至水份小于1%，得到盐酸 头孢吡肟固体。
在40g7-ACA置于有机溶剂中，也可以加入35g六甲基二硅垸、300ml二 氯甲垸，35。C下搅拌7个小时，然后降温至-10。C，加入30mlN， N-二乙基苯 胺，滴加50ml三甲基碘硅垸，然后，搅拌反应2小时，然后，滴加7-ACA投 料量的5倍N-甲基吡咯垸，滴加完毕后，保温反应l小时，然后自然升至室 温反应过夜。
当自然升至室温反应结束后，滴加异丙醇醇50mL+浓盐酸160mL +去离 子水300mL混合液，滴加过程中控制料液温度不超过15'C，在此温度下充分 搅拌10分钟至固体完全溶解，然后分液，有机相用300mL去离子水萃取，合 并水相，搅拌下，快速加入650mL丙酮，产生大量晶体，搅拌5小时后，过 滤。滤饼用7-ACA投料量的5倍的丙酮/去离子水(10/l)150mL洗涤，再用丙 酮洗涤，真空干燥，直至水份小于1%，后得到7-MPCA重量收率110。/0。
加入7-MPCA投料量的2.5倍去离子水、7-MPCA投料量的20倍DMF，加入 7-MPCA和7-MPCA投料量的5倍AE活性酯，然后冷至-5'C，滴加三乙胺， 控制PH-8，滴加过程中，温度不超过(TC。滴加完毕后，继续搅拌l小时， 然后升温20。C反应6小时，反应液用7-MPCA投料量的10倍二氯甲烷萃取三 次，有机相再用7-MPCA投料量的10倍去离子水反萃，合并水相，水相用 7-MPCA投料量的20n/。活性炭脱色。
水相用三氧化二铝柱快速柱滤，然后加入30%的盐酸溶液，控制PH-04 在室温下搅拌1小时，加入7-MPCA投料量的40倍丙酮，搅拌4小时后， 过滤，滤饼用7-MPCA投料量的IO倍丙酮洗涤，减压干燥，温度控制在70 °C，直到水份小于1%，得到重量收率145%的盐酸头孢吡肟。
实施例5
将7-ACA置于有机溶剂四氢呋喃中，加入7-ACA投料量的1.5倍六甲基二 硅烷胺和7-ACA投料量的1.6y。三甲基碘硅烷，回4小时，得到桔黄色反应液， 冷至室温，滴加三甲基碘硅烷，然后滴加N-甲基吡咯浣，再经酸解得到 7-MPCA; 7-ACA与有机溶剂的重量比为l: 15。
将所得到的7-MPCA和AE活性酯混合并置于有机溶剂和水的混合溶剂 中，用碱三乙胺调pH值至8，溶解并发生酰化反应得到头孢吡肟溶液，酰化 反应的温度为3(TC，所述的7-MPCA和AE活性酯的重量比为l: 2;所述的有机 溶剂和水的体积比为1:30。
将步骤(二)中所得的头孢吡肟溶液加入盐酸溶液控制PH=1.5进行成盐 反应，析晶得到盐酸头孢吡肟。
所得到的头孢吡肟溶液用去离子水溶剂萃取，萃取得到的水相中，加入
7-ACA投料量的7。/。活性炭进行脱色，再经过Y-氧化铝-柱层析，得到精制处 理的头孢吡肟溶液。
盐酸溶液摩尔浓度为7摩尔/L;在成盐反应得到的溶液中，滴加7-ACA 投料量的30倍的丙酮析晶，过滤，真空干燥，直至水份小于1%，得到盐酸 头孢吡躬固体。
将40g7-ACA置于有机溶剂中，也可以加入30g六甲基二硅胺烷、250ml 二氯甲烷，33。C下搅拌7个小时，然后降温至-10。C，加入35mlN， N-二乙基 苯胺，滴加40ml三甲基碘硅烷，然后，搅拌反应2小时，然后，滴加7-ACA 投料量的4倍N-甲基吡咯垸，滴加完毕后，保温反应l小时，然后自然升至 室温反应过夜。
当自然升至室温反应结束后，滴加异丙醇醇50mL+浓盐酸160mL +去离 子水300mL混合液，滴加过程中控制料液温度不超过15'C，在此温度下充分 搅拌10分钟至固体完全溶解，然后分液，有机相用300mL去离子水萃取，合 并水相，搅拌下，快速加入650mL丙酮，产生大量晶体，搅拌5小时后，过 滤。滤饼用7-ACA投料量的3倍的丙酮/去离子水(10/l)150mL洗涤，再用丙酮 洗涤，真空干燥，直至水份小于1%，后得到7-MPCA重量收率110。/。。
加入7-MPCA投料量的l倍去离子水、7-MPCA投料量的12倍DMF，加入 7-MPCA和7-MPCA投料量的3倍AE活性酯，然后冷至-5。C，滴加三乙胺， 控制PH-6，滴加过程中，温度不超过(TC。滴加完毕后，继续搅拌l小时， 然后升温17。C反应6小时，反应液用7-MPCA投料量的4倍二氯甲垸萃取三次， 有机相再用7-MPCA投料量的5倍去离子水反萃，合并水相，水相用7-MPCA 投料量的14%活性炭脱色。水相用三氧化二铝柱快速柱滤，然后加入18%的盐酸溶液，控制PH-3 在室温下搅拌1小时，加入7-MPCA投料量的20倍丙酮，搅拌4小时后， 过滤，滤饼用7-MPCA投料量的5倍丙酮洗涤，减压干燥，温度控制在50 °C，直到水份小于1%，得到重量收率145%的盐酸头孢吡肟。
权利要求
1、一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征是该方法包括如下工艺步骤(一)、将7-ACA置于有机溶剂中，加入7-ACA投料量的1～2.5倍六甲基二硅烷胺和7-ACA投料量的0.1～2％三甲基碘硅烷，回流2～6小时，得到桔黄色反应液，冷至室温，滴加三甲基碘硅烷，然后滴加N-甲基吡咯烷，再经酸解得到7-MPCA；7-ACA与有机溶剂的重量比为1∶1～1∶30。(二)、将步骤(一)中所得到的7-MPCA和AE活性酯混合并置于有机溶剂和水的混合溶剂中，用碱调pH值至7.0～9.5，溶解并发生酰化反应得到头孢吡肟溶液，所述的7-MPCA和AE活性酯的重量比为1∶1.5-2；所述的有机溶剂和水的体积比为1∶5～5∶1或1∶30～30∶1。(三)、将步骤(二)中所得的头孢吡肟溶液加入盐酸溶液控制PH＝1.5进行成盐反应，析晶得到盐酸头孢吡肟。
