专利名称：：2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪及其衍生物在制药中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及2,5-二羟曱基-3，6-二曱基吡漆(Liguzinediol)及其衍生物的应用，尤其涉及其在医药领域的用途。二
背景技术：
：正性肌力药被广泛地用于充血性心力衰竭的治疗，特别是当处于疾病的恶化阶段，通过正性肌力药来改善心肌收缩功能是一种非常重要的治疗方法。目前常用的正性肌力药主要有一、cAMP依赖的正性肌力药，包括1.P-受体激动剂此类药物包括多巴胺、多巴酚丁胺和去甲肾上腺素，用于改善心力衰竭患者心肌功能障碍急性恶化阶段的血流动力学参数。由于发生于充血性心力衰竭早期或晚期的信号功能障碍(p受体下调和信号解偶联)，使用p受体激动剂治疗此类充血性心力衰竭疗效相对较差。还有地诺帕明，为新型口服p!受体部分激动剂。2.磷酸二酯酶(PDE)III抑制剂cAMP可以直接调节正常心肌的收缩性和舒张性，产生正性肌力和正性松弛性的作用。此类药物通过抑制PDEIII减少cAMP的降解来增加cAMP,如氨力农(amrinone)、米力农(milrinone)、奥普力农(olprinone)和维司力农(vesnarinone)等。3.腺苷酸环化酶激动剂此类药物有弗司扣林(forskolin)和达普酸考福新(colforsindaropate,Adehl,NKH477)等。二、cAMP非依赖的正性肌力药，主要有1.Na+/K+-ATP酶抑制剂通过抑制忖&+/1^-八1酶从而增加€&2+内流，如洋地黄类强心苷地高辛(digoxin)、洋地黄毒苷(digotoxin)和毛花苷C(lanatoside)。2.钩增敏剂如匹莫苯(pimobendam)、碌u马唑(sulmazole)及漆唑"秦酮(thiadizinone)等，作用于心肌兴奋-收缩偶联过程，引起Ca^—过性增加，从而增加肌丝的敏感性或对Ca^的反应性。过去数十年来，在正性肌力药物的研究方面取得了进步，然而已有药物均有不同程度的副作用，特别是在心率失常等方面较为明显，治疗效果不尽人意，改进空间仍然很大。川芍嗪是川弯的有效成分之一，对心脑血管疾病有显著疗效，副作用小。Liguzinediol是川芎溱的衍生物，200710092853.2公开了以其为先导得到的2,5-二(磷酸胆碱)甲基-3,6-二曱基吡。秦可以抑制C-反应蛋白活性。有关川芍漆衍生物的正性肌力活性还未见"^艮道。
发明内容技术问题本发明提供一种2,5-二轻曱基-3，6-二曱基吡溱(Liguzinediol)及其^f汙生物在制备治疗、预防心力衰竭疾病药物中的应用。技术方案本发明的技术解决方案为2，5-二鞋曱基-3,6-二曱基吡嚷衍生物在制备治疗、预防心力衰竭疾病药物中的应用，所述化合物的结构式为乂CH3R"OCH2、NCH2OR'CH3式中R'、R"从下列取代基中选出(a)氢；(b)1-26个碳原子的酰基及取代酰基；(c)1-26个碳原子的烷基及取代烷基；(d)2-10个碳原子的二酸单酰基；(e)磷酸单酰基及其酯；(f)碌^酸单跣基及其酯；(g)硝基；(h)上述各基团的交叉组合。所述2,5-二羟甲基-3,6-二曱基吡溱衍生物的R，、R"为氢、l-6个碳原子的酰基、1-6个碳原子的烷基或2-6个碳原子的二酸单酰基。所述2,5-二羟曱基-3,6-二曱基吡溱衍生物的R，、R"为无机酸酯及其盐。2,5-二羟曱基-3,6-二曱基吡溱在制备治疗、预防心力衰竭疾病药物中的应用，所述化合物的结构式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>2,5-二乙酰氧曱基-3,6-二曱基吡溱在制备治疗、预防心力衰竭疾病药物中的应用，所述化合物的结构式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>术语烷基表示直链、支链或环状的基团以及它们的组合。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、S-和t-丁基、戊基、己基、环己基、苯基、卞基等。术语酰基表示具有注明碳原子数量和直链、支链和环状结构的酰基基团。例如甲酖基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、环己曱酰基、苯曱酰基等。发明提到的化合物是有效的正性肌力作用成分。发明包括正性肌力的药物组成及治疗心力衰竭的疾病。这些疾病包括充血性心力衰竭，特别是急性心力衰竭及慢性心力衰竭严重的终末期，当疾病处于恶化阶段。发明提到的化合物可能对治疗其它原因引起的心力衰竭的疾病也有效。发明提到的化合物可以单独使用或者与其它药物混用治疗上述疾病。