专利名称：苄星头孢匹林的制备方法
技术领域：
本发明涉及化学药物合成领域，更具体而言，涉及一种制备苄星头孢匹林的新方法。
背景技术：
节星头孢匹林(C印hapirin Benzathine)，其结构式如下
苄星头孢匹林是头孢匹林的胺盐复合物，头孢匹林属第一代头孢抗生素。苄星头 孢匹林对许多革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌有效，对肺炎球菌和肠球菌有高效。主要 用于敏感菌所致泌尿系统感染、呼吸系统感染和软组织感染等的治疗，如治疗肾盂炎、膀胱 炎、骨髓炎、败血症、脑膜炎、心内膜炎等。苄星头孢匹林除具有头孢匹林之功效外，更具长 效之优势，目前主要用于治疗奶牛的乳腺炎等。 在中外文献的报道中，未见有任何从头孢匹林制备苄星头孢匹林的合成方法。 国内药典暂时未见有苄星头孢匹林的收载，但美国药典有收载。本发明人试图以溴乙酰 7-ACA(溴乙酰7-氨基头孢烷酸)为原料制备苄星头孢匹林，经反复探索、优化，摸索出以溴 乙酰7-ACA为原料，运用"一锅法"合成苄星头孢匹林的新方法，为制备苄星头孢匹林开创 了一条新路线。本发明弥补了文献中从头孢匹林制备苄星头孢匹林这一过程的空白。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以溴乙酰7-ACA为原料制备苄星头孢匹林的方法，该 方法包括 在溶剂中，在有机碱存在下，溴乙酰7-ACA与4-巯基吡啶反应，得到固体头孢匹 林酸；然后，向该反应液中，加入无机碱，使头孢匹林酸成盐溶解，并同时非必需地加入还原 齐U，所述的还原剂为硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C;而后向该反应液中，加入A试齐IJ， 在0 5(TC头孢匹林酸盐与A试剂反应0. 1 20小时，得到节星头孢匹林，其中A试剂为 二苄基乙二胺乙酸盐(DBED)或二苄基乙二胺。具体反应式如下
<formula>formula see original document page 4</formula> 在本发明提供的制备方法中，所述溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙醇、水、甲醇、苯、 甲苯、二甲苯、异丙醇、乙酸乙酯、环己烷、乙酸甲酯和乙酸丁酯中任何一种或多种，并优选 为丙酮、甲醇和水的混合物。所述溶剂的用量为溴乙酰7-ACA与溶剂的重量比为1 : 2
i : ioo，优选i : 15 i : 70，最优选i : 36。在本发明优选的实施方案中，所用溶剂采 用丙酮、甲醇和水的混合物，丙酮、甲醇和水之间的重量比优选为2 : 1.6 : i。 在溴乙酰7-ACA与4-巯基吡啶反应中，所用的有机碱为三乙胺、醋酸钠或异辛酸 钠，有机碱的用量为使固体原料溶清为宜，且反应液pH控制在7. 0 9. 5之间，优选8. 0 9.0 ;所述4-巯基吡啶的用量，溴乙酰7-ACA和4-巯基吡啶的重量比为1 : 0. 28 1 : 1，
并优选i : o. 3 i : o. 56，最优选i : o. 4 ;所述反应温度为o 3(rc，优选o 20°c，
最优选5 l(TC ;所述反应时间为0. 5 15小时，优选1 10小时，最优选5小时。
在溴乙酰7-ACA与4-巯基吡啶反应后，然后，向该反应液中加入无机碱，使头孢匹 林酸成盐溶解，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠或氨水，优选碳酸氢 钠；碱的用量为使固体头孢匹林酸溶清为宜，pH控制在7. 0 8. 5之间，优选7. 5 8. 0 ;为 了控制头孢匹林酸盐在碱性条件下的分解，从而保证色泽不加深，同时优选加入一定量的 还原剂，所述还原剂为硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C，优选硫代硫酸钠，溴乙酰7-ACA
