专利名称：口腔崩解片的制作方法
技术领域：
本发明涉及在口腔内即使只有少量的水或无水也具有快速的崩解性或溶解性的快速崩解性片剂。
背景技术：
以往已知各种用于口服的药物剂型，但考虑到患者的吞服容易程度的剂型少，期待适合用于服用药物时易伴随有困难的高龄患者、幼儿和重症患者的剂型。例如，片剂或胶囊剂从其定量性或理化学稳定性、以及制备成本方面考虑是最常用的剂型，但是另一方面，由于难以吞服、卡住喉部等原因，不愿意服用的患者也很多。散剂、颗粒剂在口腔内残留、难以吞咽、在口中残留不快感。糖浆剂等液体制剂是适合用于高龄患者或幼儿的剂型，但是要按计量进行服用，这对高龄患者、幼儿和重症患者来说伴随有困难，不能期待以准确的量服用。此外，化学稳定性也残留有问题。近年来，作为保持片剂或胶囊剂具有的定量性或化学稳定性，且兼具糖浆剂等的吞服容易性的剂型，开发了很多关于在口腔内快速崩解的制剂的技术(参照专利文献1、2、3、4)。
但是，上述技术由于使用比较多的水，药物易变得不稳定，制剂不具有适当的强度而有可能在流通过程中损伤，进一步地，在制备过程中进行压片时，产生粘冲或顶裂等压片障碍等，操作方面存在困难，存在各种问题。
为了解决上述问题，对各种添加物的组合、制备方法进行了研究，但是，例如，对成型后的片剂进行加湿干燥的方法或外部润滑法等制备方法复杂，大多需要特别的装置。
作为具有比较广泛的使用性的技术，可以举出专利文献5、专利文献6等，但是，要提供在口腔内表现出快速的崩解性、具有适当的强度且不依赖于特别的制备方法的口腔崩解片，都有必要进行进一步的研究。
专利文献7中公开了在口腔内表现出快速的崩解性和良好的服用感，且具有在流通过程中不损坏的适当强度的片剂。此外，专利文献8中公开了使用以可以直接压缩的产物的形态使用的可溶性稀释剂、在口中迅速分解(崩解)的片剂。
另一方面，在最近的医疗现场中，即使是口腔崩解片也要求高的片剂强度，要求不仅防止从PTP包装取出时片剂开裂、缺失等损伤，甚至还要求可以通过片剂自动分包机进行分包。
专利文献1日本特开平9-309821号公报 专利文献2日本特开平9-309822号公报 专利文献3WO93/12769号小册子 专利文献4日本特表平7-501829号公报 专利文献5日本特开平10-182436号公报 专利文献6日本特开平9-71523号公报 专利文献7WO00/47233号小册子 专利文献8日本特开平11-35450号公报
发明内容
本发明的目的在于，提供口腔崩解片，其具有下述优异特性(1)无需特殊的制剂技术，用一般的设备就可以容易地制备，(2)具有在流通过程中不损伤的适当的强度，(3)在口腔内具有快速的崩解性，(4)兼具大幅降低苦味或砂砾感(ざらつき感)等的良好的服用感等。
本发明人发现，制备具有上述特性的口腔崩解片时，作为添加剂组合(1)D-甘露糖醇、(2)交聚维酮(crospovidone)和/或羧甲基纤维素(carmellose)、以及(3)硬脂酰富马酸钠(sodium stearyl fumarate)和/或蔗糖脂肪酸酯，由此得到认为利用以往的压缩成型机难以制备、在口腔中在1分钟以内、进一步优选在30秒以内崩解，且具有实用的硬度的片剂。
即，本发明涉及以下举出的片剂。
[1]口腔崩解片，含有(1)D-甘露糖醇、(2)活性成分、(3)选自交聚维酮和羧甲基纤维素中的1种以上崩解剂、以及(4)选自硬脂酰富马酸钠和蔗糖脂肪酸酯中的1种以上润滑剂。
[2]上述[1]记载的口腔崩解片，其中，崩解剂为交聚维酮。
[3]上述[1]或[2]记载的口腔崩解片，其中，润滑剂为硬脂酰富马酸钠。
[4]上述[1]～[3]中任意一项记载的口腔崩解片，其中，崩解剂为1～10重量％。
[5]上述[1]～[4]中任意一项记载的口腔崩解片，其中，润滑剂为0.01～5重量％。
[6]上述[1]～[5]中任意一项记载的口腔崩解片，其中，D-甘露糖醇的平均粒径大于10μm且为500μm以下。
[7]上述[1]～[6]中任意一项记载的口腔崩解片，其中，D-甘露糖醇的平均粒径大于10μm且为200μm以下。
[8]上述[1]～[7]中任意一项记载的口腔崩解片，其中，D-甘露糖醇的平均粒径大于30μm且为150μm以下。
[9]上述[1]～[8]中任意一项记载的口腔崩解片，其中，D-甘露糖醇的平均粒径大于30μm且比表面积大于0.40m2/g。
[10]上述[1]～[9]中任意一项记载的口腔崩解片，其中，D-甘露糖醇为β型晶体。
[11]上述[1]～[10]中任意一项记载的口腔崩解片，其中，进一步含有粘合剂。
[12]上述[11]记载的口腔崩解片，其中，粘合剂是选自羟丙基纤维素和α化淀粉中的1种以上。
[13]上述[12]记载的口腔崩解片，其中，羟丙基纤维素的2％水溶液在20℃下的粘度为2～10mPa·s。
[14]上述[11]～[13]中任意一项记载的口腔崩解片，其中，粘合剂为0.01～2重量％。
[15]上述[1]～[14]中任意一项记载的口腔崩解片，其中，进一步含有淀粉。
[16]上述[15]记载的口腔崩解片，其中，淀粉是选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、小麦淀粉和部分α化淀粉中的1种以上。
[17]上述[1]～[16]中任意一项记载的口腔崩解片，其活性成分为氨氯地平(amlodipine)或其可药用盐。
[18]上述[1]～[17]中任意一项记载的口腔崩解片，其活性成分为苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)。
[19]上述[1]～[18]中任意一项记载的口腔崩解片，其活性成分是用被覆剂造粒或被覆的粒子。
[20]上述[1]～[19]中任意一项记载的口腔崩解片，其活性成分是用被覆剂造粒或被覆的氨氯地平或其可药用盐。
