一种治疗带状疱疹的中药组合物的制作方法

专利名称：：一种治疗带状疱疹的中药组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种中药组合物，尤其涉及一种治疗带状疱疹的中药组合物。
背景技术：
：带状疱疹(herpeszoster)由疱疹病毒所致，在我国有较多发生，发病率测算近1.5%，大约为1800万人次。临床表现为剧烈的神经痛，多以烧灼、针刺痛为主；水疱多沿某一周围神经性分布，治疗不当多会遗留后遗神经痛，影响正常的工作和生活，对社会的危害比较大。目前，主要还是药物治疗。阿昔洛韦是抗单纯疱疹病毒的首选药，但阿昔洛韦口服生物利用度仅15%30%，长期使用有一定副作用，并可造成病毒胸苷激酶突变，产生耐药株。近10余年来，很多具有抗疱疹病毒作用的新药陆续上市或投入研究，如泛昔洛韦、更昔洛韦和缬更昔洛韦等。目前，在国内，更昔洛韦所占市场份额接近50%左右；而在国外，伐昔洛韦占据领先地位，其销售额占整个抗疱疹病毒药物市场的50%，大约为11亿美元。临床虽然显示了洛韦类药物的价值，但有资料显示洛韦类药物存在严重不足第一，安全性问题。洛韦类药物均有一定的毒性，如更昔洛韦有骨髓抑制作用，对心血管系统、中枢神经系统、消化系统、呼吸系统、泌尿系统也有副作用，还可致脱发、皮肤瘙痒、荨麻疹、抑制精子产生、使妇女永久性不孕；第二，洛韦类药物易产生耐药株，对复发者效果不佳，临床使用受到限制；第三，对患者的剧痛没有办法。带状疱疹是疱疹病毒引起的中老年多发性皮肤病，传统的治疗方法是单独用抗疱疹病毒药物，如阿昔洛韦、泛昔洛韦、万乃洛韦等。很多患者按规定使用抗疱疹病毒药物一个疗程后，皮肤上的疹子消退了，可是，留下来难以忍受的神经痛却使患者日不能安，夜不能寐，其疼痛程度,轻者如针刺样，重者如刀割样，持续时间短则数月，长则数年。既然是由疱疹病毒引起的，为什么用抗疱疹病毒药物不能治愈呢？…带状疱疹的治疗,一定要投以切实有效的抗疱疹病毒药和抑制神经纤维炎症反应药。带状疱疹属祖国医学"缠腰火丹"、"蜘蛛疮"、"蛇串疮"、"火带丹"、"甑带疮"、"蛇丹"、"飞蛇丹"等范畴，俗称"缠腰龙"。本病多因肝郁不舒，风火之邪客于少阳、厥阴经脉，郁于皮肤；或因感染湿毒，滞留太阴、阳明经络；湿热薰蒸，浸淫肌肤，发为疱疹。中医学认为，"诸痈搭疖，皆归心经"，而肺主表，故无论"热疮"、"蛇串疮"，皆可从心肺论治，施以清热解毒类药常可取得满意效果。
发明内容本发明要解决的技术问题是提供一种治疗带状疱疹的中药组合物，其具抗疱疹病毒作用，能缓解疼痛，縮短治疗周期，从而能有效治疗带状疱疹。为解决上述技术问题，本发明一种治疗带状疱疹的中药组合物，由以下重量百分比的原料药制成金银花2060%,板蓝根2768%和细辛337.5%。优选为金银花38.46%、板蓝根38.46%和细辛23.07%。本发明选择金银花、板蓝根、细辛进行组合，将这些药材组合使得各药物功效产生协同作用，从而能有效治疗带状疱疹。各药材均收载于《中国药典》2005版中。其中，本发明上述中药可以为不同产地、不同品种的中药材，以及由上述药材所提取的中间体、中药制剂。板兰根为十字花科植物菘蓝IsatisindigoticaFort.的干燥根，具有清热解毒，抗菌、抗病毒的作用，清血热。金银花为忍冬科植物忍冬LonicerajaponicaThunb.红腺忍冬LonicerahypoglaucaMiq.、山银花LoniceraconfusaDC.毛花柱忍冬LoniceradasystylaRehd.的干燥花蕾或带初开的花，具有清热解毒，凉散风热。细辛为马兜铃科植物北细辛AsarumheterotropodesFr.var.mandshuricum(Maxim.)Kitag.