利培酮化合物的持续递送制剂的制作方法

专利名称：：利培酮化合物的持续递送制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于治疗由利培酮化合物改善的疾病的利培酮持续释放递送系统。所述持续释放递送系统包括含有利培酮、其代谢物或前药的可流动组合物以及含有利培酮、其代谢物或前药的植入物。
背景技术：
：利培酮(也称为4-[2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶基]乙基]_3_甲基-2，6-二氮杂双环[4.4.0]癸-1，3-二烯-5-酮，以商品名RISPERDAL上市)是一种非典型的抗精神病药。利培酮的化学结构显示在式(1)中。人CH3CD利培酮最常被用于治疗妄想型精神病(包括精神分裂症)，但是利培酮也被用于治疗一些形式的双相障碍、精神病性抑郁症、强迫症和图雷特综合征(Tourettesyndrome)。利培酮还以低剂量用于治疗孤独症谱系病症。利培酮在精神分裂症中的治疗活性被认为是通过2型多巴胺(D2)和2型5-羟色胺(5HT2)受体拮抗作用的组合介导的。目前，非典型性精神病的市售持续释放产品为Janssen，L.P销售的RISPERDALCONSTA。RISPERDALCONSTA是种肌肉内微球制剂，预期递送治疗水平的利培酮两周。然而，由于大多数微球产品的固有迟滞期(lagphase)，患者需要用日剂量的利培酮来补充前21天的RISPERDALCONSTA的治疗。在单次肌肉内注射RISPERDALCONSTA和同时施用日剂量的口服利培酮后约三周，所述微球释放足够的利培酮进入体循环，从而患者可以停止补充日剂量的所述口服治疗剂。在持续释放递送系统中使用的脂质体和微球的主要限制通常是所述剂型可以捕获的药物的量有限。可以用于俘获药物的空间量受所述微粒结构的限制。此外，注射量还受到患者不适性的限制。其它持续释放递送系统比如固体可生物降解棒条或不可降解的储库通常需要外科手术植入。而且，对于不可降解递送系统而言，还需要一次外科手术操作来除去空的储库。仍然需要开发提供利培酮生物利用度增加的产品。尤其是需要开发不具有以下缺点的利培酮持续释放制剂生物利用度低、释放动力学差、对注射部位有毒性、注射体积相对大和短期释放不方便。发明概述本发明涉及能够递送利培酮、其代谢物或前药持续时间为约14天至约3个月的利培酮持续释放递送系统。所述利培酮持续释放递送系统包含用于持续释放利培酮、其代谢物或前药的可流动组合物以及凝胶或固体植入物。所述植入物是由所述可流动组合物制备的。所述利培酮持续释放递送系统提供原位1个月和3个月的释放曲线(releaseprofile)，其特征在于生物利用度特别高和永久组织损伤的风险最小以及通常无肌肉坏死的风险。已经进行了所述利培酮持续释放递送系统和RISPERDALCONSTA之间的一些直接比较。另外，所述持续释放递送系统在注射后立即提供治疗范围的血液水平，而RISPERDALCONSTA产品则在释放利培酮之前表现出特征性的迟滞期。在一个实施方案中，提供利培酮持续释放递送系统。该递送系统包含可流动组合物和控制持续释放植入物。所述可流动组合物包含可生物降解热塑性聚合物，生物相容性极性非质子性有机液体和利培酮、其代谢物或前药。所述可流动组合物可以通过与水、体液或其它水性介质接触而转化成植入物。在一个实施方案中，将所述可流动组合物注射进身体，在那里其原位转变成固体或凝胶植入物。所述可流动组合物和植入物的热塑性聚合物至少基本上不溶于水性介质或体液中，或者通常完全不溶于这些介质中。所述热塑性聚合物可以是由例如如下这些基团连接的重复单体单元的均聚物、共聚物或三聚物酯基、酸酐基、碳酸酯基、酰胺基、氨基甲酸酯基、脲基、醚基、酯酰胺基、缩醛基、缩酮基、原碳酸酯基和可以被酶促或水解反应(即，其可被该水解作用所生物降解)水解的任何其它有机功能团。