与硫代硫酸钠的重量比为i : o. oi i : i，优选i : o. 05 i : o. 5，最优选1 : o. i。 在固体头孢匹林酸成盐溶清后，向反应液中加入A试剂，所述A试剂为二苄基乙二 胺乙酸盐(DBED)或二苄基乙二胺；溴乙酰7-ACA和DBED的重量比为1 : 0. 44 1 : 1. 4， 优选l : 0.44 1 : 0.9，最优选1 : O. 7 ;头孢匹林酸盐与A试剂的反应温度为0 5(TC， 优选10 45t:，最优选37 40°C ;反应时间为0. 1 20小时，优选2 15小时，最优选
46小时。且在固体头孢匹林酸成盐溶清后，向反应液中加入A试剂之前，对反应液可以进行 活性炭脱色。 在反应完成后，析出产品，过滤、水洗和干燥，即得固体苄星头孢匹林。 在本发明提供的苄星头孢匹林的制备方法中，采用"一锅法"的实验方案，将三步
反应合并在一锅中进行，不分离出中间反应产物，从而克服了如下问题 1.头孢匹林盐，例如头孢匹林钠的制备过程难度较大，由于其稳定性差，加碱成盐
产品易分解； 2.头孢匹林钠易吸潮，如果分离出，过滤时极易吸潮导致产品发黄，色泽加深；
3.头孢匹林钠的析晶需使用大量有机溶剂，否则难以保证其质量与收率。与现有 技术相比，本发明制备方法的优点在于 1.步骤简化。整个制备过程时间縮短一半，操作程序减少约三分之一，极大地降低 了能耗与人工成本。 2.有机溶剂的种类与使用量大为减少，若分步反应需使用到大量的二氯甲烷、丙 酮、乙酸乙酯、丁醇等多种有机溶剂。 3.解决了制备头孢匹林钠盐时产品易分解、色泽易加深等难题。本发明通过加入 一定量的还原剂_例如硫代硫酸钠，控制产品在碱性条件下分解，从而保证色泽不加深，质 量不降低。较大量的硫代硫酸钠可在最终产品的过滤中用大量的水洗去。若纯粹制备头孢 匹林钠，较大量的硫代硫酸钠将随头孢匹林钠一块析出，无法分离，过滤时将促使头孢匹林 钠更易于吸潮发黄，从而影响苄星头孢匹林的色泽。 本发明以溴乙酰7-ACA为原料制备苄星头孢匹林，经反复筛选，选出最佳反应路 线、步骤、溶剂、温度、时间等条件，使工艺更简便、更易于操作，更适合于工业化生产。产品 质量符合USP29的质量标准。
图1为本发明实施例1制备的苄星头孢匹林的核磁共振图谱。
具体实施例方式
实施例1苄星头孢匹林的制备 在反应容器中加入1003毫升丙酮、783毫升甲醇与391毫升水，加入50克溴乙酰 7-ACA，2 5。C滴入23毫升三乙胺，溶清后，加入20克4-巯基吡啶，在5 l(TC反应5小 时。完毕，加入150毫升水、5克硫代硫酸钠、20克碳酸氢钠，固体溶清后，加入活性炭5克， 脱色30分钟，滤炭，用20毫升水洗炭层。往滤液中加入35克DBED， 37 4(TC反应6小时， 过滤，用3X300毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为94 97%，采用HPLC法测得含头孢匹林酸80% (USP29标准为71. 5 82. 0% )，采用滴定法测 得含苄星21% (USP29标准为20. 0 24. 0% )。 上述制得的苄星头孢匹林，由中山大学测试中心测得，其核磁共振图谱如图1所 示。
实施例2 :苄星头孢匹林的制备 在反应容器中加入1003毫升丙酮、783毫升甲醇与391毫升水，加入50克溴乙酰7-ACA，2 5"滴入23毫升三乙胺，溶清后，加入14克4-巯基吡啶，在5 l(TC反应5小 时。完毕，加入150毫升水、5克硫代硫酸钠、20克碳酸氢钠，固体溶清后，加入活性炭5克， 脱色30分钟，滤炭，用20毫升水洗炭层。往滤液中加入35克DBED，37 4(TC反应6小 时，过滤，用3X300毫升水洗涤产品，真空干燥，得微黄色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为 60%。
