专利名称：用于具有抗血栓形成共轭物的医疗装置的涂层的制作方法
技术领域：
本发明涉及应用于制品一个表面的至少一部分的涂层材料。特别地， 本发明涉及具有多层涂层的抗血栓形成和抗再狭窄的涂层组合物，其中第 一层或内层由聚合物和一种或多种生物活性剂形成，并且第二层或外层包 括抗血栓形成的肝素-生物可吸收性聚合物的共轭物。本发明还涉及制备肝 素-生物可吸收性聚合物的共轭物和将包括这类抗血栓形成的肝素-生物可吸 收性聚合物共轭物应用于可植入医疗装置至少部分表面的方法。
背景技术：
致动脉粥样化的动脉狭窄(狭窄(stenosis))，以及血管成形术或支架植 入(再狭窄)后的血管逐渐狭窄是目前通常遇到的血管疾病。狭窄是指血 管狭窄或收缩，通常由于脂肪、胆固醇、和其它物质随着时间而积聚造 成。在严重的情况中，狭窄可完全阻塞血管。血栓形成是指在血管里的植 入装置上或附近形成血凝块。凝块通常是由血液因子，原始血小板和纤维 蛋白的聚集形成，其中滞留细胞成分。血栓症，像狭窄，在它形成时经常 导致血管阻塞。再狭窄和血栓形成是两种严重的和潜在致命的、需要医疗 干预的病症。一种清理由于狭窄导致的已经压缩或阻塞的动脉的方法是经皮冠状动 脉腔内成形术(PTCA)或戏囊冠状动脉血管成形术。在这种操作过程中， 插入气囊式导管并延伸至血管的压縮部分用来清除阻塞。大约1/3经历过 PTCA的病人，在手术的约6个月内发生再狭窄，即加宽部分重新狭窄。再 狭窄的动脉可能必须再进行血管成形术。可以通过常规的操作抑制再狭窄，该操作包括将支架插入动脉受影响 区域，而不是使用血管成形术，或与血管成形术一起进行。支架是由金属 或塑料制成的管，它可以拥有实心壁或网眼壁。使用的大多数支架是金属 的并且是自行扩张或气囊式可扩张的。进行支架插入术的决定取决于动脉狭窄的某些特征。这些特征包括动脉的大小和狭窄的位置。支架的功能在 于支持近来已经使用血管成形术变宽的动脉，或者，如果没有使用血管成 形术，那么支架被用来防止动脉的弹性反冲。典型地，支架借导管植入。 在使用气囊式可扩张支架的情况下，支架縮成小直径并且滑过气囊式导 管。导管然后机动穿过病人的脉管系统到达损害部位或近来变宽的区域。 一旦就位，支架扩张并锁定在所处位置。支架持久地留在动脉，保持它开 放，改善血流通过动脉，并且缓解症状(通常是胸痛)。在植入部位上支架不能完全有效地防止再狭窄。再狭窄可在超过支架 的长度处和/或穿过支架末端而发生。最近临床医师已经使用新型、涂敷了 载有抑制平滑细胞增殖药物的聚合物薄膜的支架。在使用本领域众所周知 的方法，例如溶剂蒸发技术插入动脉之前将涂层应用于支架。溶剂蒸发技 术承担将聚合物和药物混合于溶剂。包括聚合物、药物、和溶剂的溶液可 随后通过浸渍或喷雾应用于支架的表面。然后对支架进行干燥过程，在此 期间蒸发溶剂，而其中分散了药物的聚合材料在支架上形成薄膜层。药物从聚合材料中的释放机制取决于聚合材料和掺入的药物的性质。 药物通过聚合物扩散至聚合物-流体界面并且随后进入流体。释放还可通过 聚合材料的降解发生。聚合材料的降解可通过水解或酶消化过程发生，导 致掺入的药物释放进入周围组织。使用涂敷支架的一个重要考虑是来自涂层的药物的释放速率。期望的 是有效治疗量的药物从支架释放适当长的时间以覆盖血管成形术操作或支 架植入后的生物过程的持续期。猝然释放，即植入后的立即高释放速率， 是不期望的和一个持久的问题。尽管一般对病人无害，但是猝然释放"浪 费"了药物通过几次需要的有效量释放的有限供给并且缩短了释放期的持续时间。已经研发了几种技术以尝试减少猝然释放。例如，授予Yang等人 的美国专利US 6,258,121 Bl公开了一种通过共混合两种具有不同释放速率 的聚合物并将它们掺入单-一层而改变释放速率的方法。另一个和药物洗脱支架的植入相关的潜在问题是血栓形成可能发生在 支架植入后的不同时间。在支架表面的血栓形成经常是致命性的，导致患 有血管内血栓形成的病人20—40%之间的高死亡率。