专利名称：一种头孢氨苄脂质体及药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢氨苄脂质体及其制备方法，特别涉及一种含有该头孢氨 苄脂质体的药物组合物，所述药物组合物可以是药学上可接受的各种剂型。
背景技术：
头孢氨苄，其化学名称为(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧 代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0辛-2-烯-2-甲酸-水合物，是通过对7-ACA的7位氨 基及3位乙酰氧甲基进行化学改造而合成的衍生物，属第一代头孢菌素，抗菌 谱与头孢噻吩相仿，但其抗菌活性较后者为差，除肠球菌属、甲氧西林耐药葡 萄球菌外，肺炎链球菌、溶血性链球菌、产或不产青霉素酶葡萄球菌的大部分 菌株对其敏感。头孢氨苄对奈瑟菌属有较好抗菌作用，但流感嗜血杆菌对其敏 感性较差；头孢氨苄对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌和志贺菌有一 定抗菌作用，其余肠杆菌科细菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌、脆弱拟杆菌均对 其呈现耐药。临床上主要用于治疗敏感菌所致的急性扁桃体炎、咽峡炎、中耳 炎、鼻窦炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染、尿路感染及皮肤软组织感染等。
现有技术中头孢氨苄主要是以口服的形式给药，上市剂型有片剂、胶囊、颗 粒、干混悬剂、缓释片、缓释胶囊等，所述剂型均是采用单纯的未加任何修饰 的头孢氨苄化合物原料药制得，所得制剂的稳定性和生物利用度较差，不能有 效发挥头孢氨苄的药理学活性。
自20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用以来，随 着科学技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐 明，脂质体成为当前研究的热门技术领域。已经证明，脂质体适合体内降解、 无毒性和无免疫原性，更为重要的是脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指 数、降低药物毒性和减少药物副作用，由此减少了药物剂量。申请人由此设想 用脂质体包裹头孢氨苄获得期望药理学活性。罗云敬等人，头孢菌素类抗生素脂质体的包封率测定与渗透研究.中国生化
药物杂志，1999年第20巻第1期，描述了头孢曲松钠/头孢噻肟钠、大豆卵磷 脂和胆固醇制得的头孢菌素的脂质体制剂。CN1939305A公开了一种头孢呋辛酯 脂质体，由特定重量比l : 2 : 2的头孢呋辛酯、人豆卵磷脂和和胆固醇组成。 CN101391098A公开了一种蜂毒素脂质体制剂，其特征是由蜂毒素1份、大豆磷 月旨5-40份、胆固醇1.3-10份、泊洛沙姆10-140份组成。采用以上技术生产的脂 质体的缺陷在于包封率较低，将其与药学上的赋形剂组合制得的剂型同样是稳 定性和生物利用度较差，未能解决现有技术存在的技术难题。
在本发明人通过创造性的研究，发现选用一定含量和成分的赋形剂制成的头 孢氨苄的脂质体，不仅包封率远远优于现有技术的产品，而且制成药学上可接 受的剂型之后，稳定性和生物利用度也显著性提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种包封率优于现有技术的头孢氨苄的脂质体及其制 备方法。
本发明的目的还在于提供一种含头孢氨苄脂质体的药物组合物及其制备方 法，所述药物组合物可以选自药学上常见的剂型，包括但不限于颗粒剂、片齐U、 胶囊剂、分散片、干混悬剂、缓释片、缓释胶囊等。 本发明解决的技术方案如下
一种头孢氨苄脂质体，其主要由以重量份计的头孢氨苄、磷脂、胆固醇和
泊洛沙姆188制成
头孢氨苄 0.1-20份
磷脂 1-50份
胆固醇 0.1-30份
泊洛沙姆188 0.1-30份。
作为本发明一优选实施方案，所述的头孢氨苄脂质体的各组分及重量份为头孢氨苄 1-10份
磷脂 1-40份
胆固醇 1-20份
泊洛沙姆188 1-10份。
其中，所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双肉 豆蔻酸卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄磷脂酰 甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇中的一种或多种，优选是蛋黄卵磷 脂或氢化蛋黄卵磷脂。