实施例3 :苄星头孢匹林的制备 在反应容器中加入1003毫升丙酮、783毫升甲醇与391毫升水，加入50克溴乙酰 7-ACA，2 5。C滴入23毫升三乙胺，溶清后，加入20克4-巯基吡啶，在5 l(TC反应2小 时。完毕，加入150毫升水、5克硫代硫酸钠、20克碳酸氢钠，固体溶清后，加入活性炭5克， 脱色30分钟，滤炭，用20毫升水洗炭层。往滤液中加入35克DBED， 37 4(TC反应6小时， 过滤，用3 X 300毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林，摩尔收率为89% 。
实施例4 :苄星头孢匹林的制备 在反应容器中加入1003毫升丙酮、783毫升甲醇与391毫升水，加入50克溴乙酰 7-ACA，2 5。C滴入23毫升三乙胺，溶清后，加入20克4-巯基吡啶，在5 l(TC反应5小 时。完毕，加入150毫升水、5克硫代硫酸钠、20克碳酸氢钠，固体溶清后，加入活性炭5克， 脱色30分钟，滤炭，用20毫升水洗炭层。往滤液中加入22克DBED， 37-4(TC反应6小时，过 滤，用3 X 300毫升水洗涤产品，真空干燥，得微黄色固体苄星头孢匹林，摩尔收率为65% 。
实施例5 :苄星头孢匹林的制备 在反应容器中加入1003毫升丙酮、783毫升甲醇与391毫升水，加入50克溴乙酰 7-ACA，2 5。C滴入23毫升三乙胺，溶清后，加入20克4-巯基吡啶，在5 l(TC反应5小 时。完毕，加入150毫升水、5克硫代硫酸钠、15克碳酸钠，固体溶清后，加入活性炭5克，脱 色30分钟，滤炭，用20毫升水洗炭层。往滤液中加入35克DBED， 37 4(TC反应6小时，过 滤，用3 X 300毫升水洗涤产品，真空干燥，得微黄色固体苄星头孢匹林，摩尔收率为94% 。
实施例6 :苄星头孢匹林的制备 在反应容器中加入1500毫升甲醇与400毫升水，加入50克溴乙酰7-ACA， 2 5°C 滴入23毫升三乙胺，溶清后，加入20克4-巯基吡啶，在5 l(TC反应5小时。完毕，加入 150毫升水、5克硫代硫酸钠、20克碳酸氢钠，固体溶清后，加入活性炭5克，脱色30分钟，滤 炭，用20毫升水洗炭层。往滤液中加入35克DBED，37 4(TC反应6小时，过滤，用3X300 毫升水洗涤产品，真空干燥，得苄星头孢匹林，摩尔收率为80%。
实施例7 :苄星头孢匹林的制备 在反应容器中加入1003毫升丙酮、783毫升甲醇与391毫升水，加入50克溴乙酰 7-ACA，2 5。C滴入23毫升三乙胺，溶清后，加入20克4-巯基吡啶，在5 l(TC反应5小 时。完毕，加入150毫升水、20克碳酸氢钠，固体溶清后，加入活性炭5克，脱色30分钟，滤 炭，用20毫升水洗炭层。往滤液中加入35克DBED，37 4(TC反应6小时，过滤，用3X300 毫升水洗涤产品，真空干燥，得苄星头孢匹林。摩尔收率为80% ，采用HPLC法测得含头孢匹 林酸65%。 实施例8苄星头孢匹林的制备 在反应容器中加入1500毫升丙酮与391毫升水，加入50克溴乙酰7-ACA， 2 5°C 滴入23毫升三乙胺，溶清后，加入20克4-巯基吡啶，在5 l(TC反应5小时。完毕，加入150毫升水、5克硫代硫酸钠、20克碳酸氢钠，固体溶清后，加入活性炭5克，脱色30分钟，滤 炭，用20毫升水洗炭层。往滤液中加入35克DBED，37 40。C反应6小时，过滤，用3X300 毫升水洗涤产品，真空干燥，得白色固体苄星头孢匹林，摩尔收率约为80% 。
权利要求
一种制备苄星头孢匹林的方法，其特征是，该方法包括在溶剂中，在有机碱存在下，溴乙酰7-氨基头孢烷酸与4-巯基吡啶反应，得到固体头孢匹林酸；然后，向该反应液中，加入无机碱，使头孢匹林酸成盐溶解，并同时非必需地加入还原剂，所述的还原剂为硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C；而后向该反应液中，加入A试剂，在0～50℃头孢匹林酸盐与A试剂反应0.1～20小时，得到苄星头孢匹林，其中A试剂为二苄基乙二胺乙酸盐或二苄基乙二胺；其中所述溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙醇、水、甲醇、苯、甲苯、二甲苯、异丙醇、乙酸乙酯、环己烷、乙酸甲酯和乙酸丁酯中任何一种或多种，所述溶剂的用量为溴乙酰7-氨基头孢烷酸与溶剂的重量比为1∶2～1∶100。
