稳定用于杀生物剂递送的脂质体乳液的方法
【专利摘要】已发现了改善的稳定化的杀生物剂递送系统，所述杀生物剂递送系统通过使用在乙氧基化化合物中的脂质体乳液来增加将抗微生物化合物引入复杂的生物膜基质内的效率和功效，从而去除工业含水系统包括管道、热交换器、冷凝器、过滤系统和流体贮存罐中的生物污垢。脂质体乳液包含小泡封装的杀生物剂，通过掺入一种或多种稳定剂化合物，使所述杀生物剂经过比先前可能的时间更长的时间段相对于化学品和热降解稳定。
【专利说明】稳定用于杀生物剂递送的脂质体乳液的方法
【技术领域】
[0001] 本发明的领域一般涉及用于向工业系统提供产品或化合物例如化学品的杀生物 剂递送系统。本发明还涉及用于在所述系统中使用的组合物。
【背景技术】
[0002] 细菌生物膜存在于天然、医学和工业环境中。生物膜对微生物提供选择优势，以确 保微生物的存活或允许其在休眠状态下存在一定的时间直到出现合适的生长条件。不幸的 是，该选择优势对健康或工业系统的效率和寿命造成严重威胁。生物膜必须降到最低或被 破坏以改善工业系统的效率，或去除潜在的健康威胁。
[0003] 出于多种原因例如为了冷却系统，许多工业或商业操作依赖大量的水，或所述系 统可产生大量废水，这导致需要进行处理的生物膜产生。这些工业包括但不限于农业、石 油、石油钻探、石油管道、油贮存、天然气钻探、天然气管道、天然气贮存、化学、制药、采矿、 金属喷镀、纺织、造纸、酿造、食品和饮料加工以及半导体工业。在这些操作中，天然存在的 生物膜持续产生，并通常积聚在众多结构或设备表面上或者在天然或生物表面上。在工业 设置中，这些生物膜的存在引起工业机器效率的下降，需要增加维护并呈现潜在的健康危 害。一个例子是水冷却塔的表面，所述水冷却塔变得日益涂布有由广泛多样的微生物产生 的生物膜粘液，所述生物膜粘液限制水流并减少热交换能力。具体地，在流动水或滞积水 中，生物膜可引起严重问题，包括由于在生物膜下茁壮生长的微生物生长以及潜在有害的 致病菌生长而导致的管道阻塞和设备侵蚀。水冷却塔的生物膜可形成使致病微生物例如嗜 肺军团菌（Legionella pneumophila)生长持续的避难所或储库。
[0004] 工业系统的其他例子是在食品和饮料工业中发现的那些系统。食品制备线照常规 受在机器以及食物产品两者上积累的生物膜困扰，其中生物膜通常包括潜在病原体。工业 生物膜例如在食品工业中发现的生物膜是富含不溶性多糖的生物聚合物的复杂集合体，所 述复杂集合体通过表面定居的微生物产生并构建。更特别地，生物膜或微生物粘液由从某 些微生物排出的多糖、蛋白质和脂多糖组成，允许微生物粘附至与水环境接触的固体表面， 并且形成在保护性膜内茁壮成长的固着性细菌的持续菌落。该膜可允许厌氧物种生长，从 而产生酸性或腐蚀性条件。为了控制这些问题，需要控制生物膜形成和生长的方法和抗微 生物产品。生物膜的控制涉及微生物附着的防止和/或从表面去除现有生物膜。虽然在许 多背景下的去除通过使用高腐蚀性试剂或氧化剂的短暂清洁处理实现，但最常用的控制生 物膜的材料是杀生物剂和分散剂。
[0005] 在授予Hollis等人的美国专利5, 411，666中，教导了去除生物膜或防止生物膜 在固体基材上积累的方法，所述方法包括至少两种生物产生酶（例如酸性或碱性蛋白酶 和葡糖淀粉酶或α淀粉酶）和至少一种表面活性剂的组合。授予Manyak等人的美国 专利6, 759, 040教导了用于制备生物膜降解、多重特异性、水解酶混合物的方法，所述混 合物祀向去除特异性生物膜，而授予Paterson等人的美国专利5, 512, 213教导了通过 掺入稳定量的金属盐用于针对化学分解而稳定水溶液的方法，所述水溶液含有异噻唑啉 (isothiazolin)化合物。所述金属盐的阳离子是碱金属，而阴离子选自由乙酸盐、柠檬酸 盐、磷酸盐和硼酸盐组成的组。