[21]上述[1]～[20]中任意一项记载的口腔崩解片，其活性成分是用被覆剂造粒或被覆的苯磺酸氨氯地平。
[22]口腔崩解片，含有(1)平均粒径大于30μm且比表面积大于0.40m2/g的D-甘露糖醇，(2)0.1～50重量％的活性成分，(3)1～10重量％的交聚维酮和/或羧甲基纤维素，(4)2重量％以下的羟丙基纤维素和/或α化淀粉，(5)5～20重量％的淀粉以及(6)0.1～5重量％的硬脂酰富马酸钠。
[23]上述[1]～[22]中任意一项记载的口腔崩解片，其在口腔中在30秒以内崩解，并且绝对硬度为2.5N/mm2以上。
[24]上述[1]～[23]中任意一项记载的口腔崩解片，其在口腔中在30秒以内崩解，并且绝对硬度为3.0N/mm2以上。
[25]上述[1]～[24]中任意一项记载的口腔崩解片，其特征在于，使用将至少含有D-甘露糖醇和崩解剂的混合物湿法造粒而成的颗粒来制备。
[26]上述[1]～[25]中任意一项记载的口腔崩解片，其中，作为D-甘露糖醇，使用直接压缩用D-甘露糖醇时，相对于制剂中的全部D-甘露糖醇，直接压缩用D-甘露糖醇的比率小于50重量％。
[27]上述[1]～[26]中任意一项记载的口腔崩解片，其中，作为D-甘露糖醇，使用直接压缩用D-甘露糖醇时，相对于制剂中的全部D-甘露糖醇，直接压缩用D-甘露糖醇的比率小于30重量％。
本发明的口腔崩解片，通过含有(1)D-甘露糖醇、(2)交聚维酮和/或羧甲基纤维素、以及(3)硬脂酰富马酸钠和/或蔗糖脂肪酸酯，发挥在口腔内表现出快速的崩解性和良好的服用感，且具有在流通过程中不损坏的适当的强度等优异的效果。
图1是将制剂例1～8的试验结果作图得到的图。图的横轴表示绝对硬度，纵轴表示通过口腔崩解片试验器测得的崩解时间。图1中，●表示制剂例1、▲表示制剂例2、○表示制剂例3、△表示制剂例4、□表示制剂例5、◇表示制剂例6、*表示制剂例7、+表示制剂例8。
具体实施例方式 以下对本发明进行更具体的说明。
本发明中，“口腔崩解片”是指仅利用口腔内的唾液就在60秒以内、优选45秒以内、更优选30秒以内崩解，不用摄取水就在口腔内崩解而可以服用的片剂。该在口腔内崩解的时间可以使用口腔崩解片试验器(富山产业株式会社、型号ODT-101)重现性良好地测定。
本发明中，“绝对硬度”是指片剂硬度除以断裂面积得到的值。此外，实用的硬度是指不仅具有在从PTP取出片剂时不损坏的程度的强度，还具有可以适用于制备中以及流通过程、以及制备时的片剂自动分包机的强度，具体地说，作为绝对硬度，通常为1.5N/mm2以上、优选为2.0N/mm2以上、更优选为2.5N/mm2以上、进一步优选为3.0N/mm2以上的强度。在本发明中，片剂硬度例如可以使用片剂硬度计TH-203MP(富山产业社制)测定。此外，断裂面积可以通过片剂形状和片剂厚度算出。
“D-甘露糖醇”由于若粒径过小则存在虽然压缩成型性提高、但是崩解性显著降低的趋势，相反地，若粒径过大则存在压缩成型性差、片剂的强度降低的趋势，且在口腔内感觉不光滑，服用感变差，所以优选使用平均粒径大于10μm且为500μm以下的D-甘露糖醇。因此，本发明中使用的“D-甘露糖醇”的平均粒径优选大于10μm且为500μm以下，更优选大于10μm且为200μm以下，进一步优选大于30μm且为150μm以下。而且，其中所称的平均粒径是指使用激光衍射式粒度分布测定装置、用干式法测定得到的体积基准的中值粒径。例如，可以使用激光衍射式粒度分布测定装置SALD-3000(岛津制作所社制)测定。
本发明中使用的“D-甘露糖醇”的比表面积优选大于0.20m2/g，更优选大于0.30m2/g，进一步优选大于0.40m2/g且小于1.00m2/g，进一步更优选大于0.40m2/g且小于0.80m2/g。本发明中，比表面积是用BET多点法测定得到的值，例如可以使用比表面积测定装置Tristar3000(Micromeritics公司制)测定。
因此，作为“D-甘露糖醇”的优选例子，可以举出平均粒径大于30μm且比表面积大于0.40m2/g的D-甘露糖醇。
此外，已知D-甘露糖醇存在α、β、δ型的多晶型物，在本申请中对其晶形不特别限定，但是α和δ型由于会因温度或湿度而比较容易改变晶形，因此优选使用最稳定的β型。对其在制剂中的含量不特别限定，但是优选为50重量％以上、更优选为60重量％以上、进一步优选为65重量％以上，并且优选为95重量％以下、更优选为90重量％以下。作为D-甘露糖醇，也可以使用直接压缩用D-甘露糖醇(也称为直接压片用D-甘露糖醇)，此时，为了维持良好的崩解性，优选将直接压缩用D-甘露糖醇与粉末D-甘露糖醇组合使用。直接压缩用D-甘露糖醇相对于制剂中的全部D-甘露糖醇的比率优选小于50重量％，更优选小于30重量％，进一步优选小于10重量％，更进一步优选实质上不含有。其中所称的“直接压缩用”是指加工为适合用于主要通过直接压片法进行压片的形态的加工物，例如通过喷雾干燥法制备。
作为“崩解剂”，可以举出交聚维酮和羧甲基纤维素，优选为交聚维酮。对其在制剂中的含量不特别限定，但是优选为1～20重量％，更优选为1～10重量％，进一步优选为2～10重量％，更进一步优选为2～5重量％。使用1种以上崩解剂时，崩解剂总量在制剂中的含量也与上述相同。
此外，本发明的片剂中，只要是在对本发明的效果不带来影响的范围内，还可以添加上述以外的在制剂领域中通常使用的崩解剂。作为崩解剂，可以举出例如，交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素。