2. 根据权利要求1所述的制备苄星头孢匹林的方法，其特征是，所述溶剂为丙酮、甲醇和水的混合物，该溶剂的用量为溴乙酰7-氨基头孢烷酸与溶剂的重量比为i : 15 i : 70。
3. 根据权利要求2所述的制备苄星头孢匹林的方法，其特征是，所述溶剂为丙酮、甲醇 和水的混合物，丙酮、甲醇和水之间的重量比为2 : 1.6 : 1，该溶剂的用量为溴乙酰7-氨 基头孢烷酸与溶剂的重量比为i : 36。
4. 根据权利要求1、2或3所述的制备苄星头孢匹林的方法，其特征是，在溴乙酰7-氨 基头孢烷酸与4-巯基吡啶反应中，所用的有机碱为三乙胺、醋酸钠或异辛酸钠，有机碱的 用量为使固体原料溶清为宜；所述4-巯基吡啶的用量，溴乙酰7-氨基头孢烷酸和4-巯基 吡啶的重量比为1 : 0. 28 1 : 1 ;反应温度为0 30°C ;反应时间为0. 5 15小时。
5. 根据权利要求4所述的制备苄星头孢匹林的方法，其特征是，在溴乙酰7-氨基头孢 烷酸与4-巯基吡啶反应中，所用的有机碱为三乙胺；所述4-巯基吡啶的用量，溴乙酰7-氨 基头孢烷酸和4-巯基吡啶的重量比为1 : 0. 3 1 : 0. 56 ;反应温度为0 2(TC;反应时 间为1 10小时。
6. 根据权利要求1 、2、3或5所述的制备苄星头孢匹林的方法，其特征是，所述的无机碱 为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠或氨水，碱的用量为使固体头孢匹林酸溶清为宜， pH控制在7. 0 8. 5之间；所述的还原剂为硫代硫酸钠，硫代硫酸钠的用量是溴乙酰7-氨基头孢烷酸与硫代硫酸钠的重量比为i : o.oi i : i。
7. 根据权利要求6所述的制备苄星头孢匹林的方法，其特征是，所述的无机碱为碳酸 氢钠；所述的还原剂为硫代硫酸钠，硫代硫酸钠的用量是溴乙酰7-氨基头孢烷酸与硫代硫酸钠的重量比为i : o. 05 i : 0.5。
8. 根据权利要求1、2、3、5或7所述的制备苄星头孢匹林的方法，其特征是，在头孢匹林 酸盐与A试剂的反应中，所述A试剂为二苄基乙二胺乙酸盐，溴乙酰7-氨基头孢烷酸和二苄基乙二胺乙酸盐的重量比为i : o.44 i : 1.4 ;反应温度为10 45t:，反应时间2 15小时。
9. 根据权利要求8所述的制备苄星头孢匹林的方法，其特征是，在头孢匹林酸盐与A试 剂的反应中，所述A试剂为二苄基乙二胺乙酸盐，溴乙酰7-氨基头孢烷酸和二苄基乙二胺 乙酸盐的重量比为1 : 0. 44 1 : 0. 9;反应温度为37 4(TC，反应时间6小时。
10. 根据权利要求8所述的制备苄星头孢匹林的方法，其特征是，在固体头孢匹林酸成 盐溶清后，向反应液中加入A试剂之前，对反应液进行活性炭脱色。
全文摘要
本发明涉及化学药物合成领域，公开了一种“一锅法”制备苄星头孢匹林的新方法。该方法以溴乙酰7-ACA为原料，包括在溶剂中，在有机碱存在下，溴乙酰7-ACA与4-巯基吡啶反应，得到固体头孢匹林酸；然后，向该反应液中，加入无机碱，使头孢匹林酸成盐溶解，并同时非必需地加入还原剂，所述的还原剂为硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C；而后向该反应液中，加入A试剂，在0～50℃头孢匹林酸盐与A试剂反应0.1～20小时，得到苄星头孢匹林，其中A试剂为二苄基乙二胺乙酸盐或二苄基乙二胺。该方法解决了制备头孢匹林钠盐时产品易分解、色泽易加深等难题，步骤简化，更易于操作，适合于工业化生产，且产品质量符合USP29的质量标准。
文档编号C07D501/28GK101781317SQ20091000523
公开日2010年7月21日 申请日期2009年1月19日 优先权日2009年1月19日
发明者傅海燕, 田美如 申请人:广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