2、 根据权利要求1所述的一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，其特 征是所述的步骤(二)中的有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N,N-二甲基 乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种的混合物。
3、 根据权利要求1所述的一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，其特 征是所述的步骤(二)中的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸 氢钠、吡啶、氨水、三甲胺、三乙胺中的一种或几种。
4、根据权利要求1所述的一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征 是所述的步骤(二)中的酰化反应的温度为-10 5(TC之间。
5、 根据权利要求1所述的一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，其特 征是所述的步骤(二)中所得到的头孢吡肟溶液用去离子水溶剂萃取，萃取得到的水相中，加入7-ACA投料量的0.1~10%活性炭进行脱色，再经过y-氧 化铝柱层析，得到精制处理的头孢吡肟溶液后进入步骤(三)。
6、 根据权利要求1所述的一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，其特 征是所述的步骤(三)中的盐酸溶液摩尔浓度为1摩尔/L 10摩尔/L;在成盐反 应得到的溶液中，滴加7-ACA投料量的10 50倍丙酮析晶，过滤，真空干 燥，直至水份小于1%，得到盐酸头孢吡肟固体。
7、 根据权利要求l所述的一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征 是所述的步骤(一)中的将7-ACA置于有机溶剂中，加入六甲基二硅烷、二氯 甲烷，30-35'C下搅拌6-7个小时，然后降温至-l(TC，滴加7-ACA投料量的1 3 倍N， N-二乙基苯胺，滴加7-ACA投料量的l 5倍三甲基碘硅垸，然后，搅拌 反应l-2小时，然后，滴加7-ACA投料量的1 5倍N-甲基吡咯垸，滴加完毕 后，保温反应l小时，然后自然升至室温反应过夜。
8、 根据权利要求8所述的一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征 是所述的自然升至室温反应结束后，滴加异丙醇醇50mL+浓盐酸160mL +去 离子水300mL混合液，滴加过程中控制料液温度不超过15。C，在此温度下充 分搅拌10分钟至固体完全溶解，然后分液，有机相用300mL去离子水萃取， 合并水相，搅拌下，快速加入650mL丙酮，产生大量晶体，搅拌5小时后， 过滤，滤饼用7-ACA投料量的l 5倍丙酮/去离子水(10/l)150mL洗涤，再用 7-ACA投料量的l 10倍丙酮洗涤，真空干燥，直至水份小于1%，后得到 7-MPCA重量收率110。/。。
9、 根据权利要求8所述的一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征 是所述的工艺步骤(二)、工艺步骤(三)加入7-MPCA投料量的0.3 2，5倍去 离子水、7-MPCA投料量的3 20倍DMF，加入7-MPCA和7-MPCA投料量的1 5 倍AE活性酯，然后冷至-5'C，滴加三乙胺，控制PH-5-8，滴加过程中，温 度不超过(TC，滴加完毕后，继续搅拌l小时，然后升温15-20'C反应6小时， 反应液用7-MPCA投料量的l 10倍二氯甲垸萃取三次，有机相再用7-MPCA 投料量的1 10倍去离子水反萃，合并水相，水相用7-MPCA投料量的0.1 20。/。 活性炭脱色。
10、 根据权利要求9所述的一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，其特 征是所述的水相用三氧化二铝柱快速柱滤，然后加入5 30%的盐酸溶液，控 制PH-0.5-4在室温下搅拌1小时，加入7-MPCA投料量的5 40倍丙酮，搅 拌4小时后，过滤，滤饼用7-MPCA投料量的l-10倍丙酮洗涤，减压干燥， 温度控制在20 70。C，直到水份小于1%，得到重量收率145%的盐酸头孢吡 肟。
全文摘要
本发明涉及一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法。以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始原料，首先与六甲基二硅烷胺(HMDS)和三甲基碘硅烷(TMSI)作用，得到保护氨基和羧基的7-ACA；然后氨基和羧基被保护的7-ACA与三甲基碘硅烷和N-甲基吡咯烷作用，一锅法合成(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(7-MPCA)；7-MPCA和AE活性酯作用，通过酰化和成盐反应，得到盐酸头孢吡肟产品。本发明与现有的技术路线相比，具有工艺条件简单、操作方便、产品收率高、产品质量稳定且适合大规模工业化生产等优点。
文档编号A61P31/04GK101337971SQ20081002254
公开日2009年1月7日 申请日期2008年8月15日 优先权日2008年8月15日
发明者史利军, 孙元强, 陈德华 申请人:苏州万庆药业有限公司