专利名称：一种治疗细菌性阴道炎的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种可用于治疗细菌性阴道炎的药物组
合物。
背景技术：
妇科炎症是妇女的常见病，全世界约87%的成年女性不同程度的感染过妇科炎 症，临床常见的妇科炎症有阴道炎、宫颈炎、盆腔炎、子宫内膜炎等，其中阴道炎发病率最 高，约占妇科炎症的三分之一。 阴道炎主要包括三种类型，分别是霉菌性阴道炎、细菌性阴道炎和滴虫性阴道炎， 其中细菌性阴道炎和霉菌性阴道炎发病率最高，这两种阴道炎在不同国家和地区发病率不 同，在美国细菌性阴道炎发病率高，而在欧洲霉菌性阴道炎发病率高。 目前，国内治疗细菌性阴道炎主要有口服给药和阴道局部用药两种途径，口服给 药常用抗生素，由于口服给药剂量大，且容易引起全身系统性的副作用，故口服给药的治疗 方法已逐渐被阴道局部用药取代。局部用药主要应用甲硝唑和克林霉素阴道用普通制剂， 这两种药物经过长期的临床应用证明对大多数细菌性阴道炎有较好的疗效，但是甲硝唑应 用时有较多的禁忌，如可与酒精及一些药物发生相互作用，用药期间忌饮酒，增加患者发生 出血的几率，肾功能不全患者应慎用等，而克林霉素的禁忌则较少，因此其阴道应用日益广 泛。 在国内，阴道局部用药剂型繁多，有阴道片、泡腾片、阴道胶囊、软胶囊、软膏、乳 膏、凝胶、栓剂等，均为普通常释制剂，这些普通剂型主要存在以下问题 1)容易泄漏。普通制剂用药后，在阴道分泌物和排泄物的作用下，很容易泄漏出 来， 一方面使药物损失，不能保证疗效，另一方面，给患者带来很大不便，降低患者用药的顺 应性； 2)用药次数频繁。由于存在泄漏、药物释放快的问题，药物在阴道内的作用时间 短，疗效低，因此多数情况下需要每日用药一次，连用7天以上，给药次数频繁；
3)容易引起阴道剌激和副作用。由于多数药物被泄漏，因此需要反复用药，用药剂 量大，经常引起阴道剌激和副作用。 4)用药时间受到限制。由于存在泄漏问题，需要用药后处于躺卧状态，故据需要在 临睡前用药。 因此，目前需要研究新型的治疗阴道炎的抗菌药剂，这种药剂与现有药物相比应 该能够减少用药次数，方便患者用药；减少泄漏，提高患者用药顺应性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够使药物在阴道中长时间滞留，并可控制药物缓慢
释放出来的治疗细菌性阴道炎的药物组合物。 本发明的技术方案如下
本发明的治疗细菌性阴道炎的药物组合物，组成如下，均为重量百分比 克林霉素的衍生物1 % 50 % ，基质0. 5 % 40 % ，生物粘附材料0. 1 % 25 % ， 释放速度调整剂0. 5 % 90 % ，其他添加剂0. 001 % 10 % ，水余量。 上述克林霉素的衍生物包含克林霉素磷酸酯、盐酸克林霉素、盐酸克林霉素棕榈 酸酯、克林霉素的其他盐或酯。 上述基质选自伯洛沙姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、卡波姆、壳聚糖、羧甲基纤维 素或羧甲基纤维素的盐、海藻酸盐、聚丙烯酸树脂、液体石蜡或凡士林中的一种或几种。
上述生物粘附材料选自羟丙甲纤维素、卡波姆、羧甲基纤维素或羧甲基纤维素的 盐、壳聚糖或聚卡波非中的一种或几种。 上述释放速度调整剂选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素或羧甲基纤维素的盐、壳 聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、聚丙烯酸树脂、乳糖或聚乙二醇中的一种或几种。