作为本发明最优选实施方案，头孢氨苄脂质体主要是由重量份计的以下组分 制成
头孢氨苄 5份
蛋黄卵磷脂 30份
胆固醇 10份
泊洛沙姆188 8份。 上述头孢氨苄脂质体在制备过程还可加入缓冲溶液，选自磷酸盐缓冲液、枸 橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或多种， 优选自碳酸盐缓冲液或枸橼酸盐缓冲液。
本发明还提供了一种制备头孢氨苄脂质体的方法，包括如下步骤
(1) 将头孢氨苄、磷脂、胆固醇和泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀， 在旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；
(2) 加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，制得脂质 体混悬液；
(3) 将混悬液冷冻干燥或喷雾干燥，制得头孢氨苄脂质体。 上述制备方法，有机溶剂是选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙
酮、乙醚、苯甲醇、正己垸中的一种或几种，优选是异丙醇或叔丁醇。步骤(l) 中所用有机溶剂的量没有特别的限制，只要其能使各组分完全溶解即可。本发明还提供了一种药物组合物，由本发明的头孢氨苄脂质体和药学上可接 受的赋形剂制成，药物组合物可以选自颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片、干混 悬剂、缓释片、缓释胶囊等剂型。本发明制备药物组合物的方法是药物制剂生 产领域的常规技术。
同现有技术相比，本发明提供的头孢氨苄脂质体药物组合物，具有以下预料 不到的技术效果
(1) 本发明的头孢氨苄脂质体，其包封率远远超过现有技术的产品；
(2) 本发明的头孢氨节脂质体的药物组合物或药用制剂，不仅稳定性差和 生物利用度远远高于现有技术产品，而且给临床用药带来了极大方便；
(3) 本发明的头孢氨苄脂质体的制剂避免了释药过程中的峰谷现象，具有 缓释长久的作用，可以更充分的发挥药效作用，而且毒副作用小；
(4) 采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是 一种独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。
本发明提供的头孢氨苄脂质体药物组合物，进行稳定性试验考察，在高温 6(TC、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温40°C、 相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高 温25i:、相对湿度60%±10%条件下长期试验18个月，各项检测指标没有明显 变化。
本发明提供的头孢氨苄脂质体药物组合物，进行急性毒性试验、异常毒性试 验和热源检查，均符合规定，安全性得到证明。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。 实施例1 头孢氨苄脂质体的制备 配方 头孢氨苄 50g
蛋黄卵磷脂 300g胆固醇 100g 泊洛沙姆188 80g
制备工艺
(O将50g头孢氨苄、300g蛋黄卵磷脂、100g胆固醇和80g泊洛沙姆188溶 于1500ml异丙醇中，混合均匀，在旋转薄膜蒸发器上减压除去异丙醇，制得磷 脂膜；
(2)加入pH-6.0碳酸盐缓冲液1000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速 匀质乳化，制得脂质体混悬液；
(3)将混悬液冷冻干燥，制得头孢氨苄脂质体。 实施例2 头孢氨苄脂质体的制备
处方
头孢氨苄 氢化蛋黄卵磷月 胆固醇 泊洛沙姆188
50g 50g 200g 150g
制备工艺
(1) 将50g头孢氨苄、50g大豆卵磷脂、200g胆固醇和150g泊洛沙姆188溶 于1500ml叔丁醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去叔丁醇，制得磷 脂膜；
(2) 加入pH-6.0枸橼酸钠缓冲液1000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高 速匀质乳化，制得脂质体混悬液；
(3)将混悬液喷雾干燥，制得头孢氨苄脂质体。 实施例3 头孢氨苄颗粒的制备
头孢氨苄脂质体(以头孢氨苄计)50g 乳糖 80g
160g 50g