所述热塑性聚合物可以是聚酯，其可以由约一种或多种羟基羧酸残基、或二醇和二羧酸残基的单元组成，其中不同残基的分布可以是无规的、嵌段的、成对的或连续的。所述聚酯可以是约一种或多种二醇和约一种或多种二羧酸的组合。所述羟基羧酸还可以是二聚物的形式。当所述可生物降解热塑性聚合物为聚酯时，该聚酯包括例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、其共聚物、其三聚物或其任意组合，任选地包括第三种一元醇或多元醇组分。更优选地，所述可生物降解热塑性聚酯为聚丙交酯、聚乙交酯、其共聚物、其三聚物或其任意组合，任选地包括第三种一元醇或多元醇组分。更优选地，合适的可生物降解热塑性聚酯为具有羧基端基的约50/50聚(丙交酯-共-乙交酯)(下文称为PLG)或具有羧基端基的75/25或85/15PLG或者用约一种或多种一元醇或多元醇单元制备的这样的PLG。当将一元醇或多元醇引入到所述聚酯中时，所述一元醇或多元醇构成聚合物链的第三种共价组分。当引入一元醇时，所述聚酯的羧基末端被所述一元醇酯化。当引入多元醇时，其链延长且任选地使所述聚酯支化。多元醇起到聚合点的作用，聚脂链从多元醇的多个羟基部分延长，那些羟基部分被聚酯链的羧基酯化。对于使用二醇的实施方案而言，所述聚酯可以是线性的，具有从所述两个酯化的羟基延长的聚酯链。对于使用三元醇或更多元醇的实施方案而言，所述聚酯可以是直链的，或者可以是支化的，其具有从所述酯化的羟基延长的聚酯链。合适的多元醇包括例如脂肪族和芳香族二元醇，糖类比如葡萄糖、乳糖、麦芽糖、山梨醇，三元醇比如甘油、脂肪醇等，四元醇，五元醇，六元醇等。所述可生物降解热塑性聚合物可以任何合适的量存在，条件是所述可生物降解热塑性聚合物至少基本上不溶于水性介质或体液中。所述可生物降解热塑性聚合物的存在量为所述可流动组合物的约IOwt.%至约95wt.%，优选的存在量为所述可流动组合物的约20wt.%至约70wt.%，或者更优选的存在量为所述可流动组合物的约30wt.%至约60wt.%。优选地，所述可生物降解热塑性聚合物的平均分子量为约10，000道尔顿(Da)至约45，000道尔顿，或者更优选地为约15，000道尔顿至约40，000道尔顿。所述可生物降解热塑性聚合物也可以为非水解的PLG低突释共聚物聚酯材料，其重均分子量为约10千道尔顿(kDa)至约50千道尔顿，多分散指数(polydispersityindex)为约1.4至约2.0，从中除去了特征在于重均分子量为约4kDa至约IOkDa且多分散指数为约1.4至约2.5的共聚物成分。所述可流动组合物还包含生物相容性极性非质子性有机液体。所述生物相容性极性非质子性液体可以为酰胺、酯、碳酸酯、酮、醚、磺酰化物(sulfonyl)或在环境温度下为液体的极性和非质子性的任何其它有机化合物。所述生物相容性极性非质子性有机液体可以是在体液中极微溶解的至按各种比例完全可溶的。虽然有机液体通常应当具有在水性介质和体液中类似的溶解特性，但体液通常比水性介质更具亲脂性。因此，不溶于水性介质中的某些有机液体应当至少微溶于体液中。有机液体的这些实例包括在有机液体的定义之内。优选地，所述生物相容性极性非质子性液体包括N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、碳酸丙二醇酯、己内酰胺、三醋精或其任意组合。更优选地，所述生物相容性极性非质子性液体为N-甲基-2-吡咯烷酮。优选地，所述极性非质子性有机液体的存在量为所述组合物的约IOwt.%至约90wt.%，或者存在量为所述组合物的约30wt.%至约70wt.%0利培酮、其代谢物或前药的存在量为所述可流动组合物的至少约0.OOlwt.%浓度，其上限为利培酮、其代谢物或前药在所述可流动组合物中分散性的限度。优选地，所述浓度为所述可流动组合物的约0.5wt.%至约50wt.%，更优选地，为所述可流动组合物的约Iwt.%至约30wt.