[0006] 最后，授予Robertson等人的美国专利6, 267, 897涉及通过将一种或多种植物油 加入系统中抑制商业和工业水系统中的生物膜形成的方法。然而，尽管杀生物剂有效控制 分散的微生物悬浮液，即浮游微生物，但杀生物剂针对生物膜的基础即固着性微生物作用 不佳。这是由于杀生物剂难以穿透围绕微生物细胞的多糖/蛋白质粘液层的事实。较厚的 生物膜见很少的杀生物剂的穿透，并且结果是杀生物剂功效弱。尝试更好地控制生物膜的 一种已知方法是向杀生物剂组合物中添加分散剂和湿润剂，以增强杀生物剂功效。生物分 散剂可操作为保持浮游微生物的足够分散，使得它们不成团或者实现起始负责锚定至表面 的细胞外过程或起始膜或菌落形成机制所需的局部密度。作为杀生物剂处理制剂中的组 分，这些生物分散剂已帮助在生物膜中打开通道，以允许毒性试剂的更佳通透性，并允许更 佳地分散已减弱并从表面处释放的微生物聚集物和凝块。然而，生物分散剂已证明在防止 起始生物膜形成上比在去除现有生物膜上更有效。在许多情况下，即使当与杀生物剂组合 使用时，生物分散剂的活性也仅负责25至30%从生物污垢表面处去除的生物量。
[0007] 因此，明确存在对用于递送抗微生物化合物的高效和有效方法的需要，该抗微生 物化合物能够更好地穿透系统例如工业系统中的现有生物膜和生物膜基质，并且更有效杀 死在生物膜基质内包含的微生物，因此杀死并消除生物膜，以及防止生物膜的未来形成和 积累。降低微量过滤系统的污垢、和提供较低频率的清洁和/或替换，其将增强总体过滤过 程，这也是应解决的需求。
【发明内容】
[0008] 本发明公开了杀生物剂递送组合物和使用方法。杀生物剂递送组合物是脂质体乳 液，其中一些脂质颗粒分散在水中。脂质基质可以对pH、氧化还原电位、盐浓度或其他变化 敏感。酸性抗微生物化合物例如异噻唑啉（pH 1?3)弓|起脂质体降解和最终的物理分离。 脂质颗粒的弱分散还引起脂质体乳液的不可逆的相分离。在高温尤其是35_50°C下，这些降 解和相分离过程加速，从而导致不适合于商业使用的不满意产品。脂质体杀生物剂递送组 合物的贮存稳定性对于其商业应用是关键的。
[0009] 惊讶地发现脂质体乳液的贮存稳定性或"贮存期限"可通过稳定剂的添加而增加。 用于脂质体乳液的合适稳定剂是含有环氧乙烷基团的聚合物。还可加入缓冲液组合物，以 改善脂质体乳液的贮存稳定性。
[0010] 一个实施例公开了用于将抗微生物组合物递送到生物污垢或生物膜内的杀生物 剂递送组合物，所述生物污垢或生物膜为含有至少一个微生物物种并且存在于工业系统中 的类型，其中所述杀生物剂递送组合物包含至少一种稳定剂和在其中封装抗微生物组合物 的泡状结构。
[0011] 稳定剂可包含含有至少一个环氧乙烷单体单元的聚合物。在另一个实施例中，稳 定剂包含至少一种乙氧基化化合物。乙氧基化化合物可具有式I中所示的结构：
[0012]
【权利要求】
1. 一种用于将抗微生物组合物递送到生物污垢或生物膜内的杀生物剂递送组合物，所 述生物污垢或生物膜为含有至少一个微生物物种并且存在于工业系统中的类型，其中 (a) 所述杀生物剂递送组合物包含至少一种稳定剂； (b) 所述杀生物剂递送组合物包含泡状结构；和 (c) 所述泡状结构在其中封装所述抗微生物组合物。
2. 根据权利要求1所述的杀生物剂递送组合物，其特征在于，所述稳定剂包含含有至 少一个环氧乙烷单体单元的聚合物。