进一步地，本发明的片剂通过进一步含有淀粉，得到更优选的崩解性。作为淀粉，可以举出玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、小麦淀粉等天然淀粉或将淀粉的一部分α化得到的部分α化淀粉。其中，部分α化淀粉是指将淀粉的一部分α化，可溶于冷水的成分为0.5～20重量％的淀粉。可溶于冷水的成分的测定通过下述方法进行向称量的淀粉中加入所称量淀粉的100重量倍的量的室温(20℃)的纯化水，在1500rpm下搅拌2分钟，将得到的悬浮液在1500rpm下离心分离15分钟得到上清液，将得到的上清液干燥后，除以最初称量的淀粉总量得到重量％百分率。为了上述目的而使用淀粉时，以实质上维持淀粉的粒子形状的方式来添加淀粉。对淀粉在制剂中的含量不特别限定，但是优选为1～50重量％，更优选为5～30重量％，进一步优选为5～20重量％。
作为“润滑剂”，从抑制压片障碍、特别是从抑制压模摩擦(die friction)方面考虑，可以举出硬脂酰富马酸钠和蔗糖脂肪酸酯，优选为硬脂酰富马酸钠。对其在制剂中的含量不特别限定，通常使用0.01～5重量％，优选为0.01～4重量％。此外，使用外部润滑装置时，优选为0.01～5重量％。另外，与压缩用组合物混合时，优选为0.5～4重量％。此外，在硬脂酰富马酸钠的情况下，优选为1.5～4重量％。使用1种以上润滑剂时，润滑剂总量在制剂中的含量也与上述相同。
此外，本发明的片剂中，只要是在对本发明的效果不带来影响的范围内，还可以添加上述以外的在制剂领域中通常使用的润滑剂。作为润滑剂，可以举出例如，硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、巴西棕榈蜡、L-亮氨酸、聚乙二醇(macrogol)。
本发明的片剂根据需要还可以配合“粘合剂”。作为优选的粘合剂，可以举出羟丙基纤维素和α化淀粉。
用作本发明片剂中的粘合剂的羟丙基纤维素，优选其2％的水溶液在20℃下的粘度为2～10mPa·s，可以举出例如HPC-L(日本曹达社制、2％水溶液的粘度6.0～10.0mPa·s)。对其在制剂中的含量不特别限定，优选为3重量％以下，更优选为2重量％以下，进一步优选为0.01～2重量％，更进一步优选为0.1～1重量％。
使用α化淀粉作为粘合剂时，可以将玉米淀粉或马铃薯淀粉等天然淀粉或部分α化淀粉悬浮在水中，然后加热进行α化，也可以将以AmycolC(日淀化学社制)等商品名已知的市售α化淀粉或部分α化淀粉溶解在水中来使用。对α化淀粉在制剂中的含量不特别限定，优选为3重量％以下，更优选为2重量％以下，进一步优选为0.01～2重量％，更进一步优选为0.6～1.5重量％。
使用1种以上粘合剂时，粘合剂总量在制剂中的含量优选为3重量％以下、更优选为2重量％以下、进一步优选为0.01～2重量％。
本发明的片剂中，只要是在对本发明的效果不带来影响的范围内，还可以添加上述以外的在制剂领域中通常使用的粘合剂。作为粘合剂，可以举出例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙甲基纤维素(hypromellose)、琼脂、明胶。
本发明片剂中的“活性成分”，只要是作为通常的片剂可以制剂的药物则可以使用任意的药物。本发明中使用的药物可以为固体状、晶体状、油状、溶液状等中的任意一种，例如使用选自滋养强壮保健药、解热镇痛消炎药、向精神药物、抗焦虑药、抗抑郁药、催眠镇静药、解痉药、中枢神经作用药、脑代谢改善剂、脑循环改善剂、抗癫痫剂、交感神经兴奋剂、消化器官用药、胃肠药、抗酸剂、抗溃疡药、镇咳祛痰剂、止吐剂、呼吸促进剂、支气管扩张剂、过敏用药、牙科口腔用药、抗组胺剂、强心剂、心律失常用药、利尿剂、降血压剂、血管收缩药、冠状血管扩张剂、末梢血管扩张剂、高血脂症用药物、利胆剂、抗生素、化疗剂、糖尿病用药物、骨质疏松症用药物、抗风湿药、骨骼肌松弛药、镇痉剂、激素药物、生物碱类麻醉药、磺胺剂、痛风治疗药、抗凝血剂、抗恶性肿瘤剂中的1种或2种以上成分。
作为活性成分的具体例子，只要是以口服给药为目的的活性成分则不特别限定，例如，作为利用价值高的药物，可以举出吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、乙酰氨基酚、阿司匹林、异丙基安替比林等解热消炎剂，盐酸双苯拉林、马来酸氯苯吡胺、西咪替丁、盐酸异西喷地等抗组胺剂，盐酸苯肾上腺素、盐酸普鲁卡因胺、硫酸奎尼丁、硝酸异山梨酯等循环系统用药物，苯磺酸氨氯地平、盐酸阿罗洛尔等高血压用药，舒必利、地西泮、丙戊酸、碳酸锂、柠檬酸坦度吡酮等精神安定剂，头孢氨苄、氨苄西林等抗生素，胰岛素、加压素、干扰素、白介素-2、尿激酶或人生长激素等各种生长因子等肽或蛋白，以及荼碱、咖啡因、柠檬酸喷托维林、盐酸苯丙醇胺、依替膦酸二钠、盐酸西替利嗪、屈昔多巴等药物以及它们的可药用盐(包括无机盐和有机盐)。
此外，这些活性成分，为了掩蔽苦味、控制溶出、稳定化等，可以是将其表面的一部分或全部用水不溶性高分子或水溶性高分子等包衣剂被覆而成的“被覆粒子”。
本发明中，“被覆粒子”是指在活性成分或含活性成分的组合物的表面上附着含有包衣剂的溶液、分散液或熔融液，将表面全部或一部分被覆而得到的粒子。