%0所述可流动组合物中的利培酮、其代谢物或前药可以是盐的形式，盐反离子可以来源于药学可接受的有机酸或无机酸，优选地，所述反离子可以是多羧酸。优选地，将所述可流动组合物配制成可注射递送系统。所述可流动组合物优选地具有约0.20mL至约2.OmL或者优选地约0.30mL至约1.OmL的体积。所述可注射组合物优选地被配制成约每月给药一次、约每三个月给药一次、或约每四个月给药一次至约每六个月给药一次。优选地，所述可流动组合物是适于注射给患者的液体或凝胶组合物。所述可流动组合物可以具有当皮下注入时产生最小组织坏死的性质。赋形剂、释放调节剂、增塑剂、致孔剂、凝胶液体、非活性增量剂(extender)及其它成分也可以包括在所述利培酮持续释放递送系统中。当施用所述可流动组合物时，这些额外成分中的一些，例如凝胶液体和释放调节剂应当保留在植入物内，而其它成分如致孔剂则应当分别随着有机液体而分散和/或扩散。在一个实施方案中，提供了一种用于形成用作控制释放植入物之可流动组合物的方法。该方法包括以任何顺序混合可生物降解热塑性聚合物、生物相容性极性非质子性液体和利培酮、其代谢物或前药。所述可生物降解热塑性聚合物可以至少基本上不溶于水性介质或体液中。这些成分、它们的性质和优选的量如上面所公开的。混合进行足够长的时间，该时间能够有效地形成用作控制释放植入物的可流动组合物。优选地，将所述生物相容性热塑性聚合物和所述生物相容性极性非质子性有机液体混合在一起形成混合物，并将该混合物与利培酮、其代谢物或前药相组合以形成可流动组合物。优选地，所述可流动组合物为溶液或分散系，特别优选地为利培酮、其代谢物或前药和可生物降解热塑性聚合物在有机液体中的溶液。所述可流动组合物优选包含有效量的可生物降解热塑性聚合物、有效量的生物相容性极性非质子性有机液体和有效量的利培酮、其代谢物或前药。这些成分、优选的成分、它们的性质和优选的量如上面所公开的。在一个实施方案中，提供了通过以下步骤在患者中原位形成的可生物降解植入物将可流动组合物注射到患者体内，其中所述可流动组合物包含至少基本上不溶于体液中的可生物降解热塑性聚合物，生物相容性极性非质子性有机液体，以及利培酮、其代谢物或前药；以及使所述生物相容性极性非质子性液体消散以形成固体或凝胶可生物降解植入物。所述可流动组合物包含有效量的可生物降解热塑性聚合物、有效量的生物相容性极性非质子性液体和有效量的利培酮、其代谢物或前药，当所述固体植入物在患者中生物降解时(任选地，所述患者为人)，该固体植入物随时间而释放有效量的利培酮、其代谢物或前药。在一个实施方案中，提供一种在活的患者中原位形成可生物降解植入物的方法。该方法包括将可流动组合物注射到患者体内，所述可流动组合物包含至少基本上不溶于体液的可生物降解热塑性聚合物、生物相容性极性非质子性有机液体和利培酮、其代谢物或前药；以及使所述生物相容性极性非质子性有机液体消散，以产生固体或凝胶可生物降解植入物。优选地，当所述固体或凝胶植入物在患者中生物降解时，该可生物降解固体或凝胶植入物通过扩散、侵蚀或者扩散和侵蚀相组合而释放有效量的利培酮、其代谢物或前药。在一个实施方案中，提供了一种治疗或预防哺乳动物疾病的方法，所述疾病可被利培酮、其代谢物或前药所改善、治愈或预防。该方法包括给药需要此治疗或预防的患者(优选人患者)施用有效量的可流动组合物，其包含至少基本上不溶于体液的可生物降解热塑性聚合物、生物相容性极性非质子性有机液体和利培酮、其代谢物或前药。在一个实施方案中，提供了一种试剂盒。所述试剂盒包括第一容器和第二容器。所述第一容器包含可生物降解热塑性聚合物和生物相容性极性非质子性有机液体的组合物。所述可生物降解热塑性聚合物可以至少基本上不溶于水性介质或体液中。所述第二容器包含利培酮、其代谢物或前药。这些成分、它们的性质和优选的量如上面所公开的。优选地，所述第一容器是注射器，且所述第二容器是注射器。另外，利培酮、其代谢物或前药可以是冷冻干燥的。所述试剂盒可以优选地包括例如说明书。优选地，所述第一容器可以和所述第二容器相连。