专利名称：一种眼用生物黏附脂质体制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属药物制剂领域，涉及一种眼用脂质体制剂及其制备方法。所述的脂质体表 面修饰有游离的巯基，可与眼表面黏蛋白富含半胱氨酸的子域形成共价结合的二硫键， 将脂质体锚定在黏膜表面，作为药物贮库在结膜囊内缓慢释药，为药物吸收提供持久 的驱动力。
背景技术：
眼睛是高度敏感而且具有多重保护机制的器官，因此眼部药物传递系统的设计极 具挑战性。由于滴入到结膜囊内的药液被迅速消除，加之角膜的生物屏障作用，常规 滴眼剂仅有不足10%的药物能够透过角膜到达眼内发挥治疗作用(N.M. Davies, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2000， 27: 558 - 562)。许多眼内疾病采用滴眼剂进行治 疗难以获得满意的效果，必需借助像眼膏、凝胶和插入剂这样的半固体或固体剂型来 增加药物在眼部的吸收，或通过眼内注射的方式给药以确保有效剂量的药物能够到达 靶部位起效。这些剂型和给药方式虽然可以提高药物的疗效但是不易被患者接受，应 用舒适高效的新型给药系统治疗眼内疾病已成为当今眼科用药发展的重要趋势。理想的眼部给药系统应具有以下几方面特点①安全性高，长期用药不会产生眼 部和全身毒性；②疗效好，可持续在眼部定位释药，靶部位药物浓度高，无需频繁给药；③顺应性好，给药后无损伤，无异物感，患者容易接受。脂质体作为一种液体型 的眼用制剂，具有使用方便舒适、顺应性好，可增加角膜通透性、延缓释放和降低药 物毒性等优点，不足之处在于眼部滞留时间相对较短，例如，中性与负电性脂质体的 眼部消除速度与普通滴眼剂相近，不利于药物在眼部吸收。因此，有必要进一步研究 开发眼部滞留能力更强、疗效更好的脂质体制剂。眼角膜和巩膜表面覆盖着一层厚度为3 40um的黏液，其主要成分为黏蛋白。该 黏液层大约每15 20h更新1次。利用这一生理特征有研究设计黏膜黏附性的眼部给 药系统，如高分子溶液与各种微粒、半固体以及固体眼用制剂(A. Ludwig, Adv. Drug Deliv. Rev. 2005, 57: 1595-1639)。由于眼睛可有效地清除异物，因此基于非共价相互作用的黏膜黏附性给药系统，尤其是液体剂型，其延长药物滞留时间的效果并不 理想。巯基化聚合物(Thiomers)是一类新型的黏膜黏附性高分子材料，其设计思想是 在现有辅料的分子中引入含有巯基的配体，如半胱氨酸、高半胱氨酸或巯基乙胺，利 用这些巯基在用药部位与黏蛋白富含半胱氨酸的子域形成共价结合的二硫键，将高分 子辅料锚定在黏膜表面形成三维凝胶网络，进而延长药物与黏膜的接触时间，为其跨 膜转运创造有利条件。最终，共价结合的黏附材料将随着黏蛋白的更新而消除。迄今 为止文献报道的巯基化聚合物可分为阴离子型与阳离子型两大类，共包括巯基化的聚 丙烯酸(卡波姆(A. Bernkop-Schntlrch, et al, Drug Dev. Ind. Pharm. 2004, 30: l-8)和聚卡波菲(A. Bernkop-Schnllrch, et al, Int. J. Pharm. 2001, 226: 185 - 194))、羧甲基纤维素(A. Bernk叩-Schnllrch， S. Steininger. Int. J. Pharm. 