作为包衣剂，可以举出例如，水溶性高分子、水不溶性高分子、胃溶性高分子、肠溶性高分子。对水溶性高分子无特别限定，作为其例子，可以举出，阿拉伯胶粉末、明胶、支链淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠、藻酸钠等天然高分子类或多糖类及它们的衍生物，羧甲基纤维素(carmellose)、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose)等纤维素衍生物，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等水溶性乙烯基衍生物。对水不溶性高分子无特别限定，作为其例子，可以举出乙基纤维素(特别是乙基纤维素水分散液(例如，商品名AQUACOAT、FMC公司制))、乙酸乙烯酯聚合物(例如，商品名KollicoatSR30D、BASF公司制)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物(特别是其水分散液(Ammonio Methacrylate Copolymer Dispersion)(例如，商品名EUDRAGIT RL30D、EUDRAGIT RS30D、EVONIC社制)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(例如，商品名EUDRAGIT NE30D、EVONIC社制)。对胃溶性高分子无特别限定，可以举出聚乙烯醇缩醛-二乙基氨基乙酸酯(例如，商品名AEA、Mitsubishi-Kagaku FoodsCorporation制)等氨基缩醛类化合物，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(例如，商品名EUDRAGIT E、EVONIC社制)，它们的混合物。对肠溶性高分子无特别限定，可以举出纤维素乙酸酯丙酸酯、羟丙甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙甲基纤维素苯二甲酸酯(hypromellose苯二甲酸酯)、羟甲基乙基纤维素苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、纤维素乙酸酯苯二甲酸酯等肠溶性纤维素酯类，甲基丙烯酸共聚物LD(例如，商品名EUDRAGIT L30D-55、EVONIC社制，商品名POLYQUID PA30、三洋化成社制，商品名Kollicoat MAE30DP、BASF公司制)、甲基丙烯酸共聚物L(例如，商品名EUDRAGIT L、EVONIC社制)、甲基丙烯酸共聚物S(例如，商品名EUDRAGIT S100、EUDRAGIT FS30D、EVONIC社制)等肠溶性丙烯酸类共聚物。
作为用于进行被覆的装置，可以举出常规的流化床造粒机(包括转动流化床造粒机、沃斯特(Wurster)型流化床造粒机等)，为了抑制步骤中的粒子变粗，优选为具有来自侧面的强制循环装置的改良沃斯特法的流化床造粒机(例如，Powrex社制SPC等)或带有整粒破碎机构(筛网-叶轮方式或刮板-定子方式、交叉螺杆、斜面破碎机(lump breaker)等)的复合型流化床造粒机(例如，Powrex社制微粒包衣、造粒装置SFP-01等)、旋转流化床造粒机(例如，奈良机械制作所制OMNITEX等)。作为用于喷雾干燥的装置，可以使用常规的喷雾干燥器(大川原制作所制、大川原化工机制、YAMATO社制、NIRO社制等)。
活性成分在制剂中含量根据其性质不同而不同，但是通常在片剂中为50重量％以下、优选为30重量％以下、更优选为10重量％以下。
本发明的制剂中只要是在对本发明的效果不带来影响的范围内，还可以添加上述以外的在制剂领域中通常使用的无毒性且惰性的添加剂。
作为使用的添加剂，只要是可药用的添加剂即可，可以举出例如，赋形剂、流化剂、甜味剂、矫味剂、添味剂、香料、着色剂、稳定剂。赋形剂可以举出例如，乳糖、白糖、蔗糖、果糖、低聚果糖(fructo-oligosaccharide)、葡萄糖、麦芽糖、还原麦芽糖、糖粉、饴糖粉末、还原乳糖等糖类，赤藓醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇等糖醇类，高岭土、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、结晶纤维素。流化剂可以举出例如轻质无水硅酸、偏硅酸铝酸镁。甜味剂、矫味剂可以举出例如，阿斯巴甜、糖精、糖精钠、甘草酸二钠、甜叶菊、奇异果甜蛋白、三氯半乳蔗糖(sucralose)、安赛蜜K(acesulfame K)等高甜味度甜味料。其中，作为优选的高甜味度甜味料，可以举出阿斯巴甜、奇异果甜蛋白和三氯半乳蔗糖。作为添味剂、香料，可以举出例如，薄荷、留兰香、薄荷醇、柠檬、橙、圆柚、松、水果、酸奶。通过配合上述甜味剂、矫味剂、添味剂、香料，有时得到更优选的服用感。这些添加剂可以适当、适量添加一种或两种以上的组合。
对本发明的片剂的制备方法不特别限定，例如可以通过以下的方法制备。将D-甘露糖醇、崩解剂、淀粉混合，用水或粘合剂的水溶液造粒，干燥后，混合活性成分和润滑剂，进行压缩成型，由此可以得到片剂。活性成分还可以与D-甘露糖醇等一起混合、造粒。在使用的各成分具有凝聚性，或晶体、造粒物大等而有可能阻碍活性成分的含量均匀性的情况下，优选在将各成分混合前或混合后利用粉碎等方法，调整成可以保证含量均匀性的粒径。对于片剂的成型方法不特别限定，商业上制备时利用使用旋转式压片机或单冲压片机的压缩成型法。
而且，本发明的片剂即使不使用外部润滑法也可以进行压缩成型，当然使用外部润滑法也可以进行成型。此时，将除了润滑剂的成分混合后、将润滑剂喷雾到冲模上的同时进行压片，或预先混合润滑剂的一部分后、将其余的润滑剂喷雾到冲模上的同时进行压片。
压缩成型力只要是对片剂赋予充分强度的程度则不特别限定，但是优选为1kN(约100kgf)以上的压缩力。对通过本发明得到的片剂的形状不特别限定，可以为圆形片、圆形R片、圆形斜面片(円形隅角錠)或各种不规则形状的片等中的任意一种形状，此外还可以形成分割片。