更优选地，所述第一容器和所述第二容器各个被装配成彼此直接连接。在一个实施方案中，提供了固体或凝胶植入物。所述固体或凝胶植入物至少由生物相容性热塑性聚合物和利培酮、其代谢物或前药组成，并且基本上不溶于体液。所述可生物降解热塑性聚合物可以至少基本上不溶于水性介质或体液中。虽然利培酮、其代谢物或前药本身在体液中至少具有一些溶解度，但是其在所述基本上不溶的植入物中的分离使其缓慢持续地释放进入体内。所述固体植入物具有固体基质或固体多微孔基质，而所述凝胶植入物具有凝胶基质。所述基质可以是由外皮包围的核芯。所述植入物可以是固体和多微孔性的。当其是多微孔性时，所述核芯优选包含直径为约1至约1000微米的孔。当其是多微孔性时，所述外皮优选包含直径比所述核芯孔更小的孔。另外，所述外皮孔的尺寸优选使得与所述核芯相比，所述外皮在功能上是无孔的。所述固体或凝胶植入物可以任选地包含例如一种或多种生物相容性有机物质，其可以起到如上所述赋形剂的作用，或者其可以起到增塑剂、持续释放特征调节剂、乳化剂和/或利培酮、其代谢物或前药的分离载体的作用。所述生物相容性有机液体也可以充当植入物的有机物质，和/或可以提供比如增塑剂、调节剂、乳化剂或分离载体的附加功能。所述可流动组合物中可以存在两种或更多种有机液体，从而所述主要有机液体起混合剂、增溶剂或分散剂是作用，所述附加有机液体提供所述可流动组合物和植入物之内的附加功能。或者，可以存在一种有机液体，其至少可以用作其它组分的混合剂、增溶剂或分散剂，而且还可以提供额外功能。作为第二组分或额外组分，其它类型的可生物降解有机液体通常与可流动组合物混合，并且当所施用的可流动组合物凝固时，其可以随植入物保留。当用作增塑剂时，所述生物相容性有机物给植入物提供诸如弹性、柔软性、模压性和药物释放可变性的性质。当用作调节剂时，所述生物相容性有机物质还给植入物提供利培酮释放可变性的性质。通常，所述增塑剂增加利培酮、其代谢物或前药的释放速率，而调节剂则减慢利培酮、其代谢物或前药的释放速率。而且，在起到增塑剂和速率调节剂作用的这两种类型的有机物质之间可以存在结构重叠。当起乳化剂作用时，所述生物相容性有机物质至少部分能够与所述可流动组合物和植入物之内的利培酮、其代谢物或前药形成均勻的混合物。当用作分离载体时，所述生物相容性有机物质应当起到包囊、分离或以其它方式包围利培酮、其代谢物或前药的分子的作用或纳米颗粒的作用，从而至少部分防止其突释，以及防止所述可流动组合物和植入物中的其它成分将利培酮、其代谢物或前药降解。任选保留在固体或凝胶植入物中的生物相容性有机物的量优选较小，例如为所述组合物的约Owt.%(或几乎可忽略的量)至约20wt.%。另外，任选存在于固体或凝胶植入物中的生物相容性有机物的量优选随时间而降低。所述固体植入物还可包括例如生物相容性有机液体，其在体液中是极微溶解至按各种比例完全可溶，至少部分溶解所述热塑性聚酯的至少一部分，任选地，所述生物相容性有机液体的量少于植入物总重量的约5wt.%，任选地，所述生物相容性有机液体的量随时间而降低。所述固体植入物还可含有例如包含直径为约1至约1000微米的孔的核芯，和任选地包含直径比所述核芯孔更小的孔的外皮，并且任选地，所述外皮孔的尺寸使得与所述核芯相比，所述外皮在功能上是无孔的。在一个实施方案中，提供了一种具有基本上线性累积释放特性的可流动组合物。在一个实施方案中，提供一种治疗患有医学病症的患者的方法，其包括给所述患者施用有效量的利培酮、其代谢物或前药与至少一种基本上水不溶性可生物降解热塑性聚合物以及生物相容性极性非质子性有机液体，其中所述精神病症包括妄想型精神病、精神分裂症、双相障碍、精神病性抑郁症、强迫症、图雷特综合征、孤独症谱系病症或其任意组合。该治疗方法可以包括例如与指定用于治疗所述病症(malcondition)的其它已知药物化合物的联合治疗。