专利名称：含微粉化格列喹酮的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含微粉化固体形式的格列喹酮(gliquidone)为活性成份的药物组合物及制 备所述组合物的方法。
背景技术：
本发明的药物组合物是固体或半固体药物组合物。有意义的固体药物组合物，例如粉剂、 丸剂、胶囊剂和片剂等，术语"半固体药物组合物"指主要由固体活性成分分散在(高)粘 性配制制剂中组成的药物组合物。有意义的半固体药物组合物，例如栓剂、乳剂、胶凝剂和
软膏剂等。
本发明范围内优选的固体剂型是片剂。本领域专业技术人员在研究组合物时须考虑片剂 的特点。片剂的具体特点是形状、溶出度、以及特别是硬度。
口服是药物施用的一般优选途径，因为该途径特别方便且易于为患者接受。对于制备药 物组合物领域的专业技术人员而言，要制备一种具有所有完美特性的固体口服剂型有时也构 成一系列的挑战。为产生药效，药物须在服用后可接受的时间内在患者血液中达到适宜浓度。 换言之，药物必须具有可接受的生物利用度。影响药物口服后的生物利用度的一个很重要的 因素是溶解，即药物的溶解率，尤其是在胃液中的溶解率。据知，在37'C下，本发明固体 药剂在0 . IN HC1中45分钟内至少溶解85%。所述溶解是按照下文试验例中描述的测试方 法进行测定的。开发药物组合物领域的专业技术人员面临制备适于口服的固体剂型，以使化 合物具有可接受溶解率。并且，所述本领域专业人员受到其它限制性条件的束缚。由其开发
的药物组合物将以工业规模进行制备并须符合内在和外在质量控制要求。
当格列喹酮是普通结晶形式时，其口服由于很差的溶解性而溶出受到阻碍。在提高格列 喹酮生物利用度的研究过程中，该产物是微粉化的。不幸的是，微粉化格列喹酮的溶解速率 甚至比其普通结晶形式更差。
发明内容
然而，本发明者意外地发现当将微粉化的格列喹酮配入如下文所述的、用本领域已知制 剂配制的组合物中时，它具有适宜的溶解性并达到内在和外在质量控制要求。
因此，本发明提供了一种特别有益的格列喹酮组合物配制方法。本发明提供了一种具有 适宜溶解性的药物组合物，更具体地说提供了一种包含微粉化格列喹酮的固体药剂口服药物 组合物。微粉化的格列喹酮可采用本领域已知的方法进行制备，例如，在适宜研磨机上进行 研磨和通过适合筛子过筛。
依据本发明，微粉化格列喹酮的特性如下其至少有60%的颗粒直径不大于20nm。优选 地，为18Mm;至少有90%的颗粒直径不大于30nm，优选地，为28拜。
本发明的组合物优选含有可药用载体和赋形剂，例如填充剂，如乳糖、蔗糖、甘露醇、 玉米淀粉、微晶纤维素或磷酸氢钙；润滑剂，如硬脂酸、聚乙二醇、硬脂酸镁、滑石粉或微 粉硅胶；崩解剂，如大米、土豆或玉米淀粉，羧甲淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠;粘合剂，如 预明胶化玉米淀粉、聚乙烯毗咯烷酮或羟丙甲基纤维素及润湿剂，如十二烷基硫酸钠和聚山 梨醇酯。有意义的填充剂是乳糖、蔗糖、淀粉或微晶纤维素；优选乳糖、淀粉和微晶纤维素。 有意义的润滑剂是硬脂酸、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠或硬脂酸镁，优选硬脂 酸镁。有意义的崩解剂是大米、土豆和玉米淀粉，羧甲基淀粉钠，优选羧甲基淀粉钠。优选 的粘合剂是在聚维酮K30。还发现可选择聚山梨醇酯为润湿剂。有意义的润湿剂是聚山梨醇 酯20 (吐温20)、聚山梨醇酯40 (吐温40)、聚山梨醇酯60 (吐温60)、聚山梨醇酯80 (吐 温80)、聚山梨醇酯65 (吐温65)、聚山梨醇酯85 (吐温85)。更富有意义的润湿剂是聚山梨醇酯20 、聚山梨醇酯40 、聚山梨醇酯6'0 、聚山梨醇酯80。优选的润湿剂是聚山梨醇都
合理的组合物含有(以占组合物总重的重量计) 格列喹酮4%-35% 填充剂60%-90%
崩解剂2%-8% 粘合剂0.5%-5% 润湿剂0.1%-1.5%
更合理的组合物含有(以占组合物总重的重量计)
格列喹酮6%—20%
填充剂75%-85%
崩解剂3%-6% 粘合剂1%-3%
润滑剂0.4 %-0. 8% 润湿剂0.5%-1.2%
优选的组合物含有(以占组合物总重的重量计)格列喹酮12.1% ;乳糖52.4% ;
玉米淀粉20%;微晶纤维素8%;羧甲基淀粉钠4%;聚维酮K30: 2%;聚山梨醇酯0.8%;
微粉硅胶0.3%;硬脂酸镁0.5%。
为制备本发明的组合物，将微粉化格列喹酮与适宜赋形剂混合并制粒。
润湿剂/格列喹酮的比率(w / w )是一个重要因素。为获得良好的溶解性，活性成份
必须充分润湿。另一方面润湿剂在组合物中的含量太高时，所得片剂的硬度不适当，结果不 适于工业生产。