实施例 以下举出实施例对本发明进行更具体的说明，但是并非限定本发明。而且，物性值的测定中，只要不特别说明，平均粒径是使用激光衍射式粒度分布测定装置SALD-3000(岛津制作所社制)用干式法测定，将按照体积基准计算得到的中值粒径作为平均粒径，比表面积是使用比表面积测定装置Tristar 3000(Micromeritics公司制)测定，将用BET多点法算出的值作为比表面积。
实施例1 在纯化水2320g中溶解羟丙基纤维素(HPC-L、2％水溶液的粘度6.0～10.0mPa·s、日本曹达社制)80g，得到粘合液2400g。
向流化床造粒机(Multiplex MP-01、Powrex社制)中加入苯磺酸氨氯地平69.3g、D-甘露糖醇(β型结晶、平均粒径43μm、比表面积0.51m2/g)936.7g、玉米淀粉(Corn Starch(XX16)W、日本食品化工社制)100g、交聚维酮(Polyplasdone XL-10、ISP公司制)50g，进行混合后，喷雾上述粘合液中的240g并进行造粒、干燥，由此得到约1000g的造粒颗粒。
向该造粒颗粒116.4g中加入轻质无水硅酸(Aerosil 200、日本Aerosil社制)1.2g和硬脂酰富马酸钠(PRUV、JRS PHARMA公司制)2.4g，并进行混合，制成压片用颗粒。
将得到的压片用颗粒使用单冲压片机(EK0、KORSCH公司制)、以约7kN的压缩力进行压片，得到直径7mm、曲率半径10mm、重量120mg的片剂。
实施例2(苯磺酸氨氯地平被覆粒子的制备) 在纯化水667.8g中溶解吐温80(Polysorbate 80(HX)、日本油脂社制)37.35g，然后混合滑石(TALCAN HAYASHI、林化成社制)88.12g、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol、FMC公司制)63.01g，混合预先向甲基丙烯酸共聚物LD(POLYQUID PA-30S、三洋化成社制)840g中加入1N氢氧化钠水溶液83.99g制备的混合液，制成包衣液。
将苯磺酸氨氯地平400g与轻质无水硅酸(Aerosil 200、日本Aerosil社制)1.6g在聚乙烯袋内充分混合，加入到带有强制循环装置的沃斯特型流化床造粒机(改良沃斯特型流化床造粒机MP-01 SPC、Powerx社制)中，喷雾上述包衣液。在喷雾量为1595g的时刻在流化床内进行干燥/成膜步骤。该苯磺酸氨氯地平被覆粒子的平均粒径为88μm。
实施例3(无水咖啡因被覆粒子) 在纯化水188.5g中溶解吐温80(Polysorbate 80(HX)、日本油脂社制)31.5g，然后加入甲基丙烯酸共聚物LD(POLYQUID PA-30S、三洋化成社制)700g并进行混合，制成包衣液。
将无水咖啡因346.6g与轻质无水硅酸(Aerosil 200、日本Aerosil社制)3.5g在聚乙烯袋内充分混合，加入到带有强制循环装置的沃斯特型流化床造粒机(改良沃斯特型流化床造粒机MP-01 SPC、Powrex社制)中，喷雾上述包衣液。在喷雾量为751.3g的时刻在流化床内进行干燥/成膜步骤。该无水咖啡因被覆粒子的平均粒径为127μm。
实施例4 在纯化水2320g中溶解羟丙基纤维素(HPC-L、日本曹达社制)80g，得到粘合液2400g。
向流化床造粒机(Multiplex MP-01、Powrex社制)中加入D-甘露糖醇(β型结晶、平均粒径43μm、比表面积0.51m2/g)864.25g、玉米淀粉(Corn Starch(XX16)W、日本食品化工社制)100g、交聚维酮(PolyplasdoneXL-10、ISP公司制)50g，进行混合后，喷雾上述粘合液中的240g进行造粒、干燥，由此得到约1000g的造粒颗粒。
向该造粒颗粒102.23g中加入实施例2中制备的苯磺酸氨氯地平被覆粒子14.18g、轻质无水硅酸(Aerosil 200、日本Aerosil社制)1.2g和硬脂酰富马酸钠(PRUV、JRS PHARMA公司制)2.4g，并进行混合，制成压片用颗粒。
将得到的压片用颗粒使用单冲压片机(EK0、KORSCH公司制)，以约7kN的压缩力进行压片，得到直径7mm、曲率半径10mm、重量120mg的片剂。
比较例1、2 使用表1所示的D-甘露糖醇(β型结晶)来替代平均粒径43μm、比表面积0.51m2/g的D-甘露糖醇，除此之外通过与实施例4相同的方法，得到直径7mm、重量120mg的片剂。
[表1] 实施例5、比较例3～6 将硬脂酰富马酸钠2.4g替换成表2所示的润滑剂及其加入量，除此之外通过与实施例4相同的方法得到片剂。
[表2] 实施例6 将交聚维酮50g替换成羧甲基纤维素(NS-300、五德药品社制)50g，除此之外通过与实施例4相同的方法，得到直径7mm、重量120mg的片剂。
实施例7 将使用的粘合液替换成由α化淀粉(Amycol C、日淀化学社制)8g和纯化水232g构成的液体240g，除此之外通过与实施例4相同的方法，得到直径7mm、重量120mg的片剂。
实施例8 将苯磺酸氨氯地平被覆粒子14.18g替换成实施例3中记载的无水咖啡因被覆粒子15.79g，除此之外通过与实施例4相同的方法，得到直径7mm、重量121.6mg的片剂。
试验例1 对于实施例1、4～8和比较例1～6，按三个等级(○良好、△存在轻微的障碍、×存在障碍)对压片时有无压片障碍进行评价。结果如表3所示。产生障碍时，将障碍的种类记于括号内。
[表3] 试验例2 对于通过实施例1、4～8和比较例1、2、4制备的片剂，使用口腔崩解片试验器(富山产业株式会社、型号ODT-101)，在试验液水(37±1℃)、砝码重量10g、旋转速度25r/min的条件下测定崩解时间。此外，使用片剂破坏强度测定器(富山产业株式会社、TH-203MP)测定硬度。将得到的硬度除以片剂的断裂面的面积得到的值表示为绝对硬度。进一步地，按三个等级(○良好、△普通、×不良)对在口中含片剂并完全崩解时的服用感进行判定，对于△和×的判定，其具体的服用感记于括号内。结果如表4所示。