在一个实施方案中，提供一种用于治疗患有医学病症的患者的方法，包括给所述患者施用可流动组合物，以提供包含利培酮、其代谢物或前药和可生物降解聚合物的可生物降解植入物，其中所述植入物释放递送治疗有效剂量的每日约1至约16毫克(mg)的利培酮、其代谢物或前药，或优选每日约1至约5毫克(mg)的利培酮、其代谢物或前药。利培酮、其代谢物或前药的治疗有效剂量可以在施用所述植入物后约两天内达到，或者优选地，在施用所述植入物后约一天内达到。治疗有效剂量的利培酮、其代谢物或前药可以在施用所述植入物后递送至少约15天，优选地给药所述植入物之后至少约30天，或优选地给药所述植入物之后至少约45天，或优选在施用所述植入物后递送至少约60天。所述医学病症可以包括，例如妄想型精神病、精神分裂症、双相障碍、精神病性抑郁症、强迫症、图雷特综合征和孤独症谱系病症。所述个体可以是人。图ι举例说明了在大鼠中，利培酮从选择的ATRIGEL制剂中的24小时释放。图2举例说明了在大鼠中，利培酮从选择的ATRIGEL制剂中的24小时释放。图3举例说明了在大鼠中，利培酮从选择的ATRIGEL制剂中的28天释放。图4举例说明了在大鼠中活性利培酮的28天血浆浓度。图5举例说明了在大鼠中，利培酮从选择的ATRIGEL制剂中的28天释放。图6举例说明了在大鼠中活性利培酮的28天血浆浓度。图7举例说明了在大鼠中，利培酮从选择的ATRIGEL制剂中的28天释放。图8举例说明了在大鼠中活性利培酮的28天血浆浓度。图9举例说明了在大鼠中，利培酮从选择的ATRIGEL制剂中的28天释放。图10举例说明了在大鼠中活性利培酮的28天血浆浓度。图11举例说明了在大鼠中，利培酮从选择的ATRIGEL制剂中的28天释放。图12举例说明了在大鼠中活性利培酮的28天血浆浓度。图13举例说明了在大鼠中，利培酮从选择的ATRIGEL制剂中的28天释放。图14举例说明了在大鼠中活性利培酮的28天血浆浓度。图15举例说明了在兔中50天利培酮/ATRIGEL的药代动力学研究。图16举例说明了在兔中35天利培酮/ATRIGEL的药代动力学研究。图17举例说明了在狗中45天利培酮/ATRIGEL的药代动力学研究。图18举例说明了在狗中45天利培酮/ATRIGEL的药代动力学研究。图19举例说明在狗中，每日口服剂量2mg、3mg和4mgRISPERDAL片剂的药代动力学。图20举例说明了在皮下给狗施用60mg、90mg和120mg剂量后的利培酮/ATRIGEL綱白勺航云力力象图21举例说明了给狗皮下注射60mg利培酮/ATRIGEL制剂与每日口服剂量2mgRISPERDAL片剂之间的药代动力学比较。图22举例说明了给狗皮下注射90mg利培酮/'ATRIGEL制剂与每日口服剂量3mgRISPERDAL片剂之间的药代动力学比较。图23举例说明了给狗皮下注射120mg利培酮/ATRIGEL制剂与每日口服剂量4mgRISPERDAL片剂之间的药代动力学比较。图24举例说明了每日口服剂量组2mg、3mg和4mgRISPERDAL片剂的第0天和第30天的药代动力学。图25举例说明了在狗中利培酮的血浆水平和利培酮/聚(DL-丙交酯-共-己内酯)/乳酸乙酯的相关药理学反应。图26举例说明了在狗中利培酮的血浆水平和利培酮/聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)/乳酸乙酯的相关药理学反应。图27举例说明了在狗中利培酮的血浆水平和利培酮/聚(DL-丙交酯-共-己内酯)/N_甲基-2-吡咯烷酮的相关药理学反应。图28举例说明了在狗中利培酮的血浆水平和利培酮/聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)/N_甲基-2-吡咯烷酮的相关药理学反应。定义除非另有说明，在本专利申请中出现的词语和短语具有其对本领域技术人员而言的通常含义。这样的通常含义可以通过参照其在本领域中的使用和参照如下通用词典和科学词典获得例如WEBSTER'SNEffffORLDDICTIONARY,Simon&Schuster，NewYork,N.Y.