一种解决支架血栓形成的方法是通过使用有效的抗凝血剂，例如肝素。肝素是由于它的抗凝血能力而众所周知的物质。在本领域中使用溶剂 蒸发技术将载有肝素的薄聚合物涂层应用于支架的表面是公知的。例如，授予Ding等人的美国专利US 5,837，313描述了一种制备肝素涂层组合物的 方法。令人遗憾的是，肝素由于亲水性质而快速从聚合物基质中洗脱，而 没有停留在发生血栓形成处的植入物表面。肝素分子沥滤和水浸润入含有 抗再狭窄剂的聚合物基质可造成药物从聚合物基质快速洗脱并且因此低于 理想的药物功效。药物的稳定性还可由于水的存在受到不利的影响。治疗剂或生物活性剂，例如那些用来防止血栓形成的活性剂，包括在 由此装置植入之后的涂层内，治疗剂将从涂层中洗脱至身体的周围组织。 因此，涂层必须允许药剂或治疗剂由那里渗透。另外期望的是涂层起物理 屏障、化学屏障、或它们组合的作用，以控制药剂或治疗剂从下面的底基 层中洗脱。这是通过控制水和其它流体接近治疗剂来进行的。缺少对流体 流动的调节，活性剂会比期望更快速的洗脱。例如，如果期望活性剂在一 个月内释放，快速的水合作用可导致活性剂在数日之内释放。尽管能有效降低再狭窄，但是DES利用的涂层中的一些成分可能增加 血栓形成的风险。药物洗脱支架一般与急性或亚急性血栓形成(SAT)的 增加，或者在支架植入后的中期血栓形成(在支架植入后30天)无关。然 而，长期临床的跟踪研究提示这些装置可能涉及增加的极为长期的血栓形 成(LST)。尽管已经发现LST的增加小于1%，但高死亡率常常与LST 有关。 一种防止它的方式是在装置上包括抗凝血剂，例如肝素的涂层。几乎没有装置可递送活性剂以防止再狭窄，同时还能保证包埋在涂层 中的活性剂不会导致血栓形成。 一种明显的解决方法是将活性剂与抗凝血 剂合并在涂层内，然而，这种方法由于抗凝血剂的亲水性质而失败。例 如，治疗剂通过溶剂处理被包埋在聚合物涂层的基质内。如果也将抗凝血 剂包埋入聚合物基质，那么它会以不受控制的方式吸收水。这种情况可能 在制备或当植入涂敷的装置时发生，并将不利影响活性剂的稳定性或有效 性和/或妨碍期望的洗脱特性。虽然如此，但是已经提出几种方法用于将抗血栓形成剂及治疗剂合并 在用于可植入的医疗装置的涂层内。美国专利US 5,525，348-Whitboume公 开了一种将药剂(包括肝素)和季铵成分或其它离子型表面活性剂复合且与水不溶性聚合物结合作为抗血栓形成涂层组合物的方法。该方法存在引 入天然衍生的聚合物，例如纤维素或其衍生物的可能性，所述的聚合物在 本质上是异质的并且可在植入部位造成不需要的炎症反应。这些在抗血栓 形成剂，例如肝素与带相反电荷的载体聚合物之间的离子复合物还可负面 地影响涂层整合，并且如果存在其它的药剂，那么可影响储存稳定性和这 些药剂的释放动力学。美国专利US 6，702,850，6,245,753，和7,129,224-Byun公幵了一种略有不同 的方法，其中应用于涂层剂型之前，抗血栓形成剂，例如肝素，共价地和 非吸收性聚合物，例如聚丙烯酸共轭。这些共轭物的整体疏水性通过加入 疏水剂，例如十八胺进一步调节，所述的十八胺是一种具有长烃链的胺。 该方法具有几个潜在的缺点，例如肝素在体内代谢之后，聚丙烯酸的公知 的毒性。加入疏水性胺还会提高对组织相容性的关注以及每一步骤取代反 应的再现。而且，涂层残留的成分不是生物可降解的。在美国专利US 6，559,132-Holmer,6,461,665-Scholander,禾卩6,767,405-Eketrop中公开了另一种抗血栓形成涂层的方法，其中使载体分子，例如壳 聚糖与医疗装置的活化金属表面共轭。此后，肝素与中间分子共价共轭。 该过程可重复数次，直到获得期望的抗血栓形成层。可选择的，该涂层可 在分批操作模式中完成。然而，该方法并非易于应用于涂有含有药剂的聚 合物涂层的医疗装置。这些成功的抗再狭窄剂中的某些，例如西罗莫司可 能会在这些共轭过程中遭到破坏，特别是这些涉及含水过程的方法。