[表4] 由表4可知，实施例1和4～7的片剂都表现出良好的硬度(2.5N/mm2以上)和崩解时间(30秒以下)，此外服用感也良好。另一方面，比较例1的片剂虽然硬度良好，但是崩解时间慢。此外，比较例2的片剂虽然崩解时间良好，但是硬度低、而且服用时感觉有砂砾感。比较例4的片剂虽然硬度良好，但是崩解时间慢。
实施例2-1(制剂例1) 在纯化水2320g中溶解羟丙基纤维素(HPC-L、日本曹达社制)80g，得到粘合液2400g。
向流化床造粒机(Multiplex MP-01、Powrex社制)中加入苯磺酸氨氯地平69.3g、D-甘露糖醇(β型结晶、平均粒径43μm、比表面积0.51m2/g)936.7g、玉米淀粉(Corn Starch(XX16)W、日本食品化工社制)100g、交聚维酮(Polyplasdone XL-10、ISP公司制)50g，并进行混合后，喷雾上述粘合液中的240g进行造粒、干燥，由此得到造粒颗粒。
向该造粒颗粒116.4g中加入轻质无水硅酸(Aerosil 200、日本Aerosil社制)1.2g和硬脂酰富马酸钠(PRUV、JRS PHARMA公司制)2.4g，并进行混合，制成压片用颗粒。
对得到的压片用颗粒使用单冲压片机(EK0、KORSCH公司制)、以7kN、9kN、11kN压缩力分别进行压片，得到直径7mm、曲率半径10mm、重量120mg的片剂。而且，以7kN的压缩力压片得到的片剂是与实施例1同等的片剂。
实施例2-2和比较例2-1～6(制剂例2～8) 将交聚维酮50g替换成表5所示的崩解剂，除此之外通过与制剂例1相同的方法，得到直径7mm、曲率半径10mm、重量120mg的片剂。
[表5] 实施例2-3(制剂例9) 将玉米淀粉(Corn Starch(XX16)W、日本食品化工社制)100g替换成相同量的D-甘露糖醇(β型结晶、平均粒径43μm、比表面积0.51m2/g)，以6kN、9kN的压缩力进行压片，除此之外通过与制剂例1相同的方法，得到直径7mm、曲率半径10mm、重量120mg的片剂。
比较例2-7(制剂例10) 将D-甘露糖醇936.7g替换成相同量的乳糖(Pharmatose 200M)，以7kN、9kN的压缩力进行压片，除此之外通过与制剂例1相同的方法，得到直径7mm、曲率半径10mm、重量120mg的片剂。
试验例3 对于制剂例1～10，与试验例2同样地测定硬度、算出绝对硬度。此外，对于崩解时间，也与试验例2同样地测定。结果如表6、表7和图1所示。
[表6]
[表7]
由表6、表7的结果可知，以7kN、9kN、11kN的压缩力成型的制剂例1的各制剂，以9kN、11kN的压缩力成型的制剂例2的各制剂，以及以6kN的压缩力成型的制剂例9的制剂，具有绝对硬度为2.5N/mm2以上的强度，同时具有崩解时间为30秒以内的良好的崩解性。特别是以9kN、11kN的压缩力成型的制剂例1的各制剂，以11kN成型的制剂例2的制剂，具有崩解时间为30秒以内的良好的崩解性，同时具有绝对硬度为3.0N/mm2以上的令人惊讶的强度。
与此相对地，使用交聚维酮和羧甲基纤维素以外的崩解剂的制剂例3～8的各制剂，以及使用乳糖来替代D-甘露糖醇的制剂例10的制剂，不是表现出绝对硬度为2.5N/mm2以上且崩解时间为30秒以内的良好特性的制剂。
图1为将制剂例1～8的试验结果作图得到的图，图的横轴表示绝对硬度，纵轴表示通过口腔崩解片试验器测得的崩解时间。制剂例3～8的制剂中，随着硬度的升高可见崩解时间的延长，与此相对地，崩解剂使用交聚维酮的制剂例1和使用羧甲基纤维素的制剂例2中，随着片剂硬度的升高未见崩解时间的延迟。由不能预期的该现象，认为崩解剂使用交聚维酮或羧甲基纤维素的制剂可以兼具高的片剂强度和良好的崩解性。
实施例3-1(制剂例11) 在纯化水2320g中溶解羟丙基纤维素(HPC-L、日本曹达社制)80g，得到粘合液2400g。
向流化床造粒机(Multiplex MP-01、Powrex社制)中加入D-甘露糖醇(β型结晶、平均粒径43μm、比表面积0.51m2/g)864.25g、玉米淀粉(Corn Starch(XX16)W、日本食品化工社制)100g、交聚维酮(PolyplasdoneXL-10、ISP公司制)50g，并进行混合后，喷雾上述粘合液中的240g并进行造粒、干燥，由此得到约1000g的造粒颗粒。
向该造粒颗粒102.23g中加入实施例2中制备的苯磺酸氨氯地平被覆粒子14.18g、轻质无水硅酸(Aerosil 200、日本Aerosil社制)1.2g和硬脂酰富马酸钠(PRUV、JRS PHARMA公司制)2.4g，并进行混合，制成压片用颗粒。
将得到的压片用颗粒使用单冲压片机(EK0、KORSCH公司制)、以7kN、9kN的压缩力分别进行压片，得到直径7mm、曲率半径10mm、重量120mg的片剂。
实施例3-2和比较例3-1～6(制剂例12～18) 将交聚维酮50g替换成表8所示的崩解剂，以表9所示的压缩力进行压片，除此之外通过与制剂例11相同的方法，得到直径7mm、曲率半径10mm、重量120mg的片剂。
[表8] 实施例3-3(制剂例19) 将苯磺酸氨氯地平被覆粒子14.18g替换成实施例3中记载的无水咖啡因被覆粒子15.79g，除此之外通过与制剂例11相同的方法，得到直径7mm、重量121.6mg的片剂。
实施例3-4(制剂例20) 在纯化水700g中充分分散柠檬酸三乙酯(CITROFLEX 2)48g，在该溶液中混合乙基纤维素水分散液(AQUACOAT、FMC公司制)1400g，进一步加入滑石(TALCAN HAYASHI、林化成社制)63g，制成包衣液。