发明提到的化合物的药物组成至少包括分子式I的一种化合物或者它的一种可接受的医药用盐，也可能包含一种医药用赋形剂、媒介物或载体；术语"可接受的医药用盐"是指由医药可接受的无毒酸、碱制成的盐。除非另外注明，提到的发明化合物包括其中的盐；术语"盐"指与无机和/或有机酸和碱形成的酸和/或碱盐；另外，盐可能包括两性离子(内盐)，例如，当分子式I的一种化合物既包括碱性部分如吡，秦又包括酸部分如羧酸。医药可接受的盐(无毒，生理可接受)，例如可接受的金属和胺盐中的阳离子不产生大的毒性和生物活性。然而，其它盐也可能是有用的，因此其它盐也在本发明研究范围内。可能在制备过程中采用的分离和提纯步骤，可以制备分子式I化合物的盐，例如，通过离子交换色谱或通过分子式I化合物游离碱基以化学计算量或过量的有机或无机酸在适当的溶剂中反应。医药可接受的无毒盐包括得自于无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸，硼酸盐，硫氰酸盐等。用有机酸制得的盐包括醋酸盐(如醋酸或三卣醋酸，例如三氟乙酸)，丙酸盐，丁酸盐，新戊酸盐，己酸盐，庚酸盐，"1"一酸盐，环戊烷丙酸盐，苯曱酸盐，3-苯丙酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，己二酸盐，褐藻酸盐，抗坏血酸盐，天(门)冬氨酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，二葡萄糖酸盐，延胡索酸盐，葡庚糖酸盐，果胶酸盐，水杨酸盐，苦味酸盐，烟酸盐，甘油磷酸盐，磺酸盐(如曱磺酸盐，乙磺酸盐，2-羟基乙磺酸盐，苯磺酸盐，曱苯磺酸盐，2-萘磺酸盐，樟脑磺酸盐等)，十二烷基硫酸盐等。同样，酸性化合物的盐由其与适当的无机或有机碱反应形成。典型的盐基团包括铵盐，碱金属盐如钠、锂、钾盐；碱土金属如钙和镁盐、钡、锌和铝盐；与有机碱(例如有机胺)形成的盐有三烷基胺，如三乙胺、普鲁卡因、二千胺、N-节基-p-苯乙胺、l-麻黄胺、N,N，-二亚千基二胺、脱氢机胺、N-乙基哌啶、千胺、二环己胺、或类似的医药可接受的胺和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可能与低级面代烃(例如曱基、乙基、丙基、丁基的氯化物、溴化物、碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二曱基、二已基、二丁基和二戊基硫酸酯)、长链囟代烃(例如癸基、十二烷基、十四烷基、十八烷基氯化物，溴化物、碘化物)、面代芳烃(例如卡基、苯乙基溴化物)等季铵化。适宜的盐包括盐酸盐、硫酸氬盐、曱磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。发明亦提到该化合物的前体和溶剂。术语"医药前体"指一化合物通过代谢或化学过程转换生成分子式(I),和/或一盐和/或溶剂。有关这些前体衍生物的例子，参见(a)DesignofProdrugs,editedbyH.Bundgaard,(Elsevier,1985)andMethodsinEnzymology,Vol.4Z,P.309-396，editedbyK.Widder,etal.(AcamedicPress,1985》(b)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,editedbyKrosgaard陽LarsenandH.Bundgaard，Chapter5,"DesignandApplicationofProdrugs,"byH.Bundgaard,p.113-191(1991);(c)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews,8，1-38(1992)由于包含羟基、羧基化合物能形成可生物水解的酯，它作为医药前体在体内水解产生分子式I化合物。许多发生水解的实例是受消化酶的影响而发生的，所以该种医药前体是通过口服给药。如果酯本身具有活性，或者在血液里可发生水解，可以采用非肠道给药方式。分子式(I)化合物的可生物水解酯包括d-6烷卡基，4-曱氧苄基，2,3-二氢茚基(C9H9-),邻苯二甲酰，曱氧曱基，d-6烷酰氧-d-6烷基，如乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、或丙酰氧甲基，CV6烷氧曱酰氧-C^烷基，如曱氧曱酰氧曱基、或乙氧甲酰氧曱基、甘氨酰氧甲基、苯甘氨酰氧曱基、(5-曱基-2-氧-l,3-二氧戊环-4-)-曱基和其它已采用的生理水解酯，例如青霉素和头孢菌素。本发明的化合物可能是游离形式或7^合物形式。本发明的化合物可与药物介质或口服、局部、非肠道给药如肌肉、静脉、或皮下注射调配稀释剂，或吸入喷雾的调配剂组成配方。