2000， 194: 239 - 247)、海藻酸盐(A. Bernkop-SchnUrch， et al, J. Control, Release 2001, 71: 277 - 285)和壳聚糖(A. Bernkop-Schnllrch, et al, Int. J. Pharm. 2003, 260:229 - 237)四类聚合物，涉及凝胶、微粒与片剂三种剂型，但尚未见有关巯基化 脂质体的报道。发明内容本发明的目的是为克服现有技术的普通滴眼剂在结膜囊内滞留时间短，导致其眼 部生物利用度低，及半固体剂型的顺应性不好，不易被患者接受等缺陷，提供一种眼 用生物黏附脂质体制剂及其制备方法。本发明以巯基修饰的脂质体作为眼部给药的载体，通过巯基与黏膜蛋白之间的共 价结合来延长药物与角膜的接触时间，进而提高药物的眼部生物利用度。本发明所述的眼用生物黏附脂质体制剂由脂质体、脂质体膜修饰材料和脂质体内 包封的药物三部分组成。所述脂质体由磷脂和胆固醇构成。用于制备该脂质体的磷脂 可以是大豆磷脂和卵磷脂，其与胆固醇的重量比为2: 1至16: 1。为了调节脂质膜的 流动性，脂质体处方中也选择性加入适量的维生素E。所述脂质体膜修饰材料为巯基化聚合物。该聚合物可以选自聚丙烯酸、羧甲基纤 维素、海藻酸盐和壳聚糖，其中优选聚丙烯酸。聚丙烯酸(PAA)分子量可介于5, 000 55,000,000，优选的分子量范围为100，000 5,000，000。 PAA的游离羧基上共价连接一 定比例的半胱氨酸(Cys)和磷脂酰乙醇胺(PE)形成(Cys-PAA-PE)复合物，其中 Cys的游离巯基可与黏蛋白相互作用，形成二硫键，而PE则可以嵌入到脂质体膜中， 进而将巯基化聚合物修饰到脂质体表面。PAA分子上连接Cys的量可介于50 5000Mmol/g，优选500 2000Mmol/g。该巯基化聚合物在处方中的用量占脂质体膜材 料总重量的1 5%。所述药物可以是用于治疗眼部疾病的各种药物，在处方中的用量占脂质体膜材料 总重量的O. 1 10%，优选O. 1 5%,所述的药物选自下述药物中的一种或它们的复方1) 抗青光眼药物，如匹罗卡品、e-受体阻滞剂等；2) 抗生素，如e-内酰胺类、四环素类、氨基糖甙类、大环内酯类、氯霉素及其衍生 物等；3) 抗菌药物，如喹诺酮类、咪唑类等；4) 抗病毒药物，如核苷类等；5) 甾体类抗炎药物，如肾上腺皮质激素等；6) 多肽蛋白类药物，如防御素、干扰素、环孢菌素和表皮生长因子等。 所述生物黏附脂质体通过下述步骤制备(1) 脂质体的制备，(2) 二是脂质体的表面修饰。所述的脂质体可以采用药剂学领域常规的方法制备，如水化成膜法、乙醇注入法、 逆向蒸发法、复乳法等。下面以水化成膜法为例简要说明称取处方量的磷脂、胆固 醇和维生素E,用氯仿溶解，于旋转蒸发仪上减压蒸发除去氯仿，得到磷脂膜；将处 方量的药物溶解在适量注射用水或缓冲盐中，在振荡条件下，用该药物溶液水化磷脂 膜，得到脂质体粗品，经挤压过膜、冻融或超声处理得到粒径符合要求的载药脂质体。 也可以用空白缓冲溶液水化磷脂膜，再采用主动载药的方法将药物包载到脂质体中。 待脂质体制备好后，可采用后嵌入法将巯基化聚合物修饰到脂质体表面。具体的做法 是将脂质体与巯基化聚合物在磷脂的相变温度(通常为60。C)下共浴30min，聚合物 上连接的PE分子将自发嵌入到脂质体膜中，形成表面连接巯基化聚合物的生物黏附性6脂质体。