上述其他添加剂选自防腐剂、pH调节剂、缓冲剂、芳香剂或稳定剂中的一种或几 种。 上述其他添加剂中的防腐剂选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、山梨酸或 山梨酸的盐、苯甲酸或苯甲酸的盐、苯扎氯铵、苯扎溴铵、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、氯己 定或氯己定的盐中的一种或几种。 上述其他添加剂中的pH调节剂选自盐酸、磷酸、乳酸、乳酸钠、维生素C、山梨酸、 枸橼酸、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸一氢钠或磷酸二氢钠中的一种或几种。 上述其他添加剂中的缓冲剂选自磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液 或邻苯二甲酸盐缓冲液中的一种或几种。 上述其他添加剂中的芳香剂选自薄荷油、橘子香精、水蜜桃香精、苹果香精、香蕉 香精或菠萝香精中的一种或几种。 上述其他添加剂中的稳定剂选自依地酸二钠、依地酸钠钙、亚硫酸氢钠、山梨醇、 吐温或卵磷脂中的一种或几种。 本发明的治疗细菌性阴道炎的药物组合物，优选组成如下，均为重量百分比
比
克林霉素的衍生物 卡波姆
羟丙甲纤维素 伯洛沙姆 其他添加剂 水
1% 20% 0% 3% 0. 5% 10% 0% 40% 0. 001% 10%
本发明的治疗细菌性阴道炎的药物组合物，进一步优选组成如下，均为重量百分
克林霉素的衍生物 卡波姆
羟丙甲纤维素 伯洛沙姆 尼泊金甲酯 尼泊金丙酯
1% 20% 0% 2% 0. 5% 8% 0% 35% 0. 01% 0. 3% 0. 01% 0. 3%
依地酸二钠 0. 001 % 0. 5 % 水 余量。 本发明的治疗细菌性阴道炎的药物组合物，可制成缓释凝胶、软膏、乳膏、凝胶、栓
剂、阴道片、阴道胶囊剂的剂型，其中优选为缓释凝胶剂型。 制备各种剂型的制剂时，根据剂型的需要，可加入相应的辅料。 本发明所述的治疗细菌性阴道炎的药物组合物具有以下优点 1.该组合物具有特殊的生物粘附性，使用后粘附在阴道粘膜表面，与普通制剂相
比，保持更长的时间，减少药物的泄露，延长药物与阴道粘膜接触时间，保证疗效； 2.该组合物具有特定的阴道缓释性能，通过调整释放速度调整剂种类和用量，可
达到持续释药2 7天的缓释效果，与普通制剂相比，延长药物释放时间，可减少用药次数，
方便患者用药； 3.由于同时具有生物粘附性和缓释长效的特点，用药可在任何时间进行，提高患 者用药顺应性，保证疾病的有效治疗。
图1是释放度试验结果，图2是阴道滞留性试验结果。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作详细的阐述，但不限于这些具体记载的实施例。 实施例1. 处方组成 克林霉素磷酸酯 2% 伯洛沙姆F127 15% 卡波姆934 0.5% 羟丙甲纤维素K4M 1.5% 尼泊金甲酯 0. 15% 尼泊金丙酯 0.05% 依地酸二钠 0.01% 7JC 余量。 制备方法 取克林霉素磷酸酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯及依地酸二钠，加水溶解并搅拌均
匀，在搅拌同时加入伯洛沙姆、卡波姆、羟丙甲纤维素，于4t:条件下放置，维持搅拌，待充分
溶涨后，用lmo1/1 NaOH溶液和lmol/1 HC1溶液调节pH为3 7，分装于阴道给药器内，5g