3. 根据权利要求2所述的杀生物剂递送组合物，其特征在于，所述稳定剂包含具有下 式的至少一种乙氧基化化合物：
其中&和1?2可以是相同的或不同的，并且是H、分支烷基酚、线性或分支脂肪醇、脂肪酸 烷醇酰胺或脂肪酸；a、c和e各自独立地选自O至100 ;b、d和f各自独立地选自O至50 ; a、c和e的总和是5至200的整数；b、d和f的总和是0至50的数字。
4. 根据权利要求3所述的杀生物剂递送组合物，其特征在于，所述乙氧基化化合物包 含选自由下述组成的组中的至少一个成员：乙氧基化醇、乙氧基化脂肪醇、乙氧基化-丙氧 基化脂肪醇、乙氧基化仲醇、乙氧基化仲脂肪醇、乙氧基化-丙氧基化仲脂肪醇、脂肪醇聚 二醇醚、改性脂肪醇聚二醇醚、乙氧基化醇（C 6-C12)、乙氧基化醇（Cltl-C18)、乙氧基化-丙氧 基化醇（C 6-C12)、乙氧基化-丙氧基化醇（Cltl-C18)、聚氧乙烯2, 6, 8-二甲基_4_壬基醚、聚 氧乙烯（20)脱水山梨醇单月桂酸酯、乙氧基化烷基酚、聚乙二醇单丁基醚、聚乙二醇三甲 基苯基壬基醚、聚乙二醇、乙氧基化2-乙基己醇、乙氧基化-丙氧基化2-乙基己醇和聚（乙 二醇共丙二醇）单烷基醚。
5. 根据权利要求2所述的杀生物剂递送组合物，其特征在于，所述稳定剂具有范围为 约8至约20的亲水亲油平衡值。
6. 根据权利要求2所述的杀生物剂递送组合物，其特征在于，所述稳定剂以范围为约 0. 1重量％至约10重量％的总杀生物剂递送组合物的量掺入。
7. 根据权利要求6所述的杀生物剂递送组合物，其特征在于，所述稳定剂以范围为约 0. 5重量％至约5重量％的所述总杀生物剂递送组合物的量掺入。
8. 根据权利要求1所述的杀生物剂递送组合物，其特征在于，所述泡状结构包含具有 至少一种脂质的脂质体结构。
9. 根据权利要求8所述的杀生物剂递送组合物，其特征在于，所述脂质包含选自由下 述组成的组中的至少一个成员：磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、糖脂、甘油三酯、固醇、脂肪酸和 鞘脂。
10. 根据权利要求8所述的杀生物剂递送组合物，所述杀生物剂递送组合物在其中包 含约I. 0重量％至约20. 0重量％的所述脂质。
11. 根据权利要求10所述的杀生物剂递送组合物，所述杀生物剂递送组合物在其中包 含约5. 0重量％至约10. 0重量％的所述脂质。
12. 根据权利要求1所述的杀生物剂递送组合物，其特征在于，所述抗微生物组合物包 含至少一种非氧化杀生物剂。
13. 根据权利要求12所述的杀生物剂递送组合物，其特征在于，所述非氧化杀生物剂 包含选自由下述组成的组中的至少一个成员：5_氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、2-甲 基-4-异噻唑啉-3-酮、胍或双胍盐、季铵盐、鱗盐、2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇（BNPD)、 正烷基-二甲基苄基氯化铵、十二烷基胍盐酸盐和戊二醛。
14. 根据权利要求12所述的杀生物剂递送组合物，所述杀生物剂递送组合物在其中包 含约0. 1重量％至约90. O重量％的所述非氧化杀生物剂。
15. 根据权利要求14所述的杀生物剂递送组合物，所述杀生物剂递送组合物在其中包 含约1. 5重量％至约30. 0重量％的所述非氧化杀生物剂。
16. 根据权利要求1所述的杀生物剂递送组合物，所述杀生物剂递送组合物还包含稳 定缓冲液。
17. 根据权利要求16所述的杀生物剂递送组合物，其特征在于，所述稳定缓冲液包含 选自由下述组成的组中的至少一个成员：柠檬酸盐、乙酸盐和氯酸盐。