润湿剂/格列喹酮比率可在约0.02和0.2之间变动。所述比率优选范围是约0.025 0.12 。更优选是约0. 05 0. 08 。最优选是0.065左右。
本发明的片剂可以是圆形或异型片，其底表面可以是水平的或凸形的并且其边缘平整。 所述片剂可以有划线或断开标记，也可以带有符号或其它标记。
本发明的另一方面是向患有与糖尿病有关病症的患者提供了一种治疗方法，它包括口服 含微粉化格列喹酮的固体剂型药物组合物。
具体实施例方式
本发明现将用实施例进一步详细说明如下，但是本发明范围当然不限于这些实施例。
实施例l
片剂组成:
组成
格列喹酮 乳糖
微晶纤维素 羧甲基淀粉钠
聚维酮K30 微粉硅胶 硬脂酸镁 聚山梨醇酯80
淀粉 总计
重量(％) 12. 1 52.3
8 4 2
0.3 0. 5 0.8
20
100.0(1) 格列喹酮的微粉化
使用振动式超微粉碎机将lkg量的格列喹酮微粉化。当颗粒小到足以被空气流带走，形 成风筛时，将它们收集得到微粉化的化合物。
(2) 粘合剂溶液的制备
在磁力搅拌下，将聚维酮K30和聚山梨醇酯80溶于适量纯化水中。
(3) 颗粒的制备
混合格列喹酮微粉、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠，用粘合剂溶液制软材， 过20目筛制粒，60度鼓风干燥，过20目筛整粒，加入微粉硅胶，混合均匀后，加入硬脂酸 镁，混合均匀即得。
(4) 片剂的制备
使用压片机将上述混合物压縮制备成片剂。
实施例2
采用未经微粉化的格列喹酮，按实施例l (2) (4)的流程制备片剂。 试验例
精密取格列喹酮对照品约30mg到500ml容量瓶中，加入二甲基甲酰胺10ml使溶解，加 入300ml的溶出介质稀释，摇匀，加入空白对照片,将该溶液加热至37'C并机械振荡30分钟。 用溶出介质定容至刻度。之后，使用0.45um膜过滤，作为对照品溶液。
将实施例1和实施例2中所述制备的片剂分别放入浆法装置的溶出杯(如中国药典2005 版附录XC第二法所述)中，转速设置在75±2转/分，溶解介质为pH8. 5的磷酸盐缓沖液 500ml，温度固定于37'C土0.5'C。经45分钟后，从溶出杯中取出6ml样品并经0. 45um膜过 滤，取续滤液作为样品溶液。
取对照溶液和样品溶液，照紫外-可见分光光度法(附录IV A),在314nm的波长处测定 吸光度，计算溶出量。
计算公式
溶出度"!fFA45本Ws/As/3(^10Cm 其中A45为测定的45分钟样品的吸收度。 Ws为以mg称重的格列喹酮参比物的量。 As:测定的参比溶液的吸收度。
结果显示如实施例1中制备的片剂在45分钟后的溶出度为95% ，即95%溶解，而含结 晶格列喹酮的片剂(实施例2)的溶出度为50%左右。
本发明的格列喹酮片，将格列喹酮微粉化中，采用合理的辅料组合使得本品具有相当好 的溶出度，可以保证其在胃肠道内的释放。
权利要求
1.一种包含可药用载体和格列喹酮为活性成份的药物组合物，其特征在于该活性成份是微粉化固体形式，其至少有60％的颗粒直径不大于20μm及润湿剂与活性成份的重量比为0.02～0.2。
2. 如权利要求1的药物组合物，其中药物组合物是固体药物组合物。
3. 如权利要求1或2的药物组合物，其中活性成分是微粉化形式的格列喹酮。
4. 如权利要求3的药物组合物，其中所述药物组合物包含3-30%的微粉化格列喹酮。
5. 如权利要求3的药物组合物，其中所述药物组合物还包含聚山梨醇酯为润湿剂，其中聚山 梨醇酯与格列喹酮的比率范围为0. 02 0. 2。
6. 如权利要求2的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂。
7. 如权利要求3的药物组合物，其中所述药物组合物是基本组成如下的片剂组成重量(％)格列喹酮12. 1乳糖52. 3微晶纤维素8羧甲基淀粉钠4聚维酮K302微粉硅胶0.3硬脂酸镁0.5聚山梨醇酯800.8淀粉20总计100. 0 。
8.如权利要求6的片剂，其特征在于30分钟后其溶解率大于90%。
全文摘要
本发明涉及含有微粉化的格列喹酮为活性成份的药物组合物及所述组合物的制备方法。将微粉化格列喹酮与表面活性剂、适宜赋形剂混合、制粒并压片，制得含有微粉化的格列喹酮为活性成份的药物组合物，本发明极大改善了格列喹酮的水溶性，从而使格列喹酮从本组合物中几乎完全溶出。
文档编号A61K31/4725GK101491523SQ200810056549
公开日2009年7月29日 申请日期2008年1月22日 优先权日2008年1月22日
发明者谢晓东 申请人:北京华禧联合科技发展有限公司