PCT申请WO2005/097223 Al-Stucke等公开了一种方法，其中应用与光 活性交联剂共轭的肝素和与其它耐久性聚合物溶解或分散在同一涂层溶液 中并且和UV光在溶液中交联或在涂层应用之后的混合物，所述的其它耐 久性聚合物例如聚(甲基丙烯酸丁酯)和聚(乙烯基吡咯烷酮)。该方法 潜在的缺点在于掺入的药物可受到交联过程中高能UV光的不利影响，或 者更差的情况的是，如果它们拥有可被UV光能活化的官能团，那么药物 可能会与基质聚合物交联。另 一 种在均属于Hsu ， Li-Chien等的US 2005/0191333 Al 、 US2006/0204533 Al，和WO 2006/099514A2，中公开的常规方法使用了一种肝 素和抗衡离子(steaiylkonium肝素)的低分子量复合物，或者一种高分子量聚合电解质复合物，例如葡聚糖，果胶，以便形成一种抗血栓形成本体的 复合物形式。这些抗血栓形成复合物进一步分散在可能进一步包括药物的 聚合物基质中。该方法产生了一种药物和亲水性种类的肝素的非均质基 质，其中亲水性种类在植入之前和之后吸收水不利于药物的稳定性和释放 动力学。此外，期望的肝素和类似活性剂的抗血栓形成功能应当优选位于 表面，而不从涂敷的医疗装置的表面流失。因此，仍然需要一种能够满足迫切需要的涂层材料，如上所述，应用 于医疗装置的至少一个表面并且可通过与浸渍在涂层内的敏感药剂或治疗 剂相容的方法制备。这将有助于满足对涂布于药物洗脱支架的外表面时治 疗再狭窄和防止血栓形成的涂层的需要。发明内容提供了肝素和带游离羧基端基的生物可吸收性聚合物的共轭物。此 外，提供了将包括肝素生物可吸收性聚合物共轭物应用于可植入装置至少 部分以防止或减少在该装置表面血栓形成的方法。涂层的最外层包括本发 明的共轭物，它可防止血栓的形成，而且还用于调节包含在涂层(多个) 内层的(多种)活性剂的释放动力学。涂层的第一或下层通过用溶剂将聚合材料和生物活性剂混合制备，从 而形成均质溶液。聚合材料可选自很大范围的合成材料，但在一个示例性的具体实施方式
里，使用聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)。生物活性剂根据期望治疗结果选择。例如，在内层中可以包括抗增殖药，如紫杉醇；免疫抑制剂，如雷帕霉素；和/或抗炎药，如地塞米松。 一旦制备，可 以将溶液通过浸渍或喷雾方法涂布于装置。干燥期间，溶剂蒸发，而载有 生物活性剂的聚合材料薄层保留在涂敷的支架上。应当注意本发明不限于 每一层中只有一个内层或一种生物活性剂。在本发明的范围内，可添加一 种或多种不同的生物活性剂至每层和/或具有多于一层的载有生物活性剂的 内层。第二层或外层包括抗血栓形成肝素-生物可吸收性聚合物共轭物。该涂 层可使用例如，浸涂或喷涂方法涂布在使用的含药物的里层上。在本发明 的一个示例性实施方式中，包括抗血栓形成的肝素-生物可吸收性聚合物的共轭物的外层可溶于包括乙酸乙酯(EA)和异丙醇(IPA)的混合溶剂系 统。然后将该溶液喷在已经如上所述涂敷了上述含活性剂的层的装置的表 面。干燥之后，抗血栓形成的肝素生物可吸收性聚合物共轭物保留在涂层 的外层上，使得来自内层的活性剂通过其洗脱。根据装置性质，使用合适的操作将涂层装置插入患病的身体区域，例 如，血管，如冠状动脉。 一旦就位，装置会保持血管扩张。生物活性剂将 从第一层释放，随后提供期望的治疗结果，例如抑制平滑细胞增殖。在最 外层中的抗血栓形成的肝素-生物可吸收性聚合物共轭物变得部分水化并且 防止血液在装置上或周围凝结，因此抑制血栓形成和亚急性装置血栓形 成。此外，在最外层中的抗血栓形成的肝素-生物可吸收性聚合物共轭物可 额外减少或防止生物活性剂从内层猝然释放，从而使得释放在相对延长的 时间期限内发生。