药物配方可以采用固体或液体媒介、稀释液和适当的附加物用传统方法调配。口服制剂，化合物可制成片剂、胶嚢、颗粒、粉剂、锭剂、水性或油性悬浮液等。口服配方的组分可以根据已知的药物配方方法制备，该配方可能包括一个或多个从甜味剂、调色剂和防腐剂中选出的组分。例如，片剂至少包含上述定义的分子式(I)的一种化合物或它的医药可接受的盐，能与赋形剂如乳糖、淀粉、硬脂酸4美、纤维素衍生物共同混合。片剂可以无包衣或包衣以延緩崩解与吸收而保持长时间的作用。本发明中口服制剂的药物处方可以硬胶嚢形式，其中有效成分与中性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙混合；或以软胶嚢形式，其中有效成分与水、易混合的溶剂如丙烯乙二醇，聚乙二醇和乙醇，或油性溶剂如花生油或液体石蜡混合。本发明化合物在处方中的含量从0.01%到100%取决于制备过程，含量不同取决于剂量、给药途径、适应症和疾病等。本发明中的化合物以注射剂非肠道给药的剂量为O.lmg到500mg，或以片剂或胶嚢形式口服，剂量在lmg到1000mg范围内，平均体重60-70公斤的成人每天一次或分几次给药。药物处方单位剂量组成包括活性成分范围lmg-500mg，典型地lmg,5mg,10mg,25mg,50mg,画mg,200mg,300mg,權mg,500mg含本发明化合物的用于治疗具体病人所用的处方和剂量取决于多种因素，包括体质量、年龄、性别、医学条件、疾病轻重、给药途径及频率。有益效果本发明提供2,5-二轻曱基-3，6-二曱基吡溱(Liguzinediol)及其衍生物在制备治疗、预防心力衰竭疾病药物中的应用。四图1为化合物2(Liguzinediol)对大鼠左心室内压的影响图。图中1为给药前大鼠左心室内压；2为给药后大鼠左心室内压。五具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步说明，举例是为了更好地阐述本发明，不暗示本发明的范围局限。实施例l:对大鼠离体心脏的作用步骤一2,5-二乙酰氧曱基-3,6-二曱基吡嗪(化合物l)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>将无水川芎"秦(6.80g,50mmol)、冰醋酸(10mL)和质量浓度为30%过氧化氢(llmL,300mmol)的混合物于98。C加热反应12h,冷却至室温，0.03Mpa减压浓缩至8mL,加质量浓度为20。/。氢氧化钠调pH9.0,滤出析出的固体，乙酸乙酯重结晶，得白色针状结晶川芎唤双氮氧化物5.80g(产率68.7%)。IR(KBr)cm":1523,1504(C=N),1335(C=C)，1306(CH3)。EI-MSw/z(%):168.1(100)，152.1(37.96),151.1(19.28),135.1(18.99)，134.1(38.35),93.1(15.71)，53.0(37.20)。将川芎嗪双氮氧化物(1.68g,lOmmol)置圆底烧瓶中，加入12mL乙酸酐，IO(TC加热4h，O.OlMPa减压蒸除过量的醋酐，残留物用硅胶柱层析纯化，得到淡黄色液体0.81g，产率32.1%。IR(KBr)cm":1743(C=0),1458(C=C)，1376(C=N),1236(CH3),1059(C-。)。EI-MSm々(％):252.1(0.94),210.1(21.32),209.1(17.15),150.1(95.39),149.1(100),43.0(20.14)。步骤二Liguzinediol(化合物2)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>将2，5-二乙酰氧甲基-3,6-二甲基吡嗪(化合物1)(2.52g,lOmmol)加入质量浓度为20%氢氧化钠溶液lOmL，混合均匀，放置lh,加乙酸调pH7,0.03MPa减压蒸干，残留物硅胶柱层析分离，得到白色针状结晶l.lOg(产率65.5%)。mpll6117。C。UV(MeOH)Xmaxnm:223,278.5;IR(KBr)cm":3243(-OH),2858(CH3),2922(CH2),1425,1365(C=C),1316，1250(C=N);'H國NMR(DMSO-D6，500MHz)S:4.56(4H,d),5.15(2H,t),2.51(6H,s);13C-NMR(DMSO-D6，500MHz)S:151.15,148.12,62.85(CH2),20.13(CH3);EI-MSm/z(%):168.1(76.38),167.1(28.90),151.1(11.95),150.1(18.66),139.1(100),138.1(26.9),122.1(13.41),121.1(61.54),110.1(15.87)。