本发明所述的眼用生物黏附脂质体表面修饰有游离的巯基，能与眼表面黏蛋白富 含半胱氨酸的子域形成共价结合的二硫键，将脂质体锚定在黏膜表面，作为药物贮库 在结膜囊内缓慢释药，为药物吸收提供持久的驱动力。该生物黏附脂质体有助于促进 药物在眼部吸收，可提高药物的生物利用度。
图1是实施例9包载荧光素的生物粘附脂质体体外释放曲线，
其中- -对照脂质体，-■- PAA-PE脂质体，-▲- Cys-PAA脂质体， -參-钙黄绿素溶液。
具体实施例方式
以下为本发明的实施例。给出具体实施例的目的是为了进一步阐明本发明，但并 不限制其保护范围。
实施例1
半胱氨酸-聚丙烯酸(Cys-PAA)复合物的制备与分离、纯化取三份lg PAA加 入100ml水中，用2M Na0H调节pH值至7.2 7.5之间，使其在水中分散。各加入l-乙基-3- (3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDAC) 3.8g，使其浓度为200mM，常温 下搅拌45分钟。用5MHCl调节pH值为4 5，充氮气15分钟，再加入Cys充氮气常 温搅拌反应3小时。三份各加入半胱氨酸量如表l所示。
表l
_加入半胱氨酸量(g)_
PAA-Cys(l:l) 1,0 PAA-Cys(l:2) 2.0 PAA-Cys(l:4) 4.0
透析法分离产物。将反应液转移至透析袋中，在2000ml透析液中，避光、4'C下 进行透析。第一次透析液为lmM HC1,含2 u M EDTA。第二次透析液为lraM HC1,含2 p MEDTA,并包含WNaCl，同样介质透析两次。最后用0. 5mM HC1透析一次。同时用相同 制备与分离的方法得到对照品D、对照品E、对照品F。
表2是对照品D、对照品E、对照品F的PAA:Cys质量比。
表2
PAA:Cys质量比 对照品D(PAA+L-Cys) 1:1 对照品E(PAA+L-Cys) 1:2 对照品F(PAA+L-Cys) 1:4
将产物与对照品冷冻干燥，得到Cys-PAA复合物的白色固体粉末。 实施例2
Cys-PAA复合物中巯基含量的测定巯基的数量可以利用DTNB法来测定。取产物 和对照品各2mg分别用10ml 0. 5M磷酸盐缓冲液(PH8. O)分散，各取0. 5ml，加入0. 5ml 0. 03% 5, 5-二巯基-2, 2-二硝基苯甲酸(DTNB)溶液，常温放置2小时，取0. 3ml移入 96孔板，放入酶标仪测吸光度(吸收值设定405nm)。得到半胱氨酸溶液标准曲线 Y-163.38X+28.456，以此计算Cys-PAA中的巯基含量。扣除空白对照品(D、 E、 F)吸 光度后所得的巯基含量如表3所示
表3
巯基含量(u M) 巯基含量(u mol/g)
82.35 411.75
123.18 615.90
202.27 1011.35
实施例3
PAA-Cys(l:l) PAA-Cys(l:2) PAA-Cys(l:4)
8200810042942.0
说明书第6/ll页
PAA-Cys复合物的生物黏附性评价取成年大鼠，麻醉后处死，解剖，取小肠黏膜， -2(TC保存待用。
分别取适量PAA-Cys (1:1)， PAA-Cys (1:2)， PAA-Cys (1:4) ， PAA配成含0. 2% PAA 溶液。然后分成两份， 一份用2MNaOH调节pH值至中性，另一份用5M HC1调节pH值 为3。同样将纯水pH值也调至中性和3。分别将己配好的上述溶液各取0.2ml滴于小 肠黏膜表面，用扭力天平测定其10分钟与30分钟的黏附力(mg)，每一样品重复测定 6次。所得黏附力结果见表4:
表4 (中性)
10分钟30分钟
纯水802796. 5
PAA845922. 5
PAA-Cys(l:l)10621243
PAA-Cys(l:2)12501357
PAA-Cys(l:4)1569. 51735
(pH3)
10分钟30分钟
纯水747763
PAA752759.5
PAA-Cys(l:l)992.51009
PAA-Cys(l:2)10101065. 5
PAA-Cys(l:4)10621105. 5
(净黏附力(mg))
10分钟30分钟
PAA-Cys(l:l)中性217320.5PAA-Cys (1:2)中性 405 434.5
PAA—Cys(l:4)中性 724.5 812.5
PAA-Cys(l:l)pH3 240.5 249.5
PAA-Cys(l:2)pH3 258 306
PAA-Cys(l:4)pH3 310 346
结果表明，PAA分子中引入Cys后，可提高其生物黏附性能，而且生物黏附性能提高的程度，与其所含Cys的量有关。
实施例4
半胱氨酸-聚丙烯酸-磷脂酰乙醇胺(Cys-PM-PE)复合物制备与分离取0. 08g PAA分散于12ml DMSO中，搅拌至完全溶解，并加入引发剂DMAP 0. 002g与DCC 0. 04g，加热至6(TC，搅拌至完全溶解。取0.01g PE加入0.5ml CHCl3中，加热至6(TC使其充分溶解后加至DMSO中搅拌并保持6(TC反应8小时。室温下反应过夜。
第二天分离产物。将反应物用50ml丙酮分三次沉淀，洗去溶剂和引发剂DMAP和DCC。 4000r/min离心10分钟，得到白色粘稠状半固体。旋转蒸发尽量除去丙酮。用水再次将沉淀分散。0. 1N的NaOH调节水体系的pH值，使其保持在7. 2 7. 5之间，边搅拌边滴加NaOH至凝胶状物质基本溶解，且体系的流动性较好，溶液为乳白色为止。将其转移至圆底烧瓶中冷冻干燥。冻干后得到白色粉末状产物，产率分别为87.7%。
取PAA-PE复合物，按照实施例1的方法制备脂质体膜修饰材料Cys-PAA-PE。并按照实施例2方法测定其巯基含量，得产物中巯基含量为1. 106ramol/g。
实施例5
人源性防御素脂质体的制备以磷脂:胆固醇(2:1)的比例称取适量磷脂与胆固醇，氯仿溶解，旋转成膜，置于真空干燥箱中，室温条件下放置备用；向上述烧瓶中加入一定浓度的防御素溶液，高于磷脂相变温度水浴振荡2小时，再经水浴/液氮冻融10次，即得人防御素脂质体。
实施例6BCA法测定脂质体包封率按照BCA蛋白含量试剂盒的说明，以防御素浓度为横坐标，吸光度A值为纵坐标绘制人防御素标准曲线。人防御素脂质体经高速离心弃去上清液后，加入适量的Triton x-100破坏脂质体膜，用试剂盒测定脂质体中防御素含量，经计算得到其包封率为40. 22 ±8. 93%。
实施例7
包载荧光素的生物粘附脂质体的制备:称取磷脂酰胆碱(PC)O. 02g与胆固醇0. 005g(CH0L)于50ml圆底烧瓶中，加入适量三氯甲烷使其溶解。4(TC水浴下旋转蒸发至溶剂完全挥干，置真空干燥箱中干燥过夜即得脂质体膜。
称取适量钙黄绿素，加蒸馏水溶解，搅拌状态下加入4M NaOH调节pH值至7.4，用水稀释至钙黄绿素溶液终浓度为50mM。
将配好的钙黄绿素溶液4ml加入脂质体膜的圆底烧瓶中，使其中的磷脂浓度为5mg/ml。在65。C水浴中以50振/分钟的频率震荡2小时。溶液呈深棕红色。