，1995，THEAMERICANHERITAGEDICTIONARYOFTHEENGLISHLANGUAGE,HoughtonMifflin,BostonMA,1981和HAWLEY'SC0NDENSEDCHEMICALDICTIONARY，第14版，WileyEurope,2002。下述对某些术语的解释是示例性而非穷举性的。这些术语具有其在本领域中使用的通常含义，另外还包括下述解释。本文所使用的术语“和/或”意指所述项目中的任一项、所述项目的任意组合或者与该术语相关的所有项目。除非在上下文中明确指明，否则本文使用的单数形式和“所述”包括复数的所指物。因此，例如提及“制剂”包括复数形式的这样的制剂，从而化合物X的制剂包括化合物X的多种制剂。本文所使用的术语“可接受盐”指通过制备母体化合物的酸盐或碱盐而将其修饰的衍生物。合适的可接受盐包括但不限于碱性残基(比如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(比如羧酸)的碱盐或有机盐等。所述可接受盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这样的常规无毒盐包括来源于无机酸的那些，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由有机酸制备的盐，所述有机酸例如醋酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。特别地，所述可接受盐可包括例如天然存在于哺乳动物体内的那些盐。本文所使用的术语“生物相容性”指其应用将不会在以合理剂量和速率施用的动物中引起严重的毒性、严重的不良生物反应或死亡的材料、物质、化合物、分子、聚合物或系统。本文所使用的术语“可生物降解”指裂解、氧化、水解或通过水解、酶解或其它哺乳动物生物过程分解的材料、物质、化合物、分子、聚合物或系统，所述生物过程用于将上述物质代谢成可以被哺乳动物体吸收或消除的化学单元。本文所使用的术语“可生物侵蚀”指被哺乳动物生物过程生物降解或机械除去以便暴露出新表面的材料、物质、化合物、分子、聚合物或系统。本文所使用的术语“治疗有效量”旨在包括可用于治疗或预防宿主所遭受的病症或疾病，或者治疗与所遭受的病症或疾病相关之症状的利培酮、其代谢物、或前药、其可药用盐、其衍生物、或其任意组合的量。当组合施用时利培酮、其代谢物或前药、其可药用盐或其衍生物的作用大于作为单一药剂单独施用时利培酮、其代谢物或前药、其可药用盐或其衍生物的加和效应时，发生协同作用，如例如Chou和TalalayAdv.EnzymeRegul.22，27-55(1984)所描述。一般而言，在利培酮、其代谢物或前药、其可药用盐或其衍生物的亚最佳浓度下可最明确地证实协同作用。协同作用可以表现在与单一组分相比，所述组合降低细胞毒性、增加活性或其它有益作用方面。本文所使用的术语“可流动”指所述“可流动”组合物在压力下转运进入患者体内的能力。例如，所述可流动组合物可以具有类似水的低粘度，并且可以使用注射器注射到患者皮肤之下。或者，所述可流动组合物可以具有如凝胶的高粘度，并且可以通过高压转运装置比如高压注射器、套管、针等置于患者中。所述组合物被注射到患者中的能力通常取决于组合物的粘度。因此，所述组合物应当具有类似于水的低粘度至类似于凝胶的高粘度之间的合适粘度，以便可以使该组合物通过转运装置(例如注射器)进入患者体内。本文所使用的术语“凝胶”指具有凝胶状、胶冻状或胶体性质的物质。参见例如CONCISECHEMICALANDTECHNICALDICTIONARY，第4版，ChemicalPublishingCo.,Inc.，第567页，NewYork,NY(1986)。本文所使用的术语“液体”指在剪切应力下经历连续形变的物质。参见例如CONCISECHEMICALANDTECHNICALDICTIONARY，第4版，ChemicalPublishingCo.,Inc.