、汉城细辛AsarumsieboldiiMiq.var.seoulenseNakai或华细辛AsarumsieboldiiMiq.的丰艮及根蓬，具有法风散寒，通窍止痛，抗病毒的作用。本发明的中药组合物可以采用中药制剂的常规方法(例如采用传统的加热回流、冷浸、渗漉等制备方法)制备成任何一种外用制剂。例如可以在一定量、一定组成的原料药中，加入一定量的萃取剂，分别加热回流提取2次，时间分别为2h、lh，过滤，合并萃取液，浓縮，得中间体。加入一定的辅料，可得不同剂型的外用制剂。在所述的中药组合物中可加入药用载体或敷料，制成中药外用制剂。优选地，所述的中药外用制剂是喷雾剂或气雾剂。本发明中药组合物的用量和疗程可根据剂型、患者的年龄、疾病的轻重程度作适当调整，但一般为每日喷3次，每次2揿(每瓶每揿平均标示喷射量0.068g)，以0.5个月为一个疗程，可连续使用3个疗程。本发明具有以下有益效果(-)、本发明中药组合物组方由金银花、板蓝根、细辛组成，通过药理实验和临床研究均证明其对带状疱疹具有显著的疗效。临床应用结果表明，本组方具有独特的优势和特色，主要为既能迅速缓解疼痛，又能使创面迅速收敛，进而控制局部蔓延，促进疮口结痂愈合，且有明显的抗病毒作用，充分发挥了中药组方"标本兼治"一即抗病毒、止痛、抗炎、止痒的综合作用，明显地縮短病程治疗周期，减少了病患的痛苦。(二)、经现代药理学研究证明，本组方具有以下作用(1)抗病毒作用在体外HEP-2细胞培养上，本发明中药组合物对疱疹病毒致细胞病变均有不同程度的抑制作用。体内实验表明，本发明中药组合物对疱疹病毒感染豚鼠皮肤而致病变均有不同程度的抑制作用。(2)抑菌作用体外抑菌实验表明，对所试的金黄色葡萄球菌等五种细菌20株细菌菌株均有不同程度的抑制作用。(3)抗炎作用能明显减轻巴豆油诱发的小鼠耳肿胀和抑制大鼠角叉菜胶性足肿胀。(4)镇痛作用能明显降低甲醛致小鼠疼痛反应积分值，对热板刺激致小鼠的疼痛反应也有较强的抑制作用。图1是试验例1中BDL对豚鼠皮肤疱疹病毒感染的作用示意图2是试验例1中BDL对小鼠阴道感染疱疹病毒的作用示意图。具体实施例方式以下通过实施例对本发明作进一步的阐述以下实施例中采用的仪器设备如下升降恒温水浴锅(上海申胜生物技术有限公司)，旋转蒸发器(上海申胜生物技术有限公司)，电子天平(上海精科天平厂)，电子天平FA1004(上海精科天平厂)，PHSJ-4型pH计(上海精科雷慈)，TDL-5-A高速离心机(上海安亭科学仪器厂)，电热恒温水浴锅(上海天平仪器厂)，ZK82J型电热真空干燥箱(上海实验仪器总厂)，高效液相色谱仪Waters510，Agilent1100高效液相色谱仪，气相色谱仪GCGC-17A型(日本岛津)，真空浓縮罐R508(温州市丰源设备制药有限公司)。实施例1:称取原料药金银花15克、板蓝根15克、细辛6克，在该原料药中，加入10倍量的水，加热回流提取2h，滤过；再加入10倍量的水，加热回流提取lh，过滤；弃药渣，合并两次萃取液。浓縮，再加入适量辅料后，制得喷雾剂。实施例2:称取原料药金银花20克、板蓝根60克、细辛20克，将该原料药处理成20目药材粉末，加入8倍量70%乙醇，加热回流提取lh，滤过；再加入8倍量70%乙醇，加热回流提取0.5h，过滤；弃药渣，合并两次萃取液，浓縮，再加入适量辅料后，制得喷雾剂。实施例3:称取原料药金银花90克、板蓝根54克、细辛6克，将该原料药处理成100目药材粉末，加入10倍量5%乙醇浸泡20min，加热回流提取lh，滤过；再加入8倍量5%乙醇，加热回流提取O.5h，过滤；弃药渣，合并两次萃取液，浓縮，再加入适量辅料后，制得喷雾剂。实施例4:称取原料药金银花540克、板蓝根720克、细辛360克，将该原料药处理成10目药材粉末，加入8倍量60%乙醇浸泡10min，加热回流提取lh，滤过；再加入6倍量30%乙醇，加热回流提取0.5h，过滤；弃药渣，合并两次萃取液，浓縮，再加入适量辅料后，制得喷雾剂。