图1是丙交酯和乙交酯二聚物的混合物和作为引发剂的水的开环聚合 以形成羧基封端的生物可吸收性聚合物(PLGA)的示意图。图2是羧基封端的聚合物和肝素分子的共轭反应的另一个示意图。 图3是使用存在于外层的本发明共轭物应用于医疗装置表面的涂层构 造的示意图。本发明的特点和优点通过下面详细的描述，对本领域的普通技术人员 来说是显而易见的。将聚合组合物的一层或多层应用于医疗装置以在那里形成涂层。聚合 组合物显示出不同的功能。例如， 一层可包括底涂层，它使得附加层粘附 于此。附加层可在它们的聚合物基质里携带生物活性剂。可选择地，可涂 布单一涂层，其中聚合组合物使得涂层具有多种功能，例如允许涂层粘附 至装置并且保留防止血栓形成的活性剂。其它功能包括保留防止再狭窄的 活性剂。然而，经常地，每种活性剂的化学需求限制了涂层可携带的活性 剂数量。例如，抗血栓形成剂趋向亲水，而抗增殖剂趋向于相对地疏水。 因此，期望将疏水剂截留在聚合物涂层的基质内以限制其接触水并且控制 其从基质中洗脱。本发明通过提供肝素和带游离羧基端基的生物可吸收性聚合物之间的共轭物来维持两种具有不同性质的药剂的亲近性。当涂敷到 医疗装置上时，共轭物确保抗血栓形成剂基本上定向远离任何可能含在聚 合物基质内的疏水剂。提供下列定义是为了容易地理解本发明而不应被认为以任何方式限制 发明的描述。本文使用的"支架"是指常用的用任何生物相容性材料构成的管状结 构，将其插入导管以保持内腔打开并且防止由于束缚或外部压縮而闭合。本文使用的"生物活性剂"是指对活体生物具有治疗价值的药物或其 它物质，包括但不限于抗血栓剂，抗癌剂，抗凝血剂，抗血小板剂，溶栓 剂，抗增殖剂，抗炎剂，抑制再狭窄的活性剂，平滑肌细胞抑制剂，抗菌 剂等，和/或其混合物和/或任何有助于另一种物质显示对活体生物提供治疗 价值的功能的物质。典型的抗癌药物包括阿西维辛，阿柔比星，阿考达唑，阿克罗宁(acronynine),阿多来新，阿拉诺新，阿地白介素，别嘌醇钠，六甲蜜胺， 氨鲁米特，氨萘非特，聚肌胞，安吖啶，雄激素,anguidine，阿非迪霉素甘 氨酸盐，亮氨酸溶肉瘤素(asaley),天冬酰胺酶，5-氮杂胞苷，硫唑嘌呤，卡介 苗(BCG)， Baker抗叶酸剂(可溶)，P-2，-脱氧巯鸟甙，盐酸比生群，硫酸博 来霉素，白消安，丁硫t堇(buthionine sulfoximine)， ceracemide，卡贝替姆，卡 铂，卡莫司汀，苯丁酸氮芥，氯喹喔啉-磺酰胺，氯脲菌素，色霉素a3，顺 铂，克拉屈滨，皮质甾类，短小棒状杆菌(Coiynebacterium parvura), CPT-11，克立那托，安西他滨，环磷酰胺，阿糖胞苷，溴茴丙烯酸钠，dabis maleate，达卡巴嗪，放线菌素D，盐酸柔红霉素，deazauridine，右雷佐生， 去水卫矛醇，地吖醌，二溴卫矛醇，代代宁B， 二乙基二硫代氨基甲酸 酯，肌苷二醛，二氢-5-氮杂胞苷，多柔比星，棘霉素，依达曲沙，依地福 新，依洛尼塞，Elhott溶液，依沙芦星，表柔比星，依索比星，磷酸雌氮 芥，雌激素，依他硝唑，乙硫磷，依托泊苷，法倔唑(fadrazole)，法扎拉 滨，芬维a胺，非格司亭，非那雄胺，黄酮醋酸，氟脲嘧啶脱氧核苷，磷 酸氟达拉滨，5-氟尿嘧啶，Fluoso膨，氟他胺，硝酸镓，吉西他滨，醋酸戈 舍瑞林，hepsulfam，乙撑-双乙酰胺，高三尖杉酯碱，硫酸肼，4-羟雄甾烯 二酮，hydrozyurea，盐酸伊达比星，异环磷酰胺，干扰素a ，干扰素P ，干扰素Y，白细胞介素-la和P，白细胞介素-3，白细胞介素4，白细胞介素-6， 4-甘薯苦醇，异丙铂，异维A酸，亚叶酸钙，醋酸亮丙立德，左旋咪 唑，柔红霉素脂质体，脂质体囊化多柔比星，洛莫司汀，氯尼达明，美坦 生，盐酸氮芥，美法仑，美诺立尔，美巴龙，6-巯基嘌呤，美司钠，卡介苗 甲醇提取物，甲氨蝶呤，N-甲基甲酰胺，米非司酮，米托胍腙，丝裂霉素 C,米托坦，盐酸米托蒽醌，单核细胞/巨噬细胞集落刺激因子，大麻隆， 萘福昔定，新制癌菌素，醋酸奥曲肽，奥马铂，奥沙利铂，紫杉醇，pala， 