将水化好的脂质体溶液过100nm膜，挤压20次后收集脂质体。将收集到的脂质体过S印harose CL-4B硅胶柱，洗脱液为0. 9% NaCl溶液。收集大约1/3柱体积洗脱出来的橙红色部分，即得包载钙黄绿素的脂质体。
称取实施例4所制得的Cys-PAA-PE复合物0. 5mg加入到0. 5ml， pH7. 4的等渗磷酸缓冲液中，并滴加O. lN的NaOH调节pH值，使其充分分散呈乳白色液体。加入2ml包载有钙黄绿素的脂质体(未过柱)在6CTC下共同孵育0. 5小时。得到橙红色混悬液，即为包载荧光素的生物粘附脂质体。
实施例8
包载荧光素的生物粘附脂质体表面巯基含量的测定取包载荧光素的生物粘附脂质体，5000r/min离心10分钟，取上清液过凝胶柱，收集1/3柱体积洗出来的橙红色脂质体部分，取lml用碘量法滴定。同时取沉淀，用pH7. 4的磷酸缓冲液分散后用碘量法滴定。将测定结果代入标准曲线y = 20.8176 x + 34.8922计算，得到上清液中巯基浓度为1. 206 u M，沉淀中巯基浓度为3. 128 u M。
实施例9
11包载荧光素的生物粘附脂质体的体外释放采用透析法考察包载钙黄绿素的生物
粘附脂质体的体外释放。未修饰的脂质体、PE-PAA复合物修饰的脂质体、Cys-PAA-PE复合物修饰的脂质体、钙黄绿素溶液各取1ml加入至截留分子量为12000 14000的透析袋中扎紧，置装有50mlpH7.4生理等渗PBS的具塞三角烧瓶中。平行试验2份，37"C水浴震荡，分别于0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 10、 12、 24小时取样lml，同时补充等体积空白介质。在96孔白底荧光板上每孔加入300nl各时间点的样品，每个样品作3复孔，于LS-55型荧光分光光度计上以吸收波长为572nm、发射波长为536nm测定荧光值(F)。从各样品的体外释放曲线(图1)可以看出，生物粘附脂质体具有良好的缓释性能。
实施例10
包载匹鲁卡品的生物粘附脂质体的制备称取磷脂酰胆碱(PC) 0.02g与胆固醇O.Olg (CHOL)于50ml圆底烧瓶中，加入适量三氯甲烷使其溶解。4CTC水浴下旋转蒸发至溶剂完全挥干，置真空干燥箱中干燥过夜即得脂质体膜。
称取适量匹鲁卡品，加磷酸缓冲溶液溶解。将配好的匹鲁卡品溶液5ml加入脂质体膜的圆底烧瓶中。在65'C水浴中以50振/分钟的频率震荡2小时。
将水化好的脂质体溶液过100nm膜，挤压20次后收集脂质体。将收集到的脂质体过S印harose CL-4B硅胶柱，洗脱液为0. 9% NaCl溶液。收集大约1/3柱体积洗脱出来的部分，即得包载匹鲁卡品的脂质体。
称取实施例4所制得的Cys-PAA-PE复合物1. 5mg加入到0. 5ml， pH7. 4的等渗磷酸缓冲液中，并滴加O. lN的NaOH调节pH值，使其充分分散呈乳白色液体。加入5ml包载有匹鲁卡品的脂质体(未过柱)在60'C下共同孵育0.5小时。得到包载匹鲁卡品的生物粘附脂质体，其中匹鲁卡品占脂质体总重的1%。
实施例11
包载氧氟沙星的生物粘附脂质体的制备称取磷脂酰胆碱(PC) 0.64g与胆固醇0.04g (CHOL)于50ml圆底烧瓶中，加入适量三氯甲烷使其溶解。40'C水浴下旋转蒸发至溶剂完全挥干，置真空干燥箱中干燥过夜即得脂质体膜。
称取适量氧氟沙星，加磷酸缓冲溶液溶解。将配好的氧氟沙星溶液40ml加入脂质
12体膜的圆底烧瓶中。在65'C水浴中以50振/分钟的频率震荡2小时。