将苯磺酸氨氯地平400g与轻质无水硅酸(Aerosil 200、日本Aerosil社制)1.6g在聚乙烯袋内充分混合，加入到带有强制循环装置的沃斯特型流化床造粒机(改良沃斯特型流化床造粒机MP-01 SPC、Powrex社制)，喷雾上述包衣液。在喷雾量为907g的时刻，在流化床内进行干燥/成膜步骤，形成苯磺酸氨氯地平-乙基纤维素被覆粒子。
将苯磺酸氨氯地平被覆粒子14.18g替换成氨氯地平-乙基纤维素被覆粒子11.69g，以表9所示的压缩力进行压片，除此之外通过与制剂例11相同的方法，得到直径7mm、曲率半径10mm、重量117.5mg的片剂。
试验例4 对于制剂例11～20，与试验例2同样地测定硬度、算出绝对硬度。此外，对于崩解时间，也与试验例2同样地测定。结果如表9所示。
[表9]
由表9的结果可知，以7kN的压缩力成型的制剂例11、12、19、20的制剂，具有绝对硬度为2.5N/mm2以上的强度，同时具有崩解时间为30秒以内的良好的崩解性。其中，以9kN的压缩力成型的制剂例11、12、19的制剂，以11kN成型的制剂例20的制剂，具有崩解时间为30秒以内的良好的崩解性，同时具有绝对硬度为3.0N/mm2以上的令人惊讶的强度。
与此相对地，使用交聚维酮和羧甲基纤维素以外的崩解剂的制剂例13～18的各制剂，不是表现出绝对硬度为2.5N/mm2以上且崩解时间为30秒以内的良好特性的制剂。
比较例4-1(制剂例21) 在纯化水623.7g中分散玉米淀粉(Corn Starch(XX16)W、日本食品化工社制)6.3g，加热进行糊化，由此得到粘合液630g。
向流化床造粒机(Multiplex MP-01、Powrex社制)中加入D-甘露糖醇(β型结晶、平均粒径46μm、比表面积0.46m2/g)869.4g、玉米淀粉(CornStarch(XX16)W、日本食品化工社制)90g、低取代度羟丙基纤维素(L-HPCLH-22、信越化学社制)32.4g，并进行混合后，喷雾上述粘合液中的630g并进行造粒、干燥，由此得到造粒颗粒。
向该造粒颗粒99.81g中加入实施例2中制备的苯磺酸氨氯地平被覆粒子14.18g、轻质无水硅酸(Aerosil 200、日本Aerosil社制)1.2g和硬脂酰富马酸钠(PRUV、JRS PHARMA公司制)2.4g，并进行混合，制成压片用颗粒。
将得到的压片用颗粒使用单冲压片机(EK0、KORSCH公司制)、以6kN、7kN的压缩力分别进行压片，得到直径7mm、曲率半径10mm、重量120mg的片剂。
试验例5 对于制剂例21，与试验例2同样地测定硬度、算出绝对硬度。此外，对于崩解时间，也与试验例2同样地测定。结果如表10所示。
[表10]
由表10的结果可知，制剂例21的制剂即使在以6kN、7kN中的任意一种压缩力成型的情况下，绝对硬度也为2.5N/mm2以上，但是崩解时间超过30秒。
实施例5-1(制剂例22) 在纯化水2320g中溶解羟丙基纤维素(HPC-L、日本曹达社制)80g，得到粘合液2400g。
向流化床造粒机(Multiplex MP-01、Powrex社制)中加入D-甘露糖醇(β型结晶、平均粒径46μm、比表面积0.46m2/g)906g、玉米淀粉(CornStarch(XX16)W、日本食品化工社制)100g、交聚维酮(Polyplasdone XL-10、ISP公司制)50g，并进行混合后，喷雾上述粘合液中的240g并进行造粒、干燥，由此得到造粒颗粒。
向该造粒颗粒106.4g中加入苯磺酸氨氯地平(平均粒径20μm)10g、轻质无水硅酸(Aerosil 200、日本Aerosil社制)1.2g和硬脂酰富马酸钠(PRUV、JRS PHARMA社制)3.6g，并进行混合，制成压片用颗粒。
将得到的压片用颗粒使用单冲压片机(EK0、KORSCH社制)、以9kN的压缩力进行压片，得到直径7mm、曲率半径10mm、重量121.2mg的片剂。
实施例5-2～5(制剂例23～26) 将苯磺酸氨氯地平10g替换成表11所示的活性成分，以表11所示的压缩力进行压片，除此之外通过与制剂例23相同的方法，得到直径7mm、曲率半径10mm、重量121.2mg的片剂。
[表11] 实施例6-1(制剂例27) 在纯化水2320g中溶解羟丙基纤维素(HPC-L、日本曹达社制)80g，得到粘合液2400g。
向万能混合搅拌机(5DMr、三荣制作所制)中加入苯磺酸氨氯地平34.65g、D-甘露糖醇(β型结晶、平均粒径46μm、比表面积0.46m2/g)468.35g、玉米淀粉(Corn Starch(XX16)W、日本食品化工社制)5g、交聚维酮(Polyplasdone XL-10、ISP公司制)25g，进行混合后，喷雾上述粘合液中的120g，进一步添加纯化水20g并进行捏和。将捏和物用60℃的通风干燥机柜式干燥(棚乾燥)一夜，进行整粒，由此得到造粒颗粒。
向该造粒颗粒116.4g中加入轻质无水硅酸(Aerosil 200、日本Aerosil社制)1.2g和硬脂酰富马酸钠(PRUV、JRS PHARMA公司制)2.4g，并进行混合，制成压片用颗粒。
将得到的压片用颗粒使用单冲压片机(EK0、KORSCH公司制)、以9kN的压缩力进行压片，得到直径7mm、曲率半径10mm、重量120mg的片剂。
实施例6-2(制剂例28) 向万能混合搅拌机(5DMr、三荣制作所制)中加入D-甘露糖醇(β型结晶、平均粒径46μm、比表面积0.46m2/g)432.1g、玉米淀粉(Corn Starch(XX16)W、日本食品化工社制)50g、交聚维酮(Polyplasdone XL-10、ISP公司制)25g，并进行混合后，添加制剂例28中记载的粘合液120g，进一步添加纯化水20g并进行捏和。将捏和物用60℃的通风干燥机柜式干燥一夜，进行整粒，由此得到造粒颗粒。