喷司他丁，哌嗪二酮，哌双溴丙酰，吡柔比星，吡曲克辛，盐酸吡罗蒽 醌，PKY-321，普卡霉素，卟吩姆钠，泼尼莫司汀，丙卡巴肼，黄体酮， 吡唑呋喃菌素，雷佐生，沙格司亭，司莫司汀，螺旋锗，螺莫司汀，链黑 菌素，链佐星，磺氯苯脲，舒拉明钠，他莫昔芬，泰素帝，替加氟，替尼 泊苷，terephthalamidine，替罗昔隆，硫鸟嘌呤，塞替派，胸腺嘧啶脱氧核苷 注射剂，噻唑羧胺核苷，托泊替康，托瑞米芬，维A酸，盐酸三氟拉嗪， 曲氟尿苷，三甲曲沙，肿瘤坏死因子，乌拉莫司汀，硫酸长春碱，硫酸长 春新碱，长春地辛，长春瑞滨，长春利定，Yoshi864，佐柔比星，及其混合 物。典型的抗炎药物包括.*传统的非甾类抗炎药(NSAIDS)，例如阿司匹 林，双氯芬酸，B引哚美辛，舒林酸，酮洛芬，氟比洛芬，布洛芬，萘普 生，吡罗昔康，替诺昔康，托美丁，酮咯酸，w恶丙嗪，甲芬那酸，非诺洛 芬，nambumetone (瑞力芬)，扑热息痛(泰诺林⑧)，及其混合物；COX-2抑制剂，例如尼美舒利，NS-398， flosulid， L-745337，塞来考昔，罗非考 昔，SC-57666， Dup-697，帕瑞考昔钠，JTE-522，伐地考昔，SC-58125，艾 托考昔，RS-57067， L-748780， L-76函，APHS，依托度酸，美洛昔康，S-2474，及其混合物；糖皮质激素，例如氢化可的松，可的松，泼尼松，泼 尼松龙，甲泼尼龙，甲基强的松，曲安西龙，帕拉米松，氟泼尼龙，倍他 米松，地塞米松，氟氢可的松，去氧皮质酮，及其混合物；及其混合物。本文使用的"聚合物"是指由可重复的单体单元或共聚单体单元构成 的大分子。本文使用的"大分子"是指合成的大分子、蛋白质、生物聚合物和其它具有一般大于iooo的分子量的分子。本文使用的"有效量"是指无毒但足以提供期望的局部作用或全身作 用并且在参与医学治疗中显示合理的获益/风险比的药理活性剂的量。在本发明一个典型的实施方式中，涂层的第一层或内层包括载有防止 平滑细胞增殖和迁移的生物活性剂，例如雷帕霉素的聚合膜。将药物放入 聚合物基质内的一种方式涉及使用溶剂或其中溶解了药物和聚合物的溶剂 混合物。在混合物干燥时，去除溶剂，使药物截留在聚合物基质内。用于 制造内层/第一层的聚合层的典型聚合物包括聚氨基甲酸酯类，聚对苯二甲酸乙酯(PET) ， PLLA-聚羟乙酸(PGA)共聚物(PLGA)，聚己内酯 (PCL)聚(羟丁酸酯-共-羟戊酸酯)共聚物(PHBV)，聚(乙烯基吡咯 烷酮)(PVP)，聚四氟乙烯(PTFE， Teflon ),聚(2-羟乙基甲基丙烯 酸酯)(聚-HEMA)，聚(醚尿烷脲)，硅氧烷，丙烯酸类，环氧化物， 聚酯类，氨基甲酸酯类，聚磷腈聚合物，氟聚合物，聚酰胺类，聚烯烃 类，及其混合物。用于制备内层/第一聚合膜的典型生物可吸收性聚合物包 括聚己内酯(PCL)，聚-D， L乳酸(DLPLA)，聚-L"乳酸(L~PLA)， 聚(羟基丁酸酯)，聚二喝烷酮(polydioxanone)，聚原酸酯，聚酐，聚(羟 乙酸)，聚磷酸酯，聚(氨基酸)，聚(三亚甲基碳酸酯)，聚(亚氨碳 酸酯)，聚亚烷基草酸酯类，聚磷腈类，和脂族聚碳酸酯类。第二层或外层可包括具有强抗凝特性的抗血栓形成肝素-生物可吸收性 聚合物共轭物。抗血栓形成肝素-生物可吸收性聚合物共轭物的第二层可额 外地具有防止分散于第一层或内层的生物活性药剂猝然释放的作用，使得 生物活性药剂具有相对长的释放期。第一层可含有不止一种的生物活性 剂。为了说明本发明，将涂层涂布于医疗装置，例如支架和/或支架-移植 物。还应理解还可以使用本发明涂敷接触有机流体等的任意的基体，医疗 装置，或其部分。例如，其它装置，如大静脉过滤器和吻合装置可与具有 活性剂的涂层一起使用或装置本身可用其中含有药物的聚合材料制成。本 文描述的任意支架或其它医疗装置可用于局部或区域性药物递送。