每支，即得。 实施例2. 处方组成 克林霉素磷酸酯 1% 伯洛沙姆F68 5% 羟丙甲纤维素K4M 8%
处方组成
克林霉素磷酸酯2%壳聚糖2%羟丙甲纤维素K4M4%山梨酸0. 1%苯甲酸钠0. 05%醋酸盐缓冲液余量。制备方法取克林霉素磷酸酯、山梨酸、苯甲酸钠，加入pH4. 5的醋酸盐缓冲液搅拌溶解，在
搅拌同时加入壳聚糖、羟丙甲纤维素，维持搅拌，待充分分散后，分装于阴道给药器内，5g每支，即得。实施例6.处方组成盐酸克林霉素棕榈酸酯 4%
壳聚糖3%卡波姆9741%聚乙烯吡咯烷酮K902%尼泊金甲酯0. 18%尼泊金丙酯0. 02%依地酸钙钠0. 4%水余量。制备方法取克林霉素磷酸酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯依地酸二钠、，加水搅拌溶解，在搅拌同时加入壳聚糖、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮，维持搅拌，待充分分散后，用乳酸和乳酸钠溶液调节pH为4 6，分装于阴道给药器内，5g每支，即得。
实施例7.处方组成盐酸克林霉素2%壳聚糖2%卡波姆9741%甲基纤维素5%尼泊金甲酯0. 15%尼泊金丙酯0. 05%依地酸二钠0. 05%水余量。制备方法取克林霉素磷酸酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、依地酸二钠，加水搅拌溶解，在搅拌同时加入壳聚糖、卡波姆、甲基纤维素，维持搅拌，待充分分散后，用乳酸和乳酸钠溶液调节
pH为4 6，分装于阴道给药器内，5g每支，即得。
实施例8.
处方组成克林霉素磷酸酯2%羟丙甲纤维素K4M2%伯洛沙姆F12717%聚卡波非0. 4%葡萄糖酸氯己定0. 02%丙二醇10%水 余星。制备方法取克林霉素磷酸酯、葡萄糖酸氯己定、丙二醇，加水搅拌溶解，在搅拌同时加入伯
洛沙姆、羟丙甲纤维素、聚卡波非，维持搅拌，待充分分散后，用乳酸和乳酸钠溶液调节pH为4-- 6 ，分装于阴道给药器内，5g每支，即得。
实施例9.处方组成克林霉素磷酸酯2%羟丙甲纤维素K4M6%卡波姆0. 5%液体石蜡15%凡士林2%葡萄糖酸氯己定0. 02%依地酸二钠0. 01%磷酸盐缓冲液余量。制备方法1.取依地酸二钠和葡萄糖酸氯己定，加入pH5.0的磷酸盐缓冲液搅拌使溶解，在搅拌同时加入羟丙甲纤维素、卡波姆，搅拌至充分溶胀，作为凝胶液；
2.将凡士林加入液体石蜡中混合均匀，加入过200目筛的克林霉素磷酸酯，混合均匀，作为含药液；3.将含药液加入凝胶液中，混合均匀，分装于阴道给药器内，5g每支，即得。
实施例10.处方组成克林霉素磷酸酯2%伯洛沙姆F12725%聚卡波非0. 3%液体石蜡10%凡士林1%吐温802%尼泊金甲酯0. 12%尼泊金丙酯0. 05%依地酸二钠0. 01%
水 余量。
制备方法 1.取依地酸二钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯，加入水中搅拌使溶解，在搅拌同时加
入伯洛沙姆和聚卡波非，在低于4t:条件下搅拌至充分溶胀，作为凝胶液； 2.将凡士林加入液体石蜡中混合均匀，加入过200目筛的克林霉素磷酸酯，混合均匀，作为含药液； 3.在低于4t:搅拌条件下，搅拌将含药液和吐温80加入凝胶液中，混合均匀，分装于阴道给药器内，5g每支，即得。实施例11.处方组成克林霉素磷酸酯20%羟丙甲纤维素K15M30%羟丙甲纤维素K4M30%乳糖10%微晶纤维素余量。制备方法1、取克林霉素磷酸酯、羟丙甲纤维素、微晶纤维素和乳糖分别过80筛，混匀，加