，第707页，NewYork,NY(1986)。本文所使用的术语“患者”指温血动物，优选哺乳动物，例如猫、狗、马、牛、猪、小鼠、大鼠或灵长类，包括人。本文所使用的术语“聚合物”指由一个或多个重复化学官能团将一个或多个重复单体残基单元共价键合在一起的分子。该术语包括所有的多聚形式，比如直链、分支、星形、无规、嵌段、接枝等形式。其包括由单一单体形成的均聚物、由两种或更多种单体形成的共聚物、由三种或更多种聚合物形成的三聚物和由超过三种单体形成的聚合物。不同形式的聚合物也可以具有超过一个重复的、共价键合的官能团。在不背离本文所赋予含义的条件下，该术语也可以指基本上直链的聚酯，在本文中也称为“PLG共聚物”，主要由单体乳酸酯和含氧酸羟乙酸酯或二聚含氧酸丙交酯和乙交酯形成，包括例如在本领域中称为聚(乳酸酯-羟乙酸酯)、聚(乳酸酯(共)羟乙酸酯)、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(丙交酯(共)乙交酯)、PLG、PLGH等的组合物，应理解其可以包括另外的部分，比如核芯/引发剂基团(例如二醇、含氧酸等)、封端基团(例如末端羧基的酯等)及共价连接到聚酯主链上或之内的其它侧基或链伸长基团，包括交联基本上直链聚酯分子链的基团。本文所使用的术语PLG共聚物包括具有末端羟基、末端羧基(即酸-终止的，有时称为PLGH)和末端酯基(即封端的)的分子链。本文所使用的术语“聚酯”指至少部分包含单体重复单元即连接基_0C(=0)或-C(=0)0-的聚合物。本文所使用的术语“外皮"和外皮的“核芯”以及核芯基质指所述基质的横切面应当在所述基质的外表面和内部部分之间存在可辨别的轮廓(delineation)。所述外表面为外皮，所述内部部分为核芯。本文所用的用于聚合物的术语“热塑性”指所述聚合物应可反复地在加热时熔融并在冷却时凝固。其意味着聚合物分子之间不存在或仅有轻微程度的交联。其与术语“热固性”形成对比，“热固性”指所述聚合物应当在加热和应用类似反应性处理时固定或基本上交联以及应当在加热和冷却时不再经历熔融_凝固循环。本文所使用的术语“治疗”包括(i)预防病理状况(例如精神分裂症)的发生(例如预防)；(ii)抑制病理状况(例如精神分裂症)或阻止其发展；和(iii)缓解病理状况(例如缓解与精神分裂症相关的症状)。
发明内容本发明涉及利培酮持续释放递送系统。所述持续释放递送系统包括可流动组合物和凝胶或固体植入物。所述递送系统提供了利培酮、其代谢物或前药的原位持续释放。所述可流动组合物通过将其用于产生植入物而实现持续释放。所述植入物具有小的植入体积，并提供利培酮、其代谢物或前药的长期递送。所述可流动组合物使得能够在皮下原位形成植入物，并且几乎很少或不引起组织坏死。所述原位植入物显示出相对于RISPERDALCONSTA产品更好的效果因为与RISPERDALCONSTA产品相比，所述植入物递送更高和持续时间更长的利培酮血液水平。所述原位植入物在注射后立即提供治疗性血浆水平的利培酮、其代谢物或前药，并保持四至六周的稳态血浆水平。此外，所述原位植入物不需要在前21天补充每日口服剂量的RlSPfiUDAL,而RISPERDALCONSTA产品则需要进行此补充。另一个优点是所述原位植入物能提供更好的患者顺应性。RIlSPERDAXCONSTA作为2.OmL肌内注射给药，而一个实施方案是将约0.SOmL的注射体积注射到皮下空间内。假定患者更喜欢较小体积的皮下注射约0.80mL)而不是较大体积(约2.OmL)的肌肉注射。一个实施方案的另一个优点包括简单的制备方法和递送系统，例如，将利培酮、其代谢物或前药填充到注射器中，将注射器密封，通过Y照射将整个药物物质注射器最终灭菌。将所用的可生物降解聚合物溶于N-甲基-2-吡咯烷酮中，并填充到第二注射器中。将该注射器密封，通过Y照射最终灭菌所述递送系统。在注射时，通过Iuer-Iock接头将注射器偶联，并通过使组分在两个注射器之间循环而构建产物。