18. 根据权利要求16所述的杀生物剂递送组合物，所述杀生物剂递送组合物在其中包 含约0. 02重量％至约20重量％的所述稳定缓冲液。
19. 一种用于将杀生物剂组合物递送到具有生物污垢或生物膜的工业系统内的方法， 所述方法包括： (d) 形成具有泡状结构的脂质体，所述泡状结构封装至少一种抗微生物组合物； (e) 使所述脂质体与至少一种稳定剂组合；和 (f) 将有效量的所述杀生物剂组合物引入所述工业系统中。
20. 根据权利要求19所述的杀生物剂递送组合物，其特征在于，所述稳定剂包含含有 至少一个环氧乙烷单体单元的聚合物。
21. 根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述脂质体结构以按所述工业系统体 积计约〇· Olppm至约200ppm引入。
22. 根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述脂质体结构以按所述工业系统体 积计约〇· 〇5ppm至约50ppm引入。
23. 根据权利要求22所述的方法，其特征在于，所述脂质体结构以按所述工业系统体 积计约〇· 〇5ppm至约5ppm引入。
24. 根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述稳定剂包含具有下式的至少一种 乙氧基化化合物：
其中&和1?2可以是相同的或不同的，并且是H、分支烷基酚、线性或分支脂肪醇、脂肪酸 烷醇酰胺或脂肪酸；a、c和e各自独立地选自0至100 ;b、d和f各自独立地选自0至50 ; a、c和e的总和是5至200的整数；b、d和f的总和是0至50的数字。
25. 根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述乙氧基化化合物包含选自由下 述组成的组中的至少一个成员：乙氧基化醇、乙氧基化脂肪醇、乙氧基化-丙氧基化脂肪 醇、乙氧基化仲醇、乙氧基化仲脂肪醇、乙氧基化-丙氧基化仲脂肪醇、脂肪醇聚二醇醚、 改性脂肪醇聚二醇醚、乙氧基化醇（C6-C12)、乙氧基化醇（Cltl-C 18)、乙氧基化-丙氧基化醇 (C6-C12)、乙氧基化-丙氧基化酉学（C10-C18)、聚氧乙烯2, 6, 8-二甲基-4-壬基醚、聚氧乙烯 (20)脱水山梨醇单月桂酸酯、乙氧基化烷基酚、聚乙二醇单丁基醚、聚乙二醇三甲基苯基壬 基醚、聚乙二醇、乙氧基化2-乙基己醇、乙氧基化-丙氧基化2-乙基己醇和聚（乙二醇共 丙-醇）单烧基酿。
26. 根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述稳定剂具有范围为约8至约20的 亲水亲油平衡值。
27. 根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述稳定剂以范围为约0. 1重量％至约 10重量％的总杀生物剂递送组合物的量掺入。
28. 根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述稳定剂以范围为约0. 5重量％至约 5重量％的所述总杀生物剂递送组合物的量掺入。
【文档编号】C02F1/50GK104245594SQ201280072458
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2012年4月19日 优先权日:2012年4月19日
【发明者】江娟, 施 Y., 刘 Q., 王 L., 杨 Y. 申请人:通用电气公司