将水化好的脂质体溶液过100nm膜，挤压20次后收集脂质体。将收集到的脂质体过S印harose CL-4B硅胶柱，洗脱液为0. 9% NaCl溶液。收集大约1/3柱体积洗脱出来的部分，即得包载氧氟沙星的脂质体。
称取实施例4所制得的Cys-PAA-PE复合物6. 8mg加入到0. 5ml， pH7. 4的等渗磷酸缓冲液中，并滴加0. 1N的NaOH调节pH值，使其充分分散呈乳白色液体。加入40ml包载有氧氟沙星的脂质体(未过柱)在60'C下共同孵育0.5小时。得到包载氧氟沙星的生物粘附脂质体，其中氧氟沙星占脂质体总重的10%。
实施例12
包载阿昔洛韦的生物粘附脂质体的制备:称取磷脂酰胆碱(PC)O. 4g与胆固醇0. 05g(CHOU于50ml圆底烧瓶中，加入适量三氯甲烷使其溶解。40。C水浴下旋转蒸发至溶剂完全挥干，置真空干燥箱中干燥过夜即得脂质体膜。
称取适量阿昔洛韦，加碳酸氢钠缓冲溶液溶解。将配好的阿昔洛韦溶液8ml加入脂质体膜的圆底烧瓶中。在65'C水浴中以50振/分钟的频率震荡2小时。
将水化好的脂质体溶液过100nm膜，挤压20次后收集脂质体。将收集到的脂质体过S印harose CL-4B硅胶柱，洗脱液为0. 9% NaCl溶液。收集大约1/3柱体积洗脱出来的部分，即得包载阿昔洛韦的脂质体。
称取实施例4所制得的Cys-PAA-PE复合物18mg加入到0. 5ml， pH7. 4的等渗磷酸缓冲液中，并滴加O. 1N的NaOH调节pH值，使其充分分散呈乳白色液体。加入8ml包载有阿昔洛韦的脂质体(未过柱)在6(TC下共同孵育0.5小时。得到包载阿昔洛韦的生物粘附脂质体，其中阿昔洛韦占脂质体总重的5%。
实施例13
包载益康唑的生物粘附脂质体的制备称取磷脂酰胆碱(PC) 0. 5g与胆固醇0.05g(CHOL)于50ml圆底烧瓶中，加入适量三氯甲烷使其溶解。40。C水浴下旋转蒸发至溶剂完全挥干，置真空干燥箱中干燥过夜即得脂质体膜。
称取适量益康唑，加缓冲溶液溶解。将配好的益康唑溶液10ml加入脂质体膜的圆底烧瓶中。在65'C水浴中以50振/分钟的频率震荡2小时。
将水化好的脂质体溶液过100nm膜，挤压20次后收集脂质体。将收集到的脂质体过S印harose CL-4B硅胶柱，洗脱液为0. 9% NaCl溶液。收集大约1/3柱体积洗脱出来的部分，即得包载益康唑的脂质体。
称取实施例4所制得的Cys-PAA-PE复合物16. 5mg加入到0. 5ml， pH7. 4的等渗磷酸缓冲液中，并滴加O. 1N的NaOH调节pH值，使其充分分散呈乳白色液体。加入lOtnl包载有益康唑的脂质体(未过柱)在6(TC下共同孵育0.5小时。得到包载益康唑的生物粘附脂质体，其中益康唑占脂质体总重的8%。
实施例14
包载地噻米松的生物粘附脂质体的制备称取磷脂酰胆碱(PC) 0.48g与胆固醇0.04g (CHOL)于50ml圆底烧瓶中，加入适量三氯甲烷使其溶解。4(TC水浴下旋转蒸发至溶剂完全挥干，置真空干燥箱中干燥过夜即得脂质体膜。
称取适量地噻米松，加缓冲溶液溶解。将配好的地噻米松溶液6ml加入脂质体膜的圆底烧瓶中。在65'C水浴中以50振/分钟的频率震荡2小时。
将水化好的脂质体溶液过100nm膜，挤压20次后收集脂质体。将收集到的脂质体过S印harose CL-4B硅胶柱，洗脱液为0. 9% NaCl溶液。收集大约1/3柱体积洗脱出来的部分，即得包载地噻米松的脂质体。