向该造粒颗粒102.2g中加入实施例2的苯磺酸氨氯地平被覆粒子14.18g、轻质无水硅酸(Aerosil 200、日本Aerosil社制)1.2g和硬脂酰富马酸钠(PRUV、JRS PHARMA公司制)2.4g，并进行混合，制成压片用颗粒。
将得到的压片用颗粒使用单冲压片机(EK0、KORSCH公司制)、以9kN的压缩力进行压片，得到直径7mm、曲率半径10mm、重量120mg的片剂。
实施例6-3(制剂例29) 将交聚维酮25g替换成羧甲基纤维素25g，除此之外通过与制剂例29相同的方法，得到直径7mm、曲率半径10mm、重量120mg的片剂。
实施例6-4(制剂例30) 将实施例5中的压片用颗粒，使用单冲压片机(EK0、KORSCH公司制)、以9kN的压缩力进行压片，得到直径7mm、曲率半径10mm、重量120mg的片剂。
实施例6-5(制剂例31) 将实施例7中的压片用颗粒，使用单冲压片机(EK0、KORSCH公司制)、以9kN的压缩力进行压片，得到直径7mm、曲率半径10mm、重量120mg的片剂。
试验例6 对于制剂例22～31，与试验例2同样地测定硬度、算出绝对硬度。此外，对于崩解时间，也与试验例2同样地测定。结果如表12所示。
[表12] 由表12的结果可知，制剂例22～31的制剂都是表现出绝对硬度为3.0N/mm2以上且崩解时间为30秒以内的良好特性的制剂。
工业实用性 本发明的口腔崩解片由于具有(1)无需特殊的制剂技术而用一般的设备就可以容易地制备，(2)具有在流通过程中不损坏的适当的强度，(3)在口腔内具有快速的崩解性，(4)兼具大幅降低苦味或砂砾感的良好的服用感等优异特性，例如可以适合作为适用于高龄患者、幼儿和重症患者的剂型。
权利要求
1.口腔崩解片，含有(1)D-甘露糖醇、(2)活性成分、(3)选自交聚维酮和羧甲基纤维素中的1种以上崩解剂、以及(4)选自硬脂酰富马酸钠和蔗糖脂肪酸酯中的1种以上润滑剂。
2.如权利要求1所述的口腔崩解片，其中，崩解剂为交聚维酮。
3.如权利要求1或2所述的口腔崩解片，其中，润滑剂为硬脂酰富马酸钠。
4.如权利要求1～3中任意一项所述的口腔崩解片，其中，崩解剂为1～10重量％。
5.如权利要求1～4中任意一项所述的口腔崩解片，其中，润滑剂为0.01～5重量％。
6.如权利要求1～5中任意一项所述的口腔崩解片，其中，D-甘露糖醇的平均粒径大于10μm且为500μm以下。
7.如权利要求1～6中任意一项所述的口腔崩解片，其中，D-甘露糖醇的平均粒径大于10μm且为200μm以下。
8.如权利要求1～7中任意一项所述的口腔崩解片，其中，D-甘露糖醇的平均粒径大于30μm且为150μm以下。
9.如权利要求1～8中任意一项所述的口腔崩解片，其中，D-甘露糖醇的平均粒径大于30μm且比表面积大于0.40m2/g。
10.如权利要求1～9中任意一项所述的口腔崩解片，其中，D-甘露糖醇为β型结晶。
11.如权利要求1～10中任意一项所述的口腔崩解片，其中，进一步含有粘合剂。
12.如权利要求11所述的口腔崩解片，其中，粘合剂是选自羟丙基纤维素和α化淀粉中的1种以上。
13.如权利要求12所述的口腔崩解片，其中，羟丙基纤维素的2％水溶液在20℃下的粘度为2～10mPa·s。
14.如权利要求11～13中任意一项所述的口腔崩解片，其中，粘合剂为0.01～2重量％。
15.如权利要求1～14中任意一项所述的口腔崩解片，其中，进一步含有淀粉。
16.如权利要求15所述的口腔崩解片，其中，淀粉是选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、小麦淀粉和部分α化淀粉中的1种以上。
17.如权利要求1～16中任意一项所述的口腔崩解片，其活性成分为氨氯地平或其可药用盐。
18.如权利要求1～17中任意一项所述的口腔崩解片，其活性成分为苯磺酸氨氯地平。
19.如权利要求1～18中任意一项所述的口腔崩解片，其活性成分是用被覆剂造粒或被覆的粒子。
20.如权利要求1～19中任意一项所述的口腔崩解片，其活性成分是用被覆剂造粒或被覆的氨氯地平或其可药用盐。
21.如权利要求1～20中任意一项所述的口腔崩解片，其活性成分是用被覆剂造粒或被覆的苯磺酸氨氯地平。
22.口腔崩解片，含有(1)平均粒径大于30μm且比表面积大于0.40m2/g的D-甘露糖醇，(2)0.1～50重量％的活性成分，(3)1～10重量％的交聚维酮和/或羧甲基纤维素，(4)2重量％以下的羟丙基纤维素和/或α化淀粉，(5)5～20重量％的淀粉以及(6)0.1～5重量％的硬脂酰富马酸钠。
23.如权利要求1～22中任意一项所述的口腔崩解片，其在口腔中在30秒以内崩解，并且绝对硬度为2.5N/mm2以上。
全文摘要
口腔崩解片，含有(1)D-甘露糖醇、(2)活性成分、(3)选自交聚维酮和羧甲基纤维素中的1种以上崩解剂、以及(4)选自硬脂酰富马酸钠和蔗糖脂肪酸酯中的1种以上润滑剂。本发明的口腔崩解片通过具有无需特殊的制剂技术而用一般的设备就可以容易地制备，具有在流通过程中不损坏的适当的强度，且兼具口腔内的快速崩解性和苦味或砂砾感等大幅降低的良好的服用感等优异的特性，例如可以适合作为适用于高龄患者、幼儿和重症患者的剂型。
文档编号A61K47/10GK101646461SQ200880008178
公开日2010年2月10日 申请日期2008年3月12日 优先权日2007年3月13日
发明者松冈诚, 西井宏行, 川村真纪 申请人:大日本住友制药株式会社