气囊可 扩张支架可用在任意数量的血管或导管中，并且特别适用于冠状动脉。另 一方面，自行扩张的支架特别充分适合于在压扁恢复作为临界因素的血管 中使用，例如，颈动脉。一般而言，可使用金属支架，例如那些由不锈钢，钴铬合金制造的支 架，但塑料或其它合适的材料也可使用，然而，涂层也可应用于聚合支架。在一个实施方式中，支架是L605钴铬合金。期望，但不是必需的，第 一层和第二层涂层覆盖整个支架表面的至少部分。第一层的涂布通过溶剂 蒸发过程或某些已知方法完成。溶剂蒸发法确保用溶剂合并聚合材料和生 物活性剂，例如四氢呋喃(THF)，然后通过搅拌混合形成混合物。示例 性的第一层聚合材料包括聚氨基甲酸酯且示例性的生物活性药剂包括雷帕 霉素。然后通过下列方式将混合物涂布于支架的表面(1)将溶液喷在支架上；或(2)将支架浸入溶液中。涂布混合物后，对支架进行干燥过程，在此期间，溶剂蒸发并且聚合材料和生物活性剂在支架上形成薄膜。可选 择的，在第一层中可加入多种生物活性剂。支架涂层的第二层或最外层包括抗血栓形成的肝素-生物可吸收性聚合 物共轭物。抗血栓形成的肝素-生物可吸收性聚合物共轭物可溶于有机溶剂 或不同极性有机溶剂的混合物。肝素可包括未分级分离的肝素，分级分离 的肝素，低分子量肝素，脱硫酸化肝素和各种哺乳动物来源的肝素。典型的抗血栓形成的肝素可以包括维生素K拮抗剂，例如醋硝香豆素，氯茚二酮，双香豆素(Dico丽ol) , 二苯茚酮,双香豆素乙酯，苯丙香豆素， 苯茚二酮，噻氯香豆素，华法林;肝素基抗血小板凝集抑制剂，例如抗凝血酶ffl，贝米肝素,达特肝素，达那肝素，依诺肝素，肝素，那屈肝素，帕那肝素，瑞维肝素,舒洛地希，亭扎肝素;其它血小板凝集抑制剂，例如阿昔单抗，乙酰水杨酸(阿司匹林)，阿洛普令，贝前列素，地他唑，卡巴匹林钙，氯克罗孟，氯吡格雷，双嘧达莫，依替巴肽,吲哚布芬,fi;洛前列素，吡考他胺，Pras固l,前列环素，噻氯匹定,替罗非班，曲罗尼 尔，三氟醋铆酸:酶抗凝剂，例如阿替普酶，安克洛酶，阿尼普酶，纤维蛋白酶，替加色罗込，纤溶酶,活性蛋白c，瑞替普酶，沙芦普酶，链激塵，替奈普酶，尿激酶:直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班，比伐卢定， 达比加群，地西卢定，水蛭素，来匹卢定，美拉加群，希美加群;和其它 抗血栓形成剂，例如达比加群，去纤苷，硫酸皮肤素，磺达肝素, Rivaroxaban。在一个典型的实施方式中，抗血栓形成的肝素-生物可吸收性聚合物共轭物按照如下制备。首先，在约14(TC的升温和有催化剂辛酸亚锡(Sn(Oct)2 和作为开环引发剂的预定量的水存在下聚合d, 1-丙交酯的环二聚体。开环 聚合产生含有聚酯均聚物的终产物。每种聚合物的分子量由环二聚体和引 发剂之间的比率决定。环二聚体和引发剂之间的比率越高，聚合物的分子 量越高。在开环聚合中使用的引发剂决定了聚合的聚酯的端基。单官能引 发剂，例如乙醇会产生末端上带有只有一个羟基的最终聚合物。双官能的 引发剂，例如乙二醇会产生在两端上都带有羟基的聚合物。在本发明的一个实施方式中，引发剂，例如水，在最终聚合物的一端 上产生了羧基，其可进一步，而且容易地用于随后与肝素分子的共轭反 应。在第一步中合成的带羧基端基的生物可吸收性聚合物，可在与肝素分 子的氨基偶联反应之前，使用N， N-二环己基碳二亚胺盐酸盐(DDC)和 N， N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化。尽管任意的肝素分子，重组肝素，肝 素衍生物或肝素类似物(具有l，OO(M,OOO，OOO道尔顿优选的重量)可用于偶 联反应中以制备最终的抗血栓形成的肝素-生物可吸收性聚合物共轭物，但 是优选使用脱硫酸化肝素以增加反应的偶联效率。一旦制备了抗血栓形成的肝素-生物可吸收性聚合物共轭物，就可使用 溶剂蒸发方法或其它适合的方法直接将包括抗血栓形成肝素聚合物共轭物 的第二层涂布于第一层上。