80%乙醇溶液制成适宜的软才，过18目筛制颗粒，于40 5(TC烘干，得干颗粒；
2、干颗粒过20目筛整粒，加入微粉硅胶(按照颗粒总量的1%添加)作为助流剂，混匀；3、填充胶囊，每粒0. 5g，包装即得。
实施例12.处方组成盐酸克林霉素棕榈酸靡; 14%羟丙甲纤维素K4M60%卡波姆94710%聚乙二醇400010%聚丙烯酸树脂(优特奇RSPO)余量。
制备方法1、原辅料分别过80目筛，取克林霉素磷酸酯、羟丙甲纤维素、卡波姆和聚乙二醇、优特奇，混匀，加80%乙醇溶液制成适宜的软才，过18目筛制颗粒，于40 5(TC烘干，得干颗粒； 2、干颗粒过20目筛整粒，加入滑石粉(按照颗粒总量的1%添加)作为助流剂，混匀； 3、填充胶囊，每粒l.Og，包装即得。 实施例13. 处方组成 克林霉素磷酸酯 20% 羟丙甲纤维素K4M 25%
海藻酸钠 10% 聚乙二醇6000 20% 硬脂酸镁 0.2% 微晶纤维素 余量。 制备方法 1、取克林霉素磷酸酯、羟丙甲纤维素、海藻酸钠、聚乙二醇和微晶纤维素分别过80目筛，混匀，加80%乙醇溶液制成适宜的软才，过18目筛制颗粒，于40 5(TC烘干，得干颗粒； 2、干颗粒过20目筛整粒，加入硬脂酸镁(按照颗粒总量的0. 2%添加)作为润滑
剂，混匀53、压片，每片0. 5g，包装即得。
实施例14.处方组成克林霉素磷酸酯10%羟丙甲纤维素K4M25%壳聚糖15%微晶纤维素10%乳糖余量。制备方法1、取克林霉素磷酸酯、羟丙甲纤维素、壳聚糖、乳糖和微晶纤维素分别过80目筛，混匀，加80%乙醇溶液制成适宜的软才，过18目筛制颗粒，于40 5(TC烘干，得干颗粒；
2、干颗粒过20目筛整粒，加入滑石粉(按照颗粒总量的1%添加)作为润滑剂和助流剂，混匀； 3、压片，每片l.Og，包装即得。
实施例15. 为评价组合物的释药速度，进行体外释放度试验。试验方法如下
取实施例1、2、5、9组合物适量(相当于主药100mg)，置于改良Franz释放池中，释放介质为100ml水，温度为37°C ±0. 5°C ，间隔一定时间取样，并补充同温同体积释放介质，采用HPLC法测定，计算累计释放百分率。 释放度实验结果见附图1。结果表明不同的药物组合物释放速度可持续2 7天。
实施例16. 为评价组合物的阴道滞留性能，采用家兔进行试验。试验方法如下 每组取雌性家兔6只，分别给予实施例1、2、5、9制备的药物组合物lg，给药后，将
接收装置固定在家兔阴道口，分别于一定时间收集样品，观察不同时间组合物从阴道中泄
漏情况，采用HPLC法测定泄漏的药物量。结果表明本制剂生物粘附性良好，见附图2。
1权利要求
一种治疗细菌性阴道炎的药物组合物，其特征在于，包含如下组分，均为重量百分比克林霉素的衍生物1％～50％，基质0.5％～40％，生物粘附材料0.1％～25％，释放速度调整剂0.5％～90％，其他添加剂0.001％～10％，水余量；上述克林霉素的衍生物包含克林霉素磷酸酯、盐酸克林霉素、盐酸克林霉素棕榈酸酯、克林霉素的其他盐或酯；上述基质选自伯洛沙姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、卡波姆、壳聚糖、羧甲基纤维素或羧甲基纤维素的盐、海藻酸盐、聚丙烯酸树脂、液体石蜡或凡士林中的一种或几种；上述生物粘附材料选自羟丙甲纤维素、卡波姆、羧甲基纤维素或羧甲基纤维素的盐、壳聚糖或聚卡波非中的一种或几种；上述释放速度调整剂选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素或羧甲基纤维素的盐、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、聚丙烯酸树脂、乳糖或聚乙二醇中的一种或几种；上述其他添加剂选自防腐剂、pH调节剂、缓冲剂、芳香剂或稳定剂中的一种或几种。