实施例5称取原料药金银花360克、板蓝根900克、细辛60克，原料药不经粉碎，加入10倍量30X乙醇冷浸48h，过滤，收集药液，再加入适量辅料后，制得气雾剂。实施例6称取原料药金银花7692克、板蓝根7692克、细辛4614克，原料药不经粉碎，加入5倍量60X乙醇浸泡24h开始渗漉，收集渗漉液，再加入适量辅料后，制得气雾剂。实施例7称取原料药金银花35.5克、板蓝根27克、细辛37.5克，原料药不经粉碎，加入8倍量95。/。乙醇浸泡20min，加热回流提取lh，滤过；再加入8倍量95%乙醇，加热回流提取0.5h，过滤；弃药渣，合并两次萃取液，浓縮，再加入适量辅料后，制得气雾剂。实施例8称取原料药金银花10260克、板蓝根7200克、细辛540克，原料药不经粉碎，加入10倍量30%乙醇，加热回流提取lh，滤过；再加入8倍量30%乙醇，加热回流提取0.5h，过滤；弃药渣，合并两次萃取液，浓縮，再加入适量辅料后，制得喷雾剂。以下通过试验例对本发明的有益效果作进一步的阐述以下试验例中"BDL"是按本发明实施例8制备的喷雾剂。试验例l抗病毒实验1.1体外抗病毒实验1.1.1实验方法1.1.1.1预备实验病毒毒力测定:选用H印-2细胞，加入10倍稀释7个浓度的各病毒液，每稀释度加4孔，37°C、5%0)2培养3天，观察细胞病变(CPE)，以Reed-Muench法计算病毒半数感染剂量(TCID5。)。细胞病变(CPE)程度的判断"一"表示细胞生长基本正常，未出现病变；"1"表示细胞病变约占整个单层细胞的25%以下；"2"表示细胞病变约占整个单层细胞的25%-50%之间；"3"表示细胞病变约占整个单层细胞的50%_75%之间；"4"表示细胞病变约占整个单层细胞的75%—100%。根椐以上细胞病变五级标准判断，若CPE为"l"及其以下"一"，则视为阴性，其余的"2"及其以上各级，均视为阳性，利用Reed-Muench法计算病毒半数感染剂量(TCIDs。)。药物毒性测定用H印-2细胞板，加入7个二倍连续稀释的不同浓度的药液，每稀释度加4孔，37°C、5%0)2中培养3天，观察药物对细胞的毒性，以Reed-Muench法计算半数中毒浓度(TD5。、TC印或CCs。)和最大无毒浓度(TD。或TC。)。毒性实验结果判断标准以下结果表中的数字表示药物对细胞的毒性程度分级"一"表示细胞生长基本正常，未出现中毒现象；"1"表示中毒细胞发生率在25%以下；"2"表示中毒细胞发生率在25°/。-50%之间；"3"表示中毒细胞发生率在50%—75%之间；"4"表示中毒细胞发生率在75%以上。若毒性为"l"及其以下"一"，则视为阴性，可认为此浓度药样对细胞无中毒现象，其余的"2"及其以上各级，均视为阳性，即所试药样在此浓度对细胞有中毒作用，利用Reed-Muench法计算50%中毒浓度(冗5。)。1.1.1.2正式实验倒去96孔已长成单层的H印-2细胞板中培养液，加入100TCID5。的各病毒液，吸附1小时，倾去病毒液，用从最大无毒浓度(TD。)起2倍稀释6个浓度的试药，每浓度加3孔，设细胞对照和病毒对照。37'C、5y。C02中培养3天，观察CPE。以Reed-Muench法计算50%有效浓度(ICs。或EC5。)及治疗指数TI=TD5。/IC5。=TC5。/TC5。=CC5。/EC5。。1.1.2实验结果对单纯疱疹病毒1型和2型致细胞病变有明显抑制作用，BDL1和BDL2对HSV—1的半数抑制浓度EC5。为0.llmg/ml，治疗指数TI为4.0，对HSV一2的半数抑制浓度EC5。为0.065-0.076mg/ml，治疗指数TI为5.8-6.8。