糊精
8羟丙甲纤维素
3g 120g
巧克力香精 6g
备注"头孢氨苄脂质体(以头孢氨苄计)50g"的含义是实际使用的头孢氨苄
脂质体中含有头孢氨苄活性成分为50g，以下实施例均为此含义解释。 制备工艺
(1) 称取3g羟丙甲纤维素溶于150ml的50%乙醇溶液中，制成2%羟丙甲纤 维素50%乙醇溶液，作为粘合剂，备用；
(2) 将含50g头孢氨苄的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(3) 称取80g乳糖、160g甘露醇、50g糊精和120g蔗糖，过80目筛，混合， 备用；
(4) 将上述原辅料混合均匀，加入2%羟丙甲纤维素50%乙醇溶液和6g巧克 力香精制软材，过20目筛制粒，55"C烘干，18目筛整粒，得头孢氨苄脂质体的 颗粒；
(5) 将干燥的颗粒分装，制得头孢氨苄脂质体的颗粒剂。 实施例4 头孢氨苄片的制备
头孢氨苄脂质体(以头孢氨苄计) 乳糖
微晶纤维素 羧甲淀粉钠 淀粉浆
滑石粉
12.5g 40g 70g
8g 20g
L4g 2.8g
制备工艺
(1) 将含12.5g头孢氨苄的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(2) 称取40g乳糖、70g微晶纤维素、8g羧甲淀粉钠，过80目筛，混合，备用；
(3) 将上述原辅料混合均匀，加入淀粉浆制软材，过20目筛制粒，6(TC烘干， 加入1.4g硬脂酸镁和2.8g滑石粉混合均匀，18目筛整粒，得头孢氨苄脂质体的 颗粒；
(4) 将干燥的颗粒压片，包衣，制得头孢氨苄脂质体的片剂。 实施例5 头孢氨苄分散片的制备
头孢氨苄脂质体(以头孢氨苄计) 50g 糊精 30g 甘露醇 60g 低取代羟丙纤维素 8g 交联聚维酮 10g 聚维酮K30 5g 胶性二氧化硅 2.2g
制备工艺
(1) 称取5g聚维酮K30溶于100ml的80。/。乙醇溶液，作为粘合剂，备用；
(2) 将含50g头孢氨苄的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(3) 称取30g糊精、60g甘露醇、8g低取代羟丙纤维素、10g交联聚维酮，过 80目筛，混合，备用；
(4) 将上述原辅料混合均匀，加入5%聚维酮K3o80。/。乙醇溶液制软材，过20 目筛制粒，55'C烘干，加入2.2g胶性二氧化硅混合均匀，18目筛整粒，得头孢 氨苄颗粒；
(5) 将干燥的颗粒压片，制得头孢氨苄脂质体的分散片。 实施例6 头孢氨苄胶囊的制备
头孢氨苄脂质体(以头孢氨苄计) 12.5g 淀粉 60g 微晶纤维素 55g聚维酮K30 1.5g 硬脂酸镁 1.3g
制备工艺
(1) 称取1.5g聚维酮K30溶于50ml60。/。乙醇溶液，作为粘合剂，备用；
(2) 将含12.5g头孢氨苄的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(3) 称取60g淀粉、55g微晶纤维素，过80目筛，混合，备用；
(4) 将上述原辅料混合均匀，加入3%聚维酮K3o60。/。乙醇溶液制软材，过20 目筛制粒，6(tc烘干，加入1.3§硬脂酸镁混合均匀，18目筛整粒，得头孢氨苄 脂质体的颗粒；
(5) 将干燥的颗粒分装，制得头孢氨苄脂质体的胶囊剂。 实施例7 头孢氨苄缓释片的制备
头孢氨苄脂质体(以头孢氨苄计)25g
乳糖45g
羟丙甲纤维素(K15M)38g
乙基纤维素20g
聚维酮K302.5g
硬脂酸镁1.2g
滑石粉2.5g
制备工艺
(1) 称取2.5g聚维酮K30溶于50ml90。/。乙醇溶液，作为粘合剂，备用；
(2) 将含25g头孢氨苄的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(3) 称取45g乳糖、38g羟丙甲纤维素(K15M)、 20g乙基纤维素过80目筛， 混合，备用；
(4) 将上述原辅料混合均匀，加入5%聚维酮K3q90。/。乙醇溶液制欽材，过20 目筛制粒，60'c烘干，加入1.2g硬脂酸镁和2.5g滑石粉混合均匀，18目筛整粒， 得头孢氨苄脂质体的颗粒；(5)将干燥的颗粒压片，制得头孢氨苄脂质体的缓释片。
实施例8 包封率的测定
比较本发明的脂质体和现有技术产品的包封率，其中，利用现有技术公开的 各种组分与头孢氨苄组合，采用实施例1的制备工艺，获得对照实施例，采用 如下方法测定包封率。
取实施例制备的脂质体制剂，高效液相色谱法检测头孢氨节的总含量为M， 选用柱色谱法分离脂质体。