2. 如权利要求1所述的一种治疗细菌性阴道炎的药物组合物，其特征在于，所述其他 添加剂中的防腐剂选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、山梨酸或山梨酸的盐、苯甲 酸或苯甲酸的盐、苯扎氯铵、苯扎溴铵、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、氯己定或氯己定的盐 中的一种或几种。
3. 如权利要求1所述的一种治疗细菌性阴道炎的药物组合物，其特征在于，所述其他 添加剂中的pH调节剂选自选自盐酸、磷酸、乳酸、乳酸钠、维生素C、山梨酸、枸橼酸、氢氧化 钠、磷酸钠、磷酸一氢钠或磷酸二氢钠中的一种或几种。
4. 如权利要求1所述的一种治疗细菌性阴道炎的药物组合物，其特征在于，所述其他 添加剂中的缓冲剂选自磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液或邻苯二甲酸盐缓 冲液中的一种或几种。
5. 如权利要求1所述的一种治疗细菌性阴道炎的药物组合物，其特征在于，所述其他 添加剂中的芳香剂选自薄荷油、橘子香精、水蜜桃香精、苹果香精、香蕉香精或菠萝香精中 的一种或几种。
6. 如权利要求1所述的一种治疗细菌性阴道炎的药物组合物，其特征在于，所述其他 添加剂中的稳定剂选自依地酸二钠、依地酸钠钙、亚硫酸氢钠、山梨醇、吐温或卵磷脂中的 一种或几种。
7. 如权利要求l-6任一所述的一种治疗细菌性阴道炎的药物组合物，其特征在于，组 成如下，均为重量百分比1% 20% 0% 3% 0. 5% 10% 0% 40% 0. 001% 10%
8. 如权利要求l-6任':所述的一种治疗细菌性阴道炎的药物组合物，其特征在于，组 成如下，均为重量百分比 克林霉素的衍生物 卡波姆羟丙甲纤维素 伯洛沙姆 其他添加剂 水克林霉素的衍生物 卡波姆羟丙甲纤维素 伯洛沙姆 尼泊金甲酯 尼泊金丙酯 依地酸二钠 水余量。
9.如权利要求l-8任一所述的一种治疗细菌性阴道炎的药物组合物，其特征在于，该 组合物制成缓释凝胶、软膏、乳膏、凝胶、栓剂、阴道片、阴道胶囊剂的剂型，其中优选为缓释 凝胶剂型。1% 20% 0% 2% 0. 5% 8% 0% 35% 0. 01% 0. 3% 0. 01% 0. 3% 0. 001 % 0. 5%
全文摘要
本发明涉及一种治疗细菌性阴道炎的药物组合物，包含主药、基质、生物粘附材料、释放速度调整剂及其他添加剂。该治疗细菌性阴道炎的药物组合物具有特殊的生物粘附性，保持较长的时间，减少药物的泄露，延长药物与阴道粘膜接触时间，保证疗效；该组合物具有特定的阴道缓释性能，持续释药2～7天，与普通制剂相比，延长药物释放时间，可减少用药次数，方便患者用药；由于同时具有生物粘附性和缓释长效的特点，对用药时间没有要求，用药可在任何时间进行。
文档编号A61K31/7042GK101744833SQ20081023780
公开日2010年6月23日 申请日期2008年12月2日 优先权日2008年12月2日
发明者巩洪刚, 常建晖, 杨淑华, 王栋, 邓树海 申请人:济南宏瑞创博医药科技开发有限公司