对照药酞丁安喷雾剂对HSV—1、HSV—2也有抑制作用，治疗指数TI为4.0(见表1)。表1对单纯疱疹病毒1和2型的影响药物试验次数病毒病毒HSV—lHSV_2BDL10.110.06520.110.076TI14.06.824.05.8酞丁安EC5011:51201:5120TI14.04.0病毒唑++1.2体内抗病毒实验1.2.1BDL对疱疹病毒(HSV-l)感染豚鼠皮肤的影响1.2.1.1实验方法感染将豚鼠背部去毛，划分出前后2个感染区，用9号针头深剌入皮肤深层，l-1.2cm直径内，呈梅花样均匀剌7针，以原倍HSV-l0.07ml滴加于针剌区内，用无菌玻棒涂开感染。给药于感染后第5天，按组每鼠取药液0.2ml(阳性药和BDL大剂量组)、0.lml(BDL中剂量组)、0.05ml(BDL小剂量组)滴于感染区内，以无菌玻棒涂开，每日l次进行治疗，连续5天。感染对照给予无菌蒸馏水。观察每日按以下标准，观察记录感染区皮肤病损程度，分为4级级别级指数病损程度说明"15=皮肤正常或恢复结痂脱落21+感染面轻微发红或恢复结痂32++感染面红肿43+++感染面红肿较重或伴有疱疹统计①以秩和检验(两组顺序检验)法将各观察日各组皮肤病损程度进行比较。②以下式计算各观察日皮肤病损程度，绘制曲线图E(某级感染面数x该级指数)平均病损程度=该组感染面总数1.2.1.2实验结果由表2、3和图1可见，BDL所试用量对疱疹病毒(HSV-1)感染的豚鼠皮肤有较强的保护作用，明显抑制疱疹病毒(HSV-1)感染。表2BDL对疱疹病毒感染豚鼠的抑制作用Ml给药后天数组别_(ml/kg)23456对照组112.1±0.88~2.3±0.822.2±0.792.1±0.881.8±0.79.肽丁安0.22.0±0.94].7±0.821.3±0.67*1.2±0.79*0.9±0.99*12BDL0.21.9±0.881.4±0.70*1.0±0.67**0.9±0.74**0.6±0.84**0.11.8±0.791.4±0.52*1.0±0.67**1.0±0.67**0.6±0.84**0.051.9±0.881.6±0.701.3±0.82*1.2±0.92*0.9±1.10表3BDL对豚鼠皮肤疱疹病毒感染病变程度的作用(秩和检验H)~li感染后天数(用药后天数)5(1)6(2)7(3)8(4)9(5)10(6)酞丁安10285.576*798185.5BDL高98.576.5*71.5*7i74.5*BDL中9575*69承承73*7i74.5*BDL低98.581.577*798078*N1=N2==10，H.05=78,H.01==71,承P<0.05，**:P<0.011.2.2BDL对小鼠阴道感染HSV-2病毒的影响1.2.2.l实验方法感染用移液管吸取HSV-2原液0.03ml注入小鼠阴道内，正常组用生理盐水代替病毒。给药于感染后第4日起，用移液管吸取试药0.04ml/只(阳性对照药和BDL大剂量组)、0.02ml/只(BDL中剂量组)、0.Olml/只(BDL小剂量组)注入小鼠阴道内，l次/日，连续5日。结果观察统计小鼠病变程度分4级正常为"0"，外阴轻度肿胀为"1"，外阴明显肿胀为"2"，外阴严重发红肿胀或伴有疱疹为"3"。逐日记录每组各级病变小鼠只数，进行统计处理①以秩和检验(两组顺序检验)法将各观察日各组病变程度进行比较。13②以下式计算各观察日平均病变程度，绘制病变进展动态图。E(某级病变只数X该级指数)平均病变程度=该组小鼠总数1.2.2.2实验结果BDL可明显减轻因感染疱疹病毒(HSV-2)引起的外阴肿胀，有较强的抗病毒作用，结果见表4、5和图2。