步骤三对大鼠离体心脏心肌收缩力的影响大鼠腹腔注射乌拉坦1.2g/kg,取心脏，在100%氧饱和的0。C生理盐水中清洗修剪后，连接于改良的Langendorff心脏灌流装置上，经主动脉逆行灌流。灌流液为(inmmol/L):NaCl117,KC15.7,CaCl21.8,NaHC034.4，NaH2P041.5，MgCl21.7,HEPES20,Glucose11,Creatine10，Taurine20,用NaOH调节pH至7.3。压力感受器探头经左心房插入左心室，用BioAmp放大器记录左心室内压，同时测量心电图，结果见表1。结果表明，化合物1和2(O.lmmol/L)能够明显增加大鼠离体心脏心肌收缩力，左心室收缩压(LVSP),左心室舒张压(LVEDP),左心室压上升速度最大值(+dp/dtmax)、左心室压下升速度最大值(-dp/dtmax)均具有显著性差异，心率变化无显著性差异(见附图)，未见心律失常。表1化合物1和2对大鼠离体心脏心肌收缩力的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>附图1显示了化合物2(Liguzinediol)对大鼠左心室内压的影响，图la为给药前，图lb为给药后。实施例2:对正常大鼠心功能和血流动力学变化的影响大鼠用20%的氨基曱酸乙酯(乌拉坦)lg/kg麻醉，仰卧固定于恒温手术台上，四肢皮下插入心电图针形电极，输入多导仪测II导联心电图(ECG)和心率(HR)。待心电、温度(37"C)稳定后，胸锁乳突肌内侧分离右颈总动脉，头端结扎行左心室插管，经压力换能器与多道生理记录仪相连测量左心室心功能指标，同时分离右侧股静脉行静脉插管用于静脉给药，非插入端接充满40IU/ml肝素生理盐水的注射器，多导生理信号采集处理系统记录数据。待其测量指标稳定，记录给药前一分钟作为空白对照，以生理盐水溶解Liguzinediol分别按5、10、20mg/kg作为低、中、高三个剂量组，静脉注射给药lmin内结果见表2，三个剂量组在给药后未见由Liguzinediol所引起的心率失常。结果可知liguzinediol5、10、20mg.kg-1均能显著增加LVSP、+dp/dtmax及-dp/dWax等心功能指标，降低LVEDP，说明liguzinediol能明显增强左心室收缩性，改善大鼠心脏的舒张功能。表2Liguzinediol对正常大鼠心功能的影响X±s,n=l0<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>对于一次给药急性毒性试验，将Liguzinediol制成水溶液，对小鼠尾静脉注射给药，Liguzinediol尾静脉注射1.5g/kg时全部存活，表明该化合物具有很好的安全性。权利要求1.2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪衍生物在制备治疗、预防心力衰竭疾病药物中的应用，所述化合物的结构式为式中R’、R”从下列取代基中选出(a)氢；(b)1-26个碳原子的酰基及取代酰基；(c)1-26个碳原子的烷基及取代烷基；(d)2-10个碳原子的二酸单酰基；(e)磷酸单酰基及其酯；(f)硫酸单酰基及其酯；(g)硝基；(h)上述各基团的交叉组合。2.根据权利要求1所述的2，5-二羟曱基-3,6-二甲基吡漆衍生物在制备治疗、预防心力衰竭疾病药物中的应用，其特征在于所述2,5-二羟甲基-3,6-二曱基吡。秦衍生物的R，、R"为氢、1-6个碳原子的酰基、1-6个碳原子的烷基或2-6个碳原子的二酸单酰基。3.根据权利要求1所述的2,5-二羟曱基-3，6-二曱基吡溱衍生物在制备治疗、预防心力衰竭疾病药物中的应用，其特征在于所述2,5-二羟曱基-3，6-二甲基吡^^f生物的R，、R"为无机酸酯及其盐。4.2，5-二羟曱基-3,6-二曱基吡。秦在制备治疗、预防心力衰竭疾病药物中的应用，所述化合物的结构式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>2，5-二乙酰氧曱基-3,6-二曱基吡嚷在制备治疗、预防心力衰竭疾病药物中的应用，所述化合物的结构式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>全文摘要2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪及其衍生物在制备治疗、预防心力衰竭疾病药物中的应用，所述化合物的结构式如右所示。文档编号A61P9/04GK101361740SQ200810157140公开日2009年2月11日申请日期2008年9月25日优先权日2008年9月25日发明者峥刘,卞慧敏,文红梅,伟李,龙陈申请人:南京中医药大学