取1.5g葡聚糖凝胶G-50，用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12h以上，装入层 析柱内(200xl0mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，取实施例1和实施例2 以及相关文献制得的头孢氨苄脂质体，加水溶解，制成每lml含有头孢氨节约 10mg的溶液，分别取溶液1.0ml，加入层析住顶部，用磷酸盐缓冲液50ml洗脱， 流速1.2ml/min，收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇苯甲醇=8: 1) 50ml，混匀， 高效液相色谱法检测头孢氨苄的含量Mp
包封率n/(^M,/Mx 100% 。
包封率测定结果
编号l(实施例1)2(实施例2)3(CN1939305A)4CCN101391098A)
头孢氨苄50505050
胆固醇100200100125
泊洛沙姆188801501.25
蛋黄卵磷脂300///
氢化蛋黄卵磷脂/50//
大豆卵磷脂//1001000
l个月87.6%88.3%43.7%51.5%
3个月87.4%88.1%39.6%47.9%
6个月87.4%88.0%37.3%45.2%
l年86.9%87.8%33.6%42.1%
应当理解，这些实施例仅仅是对本发明优选方案的说明，而并不以任何方式 限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本发明所公开内容的教导下，在不 背离本发明精神和主旨的前提下，可以对本发明进行适当的修饰和改进，这些 都将落入本发明的范围之内。
权利要求
1、一种头孢氨苄脂质体，其特征在于主要是由重量份计的以下组分制成头孢氨苄 0.1-20份磷脂 1-50份胆固醇 0.1-30份泊洛沙姆1880.1-30份。
2、 根据权利要求1所述的头孢氨苄脂质体，其特征在于各组分及重量份为头孢氨苄 1-10份磷脂 1-40份胆固醇 1-20份泊洛沙姆188 1-10份。
3、 根据权利要求1-2任一项所述的头孢氨苄脂质体，其特征在于磷脂选自蛋黄 卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、氢化蛋黄卵 磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、 蛋黄磷脂酰肌醇中的一种或多种。
4、 一种头孢氨苄脂质体，其特征在于主要是由重量份计的以下组分制成头孢氨苄 5份蛋黄卵磷脂 30份胆固醇 10份泊洛沙姆188 8份。
5、 一种制备权利要求1-4任一项所述的头孢氨苄脂质体的方法，其特征在于包 括如下步骤(1) 将头孢氨苄、磷脂、胆固醇和泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀， 在旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；(2) 加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，制得脂质 体混悬液；(3) 将混悬液冷冻干燥或喷雾千燥，制得头孢氨苄脂质体。
6、 根据权利要求5所述的头孢氨苄脂质体的制备方法，其特征在于缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓 冲液中的一种或多种。
7、 根据权利要求5-6任一项所述的头孢氨苄脂质体的制备方法，其特征在于有 机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正 己烷中的一种或几种。
8、 一种药物组合物，其特征在于由权利要求l-7任一项所述的头孢氨苄脂质体 及药学上可接受的赋形剂组成。
9、 包含权利要求1-7任一项所述的头孢氨苄脂质体的颗粒剂、片剂、胶囊剂、 分散片、干混悬剂、缓释片、缓释胶囊。
10、 权利要求1-7任一项所述的头孢氨苄脂质体在制备治疗的敏感菌所致的呼吸 道感染、尿路感染及皮肤软组织感染的药物中的应用，所述呼吸道感染选自急 性扁桃体炎、咽峡炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、肺炎。
全文摘要
本发明公开了一种头孢氨苄脂质体及其药物组合物，所述头孢氨苄脂质体主要是由一定重量份的头孢氨苄、磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188制成。
文档编号A61K9/16GK101579313SQ200910016148
公开日2009年11月18日 申请日期2009年6月12日 优先权日2009年6月12日
发明者明 王 申请人:明 王