表4BDL对小鼠阴道感染疱疹病毒的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表5BDL对小鼠阴道疱疹病毒感染病变程度的作用(秩和检验H)~H感染后天数(用药天数)4(0)5(1)~~6(2)7G)8(4)9(5)~駄丁安^^71.5*~BDL高989070"68**63**71**BDL中1059075*68.5**71"71**BDL低101.594.58071.5*75*75*N1=N2=10，H.05=78，H.01-71,*:P<0.05，**:PO.01试验例2.抑菌作用(体外抑菌)2.1实验方法(采用琼脂稀释法)将试药病毒灵和酞丁安以1/10比例加入已融化的营养琼脂中，并做系列倍比稀释，倾注成含不同药液浓度的平板培养基。另用比浊法，将增菌16h的各菌种比浊至麦氏1号管(3亿菌/ml)，再将各菌做适当稀释，各吸取5ul滴加于平板上，同时设菌对，阳性药对照。将接种完的平皿置于37。C培养箱中，24h后观察结果，记录各菌生长情况，记录最低抑菌浓度MIC。2.2实验结果BDL对所试的常见呼吸道感染有关细菌，如金黄色葡萄球菌5株、大肠杆菌3株、绿脓杆菌5株、肺炎克雷伯杆菌2株、B族链球菌5株，均有不同程度的抑制作用，MIC为1:40-1:640，平均值1:80—l:336;对照药酞丁安喷雾剂Mici:40—i:320，平均值i:40—i:192;通过两者比较发现，BDL的作用强于对照药酞丁安喷雾剂。(见表6)表6BDL及酞丁安对各种菌的平均最低抑菌浓度(MIC)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注()内的数字为菌株数。试验例3.抗炎作用3.1对小鼠巴豆油性耳廓肿胀的抑制作用3.1.1试验方法小鼠按体重随机分组(见表7)，用1%巴豆油0.05ml涂于左耳前后两面，右耳为对照，致炎后半小时涂抹药物，在半小时内涂抹4次为高剂量，中剂量涂抹2次，小剂量涂抹1次(每次每只0.05ral)，致炎后4小时将小鼠处死，沿耳廓基线剪下两耳，用直径8mm的不锈钢冲子在同一部位分别冲下耳片，在电子天平上称重。以左右耳片的重量差为肿胀值，用t检验进行统计学处理。表7BDL对巴豆油致小鼠耳肿胀的影响剂量鼠数鼠耳肿胀值抑制率组别(ml/只)(只)(mg,X土SD)(%)对照组——1021.6±3.2酞丁安0.201018.2±3.3*15.7BDL0.201018.0±2.8*16.70.101018.6±2.9*13.90,051019.1±2.511.6注与对照组相比较*P〈0.053.1.2试验结果表7结果表明，BDL高、中剂量对巴豆油诱发的小鼠耳肿胀有较明显的抑制作用。3.2对大鼠角叉菜胶性足肿胀的影响[1°]3.2.l试验方法140-160g健康大鼠50只，按体重随机分为5组，每组10只，实验开始时，用自制软尺测定大鼠右踝关节周长(cm)为基础值，于每只大鼠右侧足垫皮下注射1%角叉菜胶0.lml，致炎后半小时内将BDL油剂涂抹于大鼠右侧足踝关节周围，每次O.lml，高剂量涂抹4次，中剂量2次，小剂量1次。致炎后l、2、4、6小时分别各测一次踝关节周长，计算出肿胀值(致炎后与致炎前周长之差)，分别比较各时间点给药组与对照组之间的差异性，按下列公式计算各时间点给药组的抑制率。对照组平均肿胀值-给药组平均肿胀值抑制率(％)二-X100%对照组平均肿胀值表8BDL对大鼠角叉菜胶性足肿胀的影响(n=10)组别剂量_致炎后肿胀值(cm，X±SD)(抑制率％)(ml/只)lh2h4h6h对照组——0.41±0.100.57±0.120.54±0.110.45±0.10酞丁安0.400.31±0.10*0.44±0.10*0.44±0.130.37±0.07(24.4)(22.8)(18.5)(17.8)BDL0.400.30±0.07*0.43±0.11*0.40±0.