在溶剂从可植入医疗装置的表面蒸发后，包括 抗血栓形成的肝素-生物可吸收性聚合物共轭物的薄膜在装置的最外层表面 形成。下列例子阐述了与本发明原理一致的共轭物的产生。I.实施例1带羧基端基的生物可吸收性聚合物的制备将预定量的cU-丙交酯(来自Purac USA)转入干燥的安装了磁性搅拌 棒的圆底玻璃反应器。将预定量的水和含有辛酸亚锡的甲苯溶液加入到玻 璃反应器中。然后用塞子密封玻璃反应器并在氩气和真空之间循环三次以 除去反应器内的空气和氧。然后在真空中将密封的反应器逐渐加热至140°C 并保持用磁性搅拌棒搅拌。直到反应完全，将聚合物溶于二氯甲垸和在乙 醇中沉淀并在真空和低温加热下干燥。该过程在图1中用示意图进行了阐述。n.实施例2抗血栓形成的肝素-生物可吸收性聚合物共轭物的制备将在实施例1中制备的生物可吸收性聚合物溶于二甲基甲酰胺(DMF)，随后溶解N-羟基琥珀酸亚胺(NHS)和二环己基碳二亚胺 (DCC)。 PLA， NHS禾tlDCC的摩尔比是1:1.6:1.6。将所得溶液在真空和室温 下保持5小时。通过过滤和用水萃取除去副产物二环己基脲(DCU)和未 反应的DCC和NHS。然后，将活化的生物可吸收性聚合物溶于DMF并在 室温下与肝素反应4小时。最终的肝素PLGA共轭物随后沉淀且冷冻干 燥。该过程在图2中用示意图进行了阐述。m.实施例3具有包括肝素生物可吸收性聚合物共轭物的最外层的药物洗脱支架的涂布按照本发明涂布的医疗装置50在附图3中用示意图进行了阐述。用含 有药物的聚合溶液20喷涂钴铬支架的表面10，所述含有药物的聚合溶液 20可以包括，例如，含有PLGA和雷帕霉素的乙酸乙酯(EA) 。 PLGA和 雷帕霉素的重量比是2: 1。在含有药物的层20干燥后，将含有肝素可吸收 性聚合物共轭物的涂层溶液30喷涂在第一含药层20上。在涂层溶液30干 燥后，会得到具有基本上位于最外层表面的肝素40的薄膜。尽管本发明在 上面已经描述了特别优选的实施方式，但它对于本领域的技术人员来说， 在不违背本发明精神或实质的情况下可以作出很多的修改和变型是显而易 见的。因此，应参考待决权利要求而非前述的说明书表征本发明的范围。 所提供的描述是用于阐述的目的而不是指定限制本发明，它们也不是以任 何方式限制本发明或的范围，应用领域或制定任何除外的表征措词。
权利要求
1.包括抗血栓形成剂和疏水性生物可吸收性聚合物的共轭物材料。
2.权利要求l的共轭物材料，其中抗血栓形成剂是肝素。
3. 权利要求2的共轭物材料，其中肝素是低分子量肝素。
4. 权利要求2的共轭物材料，其中肝素是脱硫酸化肝素。
5. 权利要求1的共轭物材料，其中生物可吸收性聚合物包括共聚物。
6. 权利要求5的共轭物材料，其中共聚物选自聚(丙交酯-共-乙交 酯)，聚(羟基丁酸酯-共-羟基戊酸酯)，聚(羟基乙酸-共-三亚甲基碳酸 酯)，聚磷酸酯尿烷，和聚(醚-共-酯)。
7. 权利要求1的共轭物材料，其中聚合物是均聚物。
8. 权利要求7的共轭物材料，其中均聚物选自聚己内酯(PCL)，聚-D， Iv乳酸(DLPLA)，聚-L乳酸(WPLA)，聚(羟基丁酸酯)，聚(轻基戊酸酯)，聚二P恶垸酮，聚原酸酯，聚酐，聚(羟基乙酸)，聚磷 酸酯，聚(氨基酸)，聚(三亚甲基碳酸酯)，聚(亚氨基碳酸酯)，聚 亚烷基草酸酯类，聚磷腈类，和脂族聚碳酸酯类。
9. 权利要求1的共轭物材料，其中生物可吸收性聚合物包括聚酯共聚 物且抗血栓形成剂包括肝素分子，所述的共轭物具有如下结构<formula>formula see original document page 2</formula>其中n和m独立为1一1000的整数。
10.权利要求1的共轭物材料，其中生物可吸收性聚合物包括聚(丙交 酯)且抗血栓形成剂包括肝素分子，所述的共轭物具有如下结构<formula>formula see original document page 2</formula>其中n是l-1000的整数。