称取实施例4所制得的Cys-PAA-PE复合物5. 2mg加入到0. 5ml， pH7. 4的等渗磷酸缓冲液中，并滴加0.1N的NaOH调节pH值，使其充分分散呈乳白色液体。加入6ml包载有地噻米松的脂质体(未过柱)在6(TC下共同孵育0.5小时。得到包载地噻米松的生物粘附脂质体，其中地噻米松占脂质体总重的0.1%。
权利要求
1、一种眼用生物黏附脂质体制剂，其特征在于由脂质体、脂质体膜修饰材料和脂质体内包封的药物组成，所述的脂质体由磷脂和胆固醇构成，其重量比为2∶1～16∶1；所述脂质体表面修饰半胱氨酸-聚丙烯酸-磷脂酰乙醇胺复合物，其用量占脂质体膜材料总重量的1～5％，所述脂质体内包封的药物为治疗眼部疾病的药物，其剂量占脂质体膜材料总重量的0.1～10％。
2、 根据权利要求1所述的眼用生物黏附脂质体制剂，其特征在于所述的磷脂是大豆 磷脂和卵磷脂。
3、 根据权利要求1所述的眼用生物黏附脂质体制剂，其特征在于所述的半胱氨酸-聚丙烯酸-磷脂酰乙醇胺复合物中聚丙烯酸分子量为5, 000 5, 000, 000。
4、 根据权利要求1所述的眼用生物黏附脂质体制剂，其特征在于所述的半胱氨酸-聚丙烯酸-磷脂酰乙醇胺复合物中聚丙烯酸分子量为100, 000 5， 000, 000。
5、 根据权利要求1所述的眼用生物黏附脂质体制剂，其特征在于所述的半胱氨酸-聚丙烯酸-磷脂酰乙醇胺中聚丙烯酸分子上连接半胱氨酸的量为50 5000mol/g。
6、 根据权利要求1所述的眼用生物黏附脂质体制剂，其特征在于半胱氨酸-聚丙烯 酸-磷脂酰乙醇胺中聚丙烯酸分子上连接半胱氨酸的量为500 2000Mmol/g。
7、 根据权利要求l所述的眼用生物黏附脂质体制剂，其特征在于所述脂质体内包封 的药物量占脂质体膜材料总重量的0. 1 5%。
8、 根据权利要求1所述的眼用生物黏附脂质体制剂，其特征在于所述脂质体内包封 的药物是抗青光眼药物中的一种或它们的复方。
9、 根据权利要求1所述的眼用生物黏附脂质体制剂，其特征在于所述药物是治疗眼 部疾病抗生素类药物中的一种或它们的复方。
10、 根据权利要求1所述的眼用生物黏附脂质体制剂，其特征在于所述药物是治疗 眼部疾病抗菌药物中的一种或它们的复方。
11、 根据权利要求1所述的眼用生物黏附脂质体制剂，其特征在于所述药物是治疗 眼部疾病抗病毒药物中的一种或它们的复方。
12、 根据权利要求1所述的眼用生物黏附脂质体制剂，其特征在于所述药物是治疗眼部疾病甾体抗炎类药物中的一种或它们的复方。
13、根据权利要求1所述的眼用生物黏附脂质体制剂，其特征在于所述药物是治疗 眼部疾病蛋白质及多肽类药物中的一种或它们的复方。
全文摘要
本发明属药物制剂领域，涉及一种眼用脂质体及其制备方法。本发明克服现有技术的普通滴眼剂在结膜囊内滞留时间短，导致其眼部生物利用度低，及半固体剂型的顺应性不好，不易被患者接受等缺陷，提供了眼用生物黏附脂质体制剂。本发明由脂质体、脂质体膜修饰材料和脂质体内包封的药物组成，其脂质体表面修饰有游离的巯基，可与眼表面黏蛋白富含半胱氨酸的子域形成共价结合的二硫键，将脂质体锚定在黏膜表面，作为药物贮库在结膜囊内缓慢释药，为药物吸收提供持久的驱动力。本发明制剂有助于促进药物在眼部吸收，能提高药物的生物利用度。
文档编号A61P27/00GK101669909SQ20081004294
公开日2010年3月17日 申请日期2008年9月12日 优先权日2008年9月12日
发明者翀 李, 操 谢, 陆伟跃, 刚 魏 申请人:复旦大学