12*0.37±0,09(26.8)(24.6)(25.9)(17.8)0.200.34±0.08*0.43±0.11*0.42±0.08*0.38±0.08(17.1)(24.6)(22.2)(15.6)0.100.34±0.070.43±0.110.45±0.08*0.38±0.08(17.1)(17.5)(16,7)(15.6)注与对照组相比较*P〈0.05**P〈0.013.2.2实验结果由表8可见，在6小时的观察期间，三个剂量均有不同程度的抑制效果，高、中剂量组作用明显，其作用可持续6小时。试验例4.BDL的镇痛作用4.1.对前足皮下注射福尔马林致小鼠疼痛反应的影响[12]4.1.l试验方法18-22健康小鼠按体重随机分为5组，每组10只，小鼠右足底皮下注射2%的福尔马林溶液20lil/只致炎，分别于致炎前1小吋和致炎后立即致炎足涂抹药物两次，在半小时内涂抹4次为高剂量，中剂量涂抹2次，小剂量涂抹1次(每次每只0.05ml)，致炎后40分钟，将小鼠置入1000ml烧杯中，观察小鼠的足部反应。以疼痛反应分级积分进行统计。疼痛分级标准舔、咬或抖足3分；提足2分；轻触底面但不负重，行走时跛行l分；正常负重，走动自如O分。表9BDL对皮下注射福尔马林致小鼠疼痛反应的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>注与对照组相比较*P〈0.05**P<0.014.1.2实验结果BDL所试剂量能明显减少皮下注射福尔马林致小鼠疼痛反应积分，具有较强的镇痛作用。4.2对物理刺激致小鼠疼痛反应的影响(采用小鼠热板法)4.2.l试验方法取19-20g雌性小鼠，用热板测痛仪，测定小鼠自放入热板至出现舔足所需时间(秒)作为该鼠的痛阈值，凡小鼠舔足时间小于5秒或大于30秒或跳跃者均弃之不用，将合格小鼠随机分为5组，将药液涂抹前足，在半小时内涂抹4次为高剂量，中剂量涂抹2次，低剂量涂抹l次(每次每只0.05ml)，分别测定药后60、120分钟的痛阈值。以t检验进行统计学处理。表IO镇痛作用(热板法)Mi~~IS基础值药后不同时间痛阈值(秒)组别(ml/(只)(秒)120分只)对照组1118.2±5.916.6±5.517.0±4.8酞丁安0.201018.5±5.222.8±6.2*21.0±6.3BDL0.201018.2±5.326.4±6.4**22.2±5.8*0.101018.4±5.222.7±7.1*21.5±6.00.051018.1±5.420.2±5.319.6±5.6与对照组相比*P〈0.05,**P<0.014.2.2试验结果采用小鼠热板法结果显示，BDL高、中两个剂量组均有明显的镇痛作用，高剂量组作用可持续2小时。权利要求1、一种治疗带状疱疹的中药组合物，其特征在于，由以下重量百分比的原料药制成金银花20～60％，板蓝根27～68％和细辛3～37.5％。2、如权利要求l所述的中药组合物，其特征在于，所述原料药的用量为金银花38.46%、板蓝根38.46%和细辛23.07%。3、如权利要求1或2所述的治疗带状疱疹的中药组合物，其特征在于，在所述的中药组合物中可加入药用载体或辅料，制成中药外用制剂。4、如权利要求3所述的治疗带状疱疹的中药组合物，其特征在于，所述的中药外用制剂为喷雾剂或气雾剂。全文摘要本发明公开了一种治疗带状疱疹的中药组合物，其由金银花、板蓝根和细辛按一定重量比制备而成，它可以制备成中药外用制剂，例如喷雾剂或气雾剂。本发明的中药组合物能有效治疗带状疱疹。文档编号A61K36/185GK101485710SQ200810043019公开日2009年7月22日申请日期2008年1月14日优先权日2008年1月14日发明者英唐,汤秀珍,阮克锋申请人:上海中药制药技术有限公司