11.权利要求1的共轭物，其中生物可吸收性聚合物包括1,1-聚丙交酯 乙交酯，乙交酯和己内酯的三元共聚物。
12. 权利要求1的共轭物，其中三元共聚物包括cU-聚丙交酯乙交酯， 乙交酯，和己内酯的三元共聚物。
13. 涂层，包括应用于被涂布表面的第一生物可吸收性聚合物； 在所述第一生物可吸收性聚合物中含有的试剂；和 抗血栓形成的分子和第二、疏水性生物可吸收性聚合物的共轭物，其 中将该共轭物应用于第一生物可吸收性聚合物的上面。
14. 权利要求15的涂层，其中共轭物的抗血栓形成分子基本上位于第 一生物可吸收性聚合物的远端。
15. 权利要求15的涂层，其中抗血栓形成分子包括肝素及其类似物和 衍生物。
16. 权利要求15的涂层，其中所述试剂是选自雷帕霉素，紫杉醇，吡 美莫司，及其类似物和衍生物的抗再狭窄剂。
17. 权利要求15的涂层，其中第一和第二生物可吸收性聚合物包括共聚物。
18. 权利要求19的共轭物材料，其中共聚物选自聚(丙交酯-共-乙交 酯)，聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)，聚(羟基乙酸-共-三亚甲基碳酸 酯)，聚磷酸酯尿烷，和聚(醚-共-酯)。
19. 权利要求15的涂层，其中第一和第二生物可吸收性聚合物是均聚物。
20. 权利要求21的涂层，其中均聚物选自聚己内酯(PCL)，聚-D, L" 乳酸(DL"PLA),聚；乳酸(LPLA)，聚(羟基丁酸酯)，聚二喝垸 酮，聚原酸酯，聚酐，聚(羟基乙酸)，聚磷酸酯，聚(氨基酸)，聚(三亚甲基碳酸酯)，聚(亚氨基碳酸酯)，聚亚烷基草酸酯类，聚磷腈 类，和脂族聚碳酸酯类。
21. 权利要求15的涂层，其中第一生物可吸收性聚合物包括共聚物且 第二生物可吸收性聚合物包括均聚物。
22. 权利要求15的涂层，其中第一生物可吸收性聚合物包括均聚物且 第二生物可吸收性聚合物包括共聚物。
23. 权利要求15的涂层，其中共轭物包括聚酯共聚物且抗血栓形成剂包括肝素分子，所述的共轭物具有如下结构:<formula>formula see original document page 4</formula>其中n和m独立为I一IOOO的整数。
24. 权利要求15的涂层，其中将该涂层应用于可植入医疗装置。
25. 权利要求26的涂层，其中医疗装置包括支架。
26. —种用于形成共轭物的方法，包括下列步骤 使用水作为引发剂，在至少一种环内酯分子的开环聚合中生成带有羧基端基的生物可吸收性聚合物；和使肝素分子的胺基与生物可吸收性聚合 物的羧基共轭。
27. 权利要求28的方法，其中至少一种环内酯分子包括丙交酯。
28. 权利要求28的方法，其中至少一种环内酯分子包括乙交酯。
29. 权利要求28的方法，其中至少一种环内酯分子包括己内酯。
30. 权利要求28的方法，其中存在第二种内酯分子。
31. 权利要求28的方法，其中利用偶联剂促进肝素和生物可吸收性聚 合物的共轭。
全文摘要
提供了在抗血栓形成剂和生物可吸收性聚合物之间的共轭物。另外，提供了将包括抗血栓形成剂和生物可吸收性聚合物的共轭物的涂层涂布于可植入装置的至少部分，以防止或减少在装置表面上血栓形成的方法。涂层的第一层或下层通过使用溶剂将聚合材料和生物活性剂混合来制备，因此形成均匀的溶液。第二层或外层包括抗血栓形成的肝素-生物可吸收性聚合物共轭物。该涂层可使用，例如，浸涂或喷涂法来涂布于内部含药物层。干燥后，抗血管形成的肝素生物可吸收性聚合物共轭物还存在涂层的外层，以使得活性剂从内层流出。另外，最外层防止了血栓的形成，并且还可用来调节涂层(多个)内层含有的(多种)活性剂的动态释放。
文档编号A61F2/82GK101249285SQ20081008812
公开日2008年8月27日 申请日期2008年2月21日 优先权日2007年2月21日
发明者R·法洛蒂科, 中 赵 申请人:科迪斯公司