如此将药物纳入到递送系统中，并且极少丢失到装置中。相反，RISPERDALCONSTA产品是在注射到患者之前，通过微球形成和包囊过程制备的。所述可流动组合物为至少基本上水不溶性的可生物降解热塑性聚合物，生物相容性极性非质子性有机液体和利培酮、其代谢物或前药的组合。所述极性非质子性有机液体在体液中的溶解性为不溶至以所有比例完全可溶。优选地，所述热塑性聚合物为约一种或多种羟基羧酸或约一种或多种二醇和二羧酸的热塑性聚酯。特别优选地，所述热塑性聚合物是约一种或多种羟基羧基二聚物(如丙交酯、乙交酯、二己内酯等)的聚酯。本文中所描述的具体和优选的可生物降解热塑性聚合物和极性非质子性溶剂；热塑性聚合物、极性非质子性有机液体和利培酮、其代谢物或前药的浓度；热塑性聚合物的分子量以及固体植入物的组分的重量或摩尔范围都是示例性的。它们并不排除其它可生物降解热塑性聚合物和极性非质子性有机液体；热塑性聚合物、极性非质子性有机液体和利培酮、其代谢物或前药的其它浓度；热塑性聚合物的其它分子量以及固体植入物中的其它组分。在一个实施方案中，提供了适用于提供控制持续释放植入物的可流动组合物、用于形成所述可流动组合物的方法、使用所述可流动组合物的方法、由所述可流动组合物形成的可生物降解的持续释放固体或凝胶植入物、原位形成所述可生物降解植入物的方法、通过使用所述可生物降解植入物治疗疾病的方法以及包含所述可流动组合物的试剂盒。所述可流动组合物可以优选地用于提供动物中可生物降解或可生物侵蚀的多微孔原位形成植入物。所述可流动组合物由可生物降解热塑性聚合物与生物相容性极性非质子性有机液体和利培酮、其代谢物或前药的组合组成。所述可生物降解热塑性聚合物基本上不溶于水性介质和/或体液中，在患者体内是生物相容性的和可生物降解和/或可生物侵蚀的。所述可流动组合物可以作为液体或凝胶施用到组织中并原位形成植入物。或者，所述植入物可以通过将所述可流动组合物与水性介质组合而在体外(exVivo)形成。在该实施方案中，预形成的植入物可以通过手术施用给患者。在另一个实施方案中，当所述可流动组合物接触体液、水性介质或水时，当有机液体从所述可流动组合物中消散、扩散或浸出时，所述热塑性聚合物凝固或固化而形成固体或凝胶植入物。所述凝固或固化参与或捕获所述可流动组合物的其它组分，例如利培酮、其代谢物或前药、赋形剂、有机物等，使得它们分散在已胶凝的或固化的植入物基质内。所述可流动组合物是生物相容性的，所述植入物的聚合物基质不会在植入物部位引起显著的组织刺激或坏死。所述植入物递送持续释放水平的利培酮、其代谢物或前药至患者。优选地，所述可流动组合物可以是适于注射给患者(例如人)的液体或凝胶。一个实施方案出乎意料地改善了利培酮、其代谢物或前药的持续释放制剂的生物利用度。另外，一个实施方案提供了(a)相对小体积的注射剂；(b)注射部位的改善的局部组织耐受性；(C)使用皮下注射而不是肌内注射的机会；和(d)与其它产品相比较少的注射频率。与来源于其它持续释放药物递送技术的制剂相比，所述利培酮持续释放递送系统将提供(a)具有最小突释的更好的释放动力学；(b)在较少注射频率下的延长的药物释放持续时间；(c)显著提高的生物利用度；(d)由于注射体积小改善的局部组织耐受性；和(e)使用皮下注射而不是肌内注射的能力。总之，这些特征使其成为高度有利的利培酮持续释放递送系统。可牛物降解热塑件聚合物所述可流动组合物是将固体可生物降解热塑性聚合物，利培酮、其代谢物或前药和生物相容性极性非质子性有机液体组合而制备的。可以通过注射器和针将所述可流动组合物施用给需要治疗的患者。可以使用任何合适的可生物降解热塑性聚合物，条件是所述可生物降解热塑性聚合物至少基本上不溶于体液。所述生物相容性可生物降解热塑性聚合物可以由多种单体制备，所述单体形成聚合物链或通过连接基团连接在一起的单体单元。所述热塑性聚合物由包含由如下这些连接基团连接的单体单元的聚合物链或主链组成，所述连接基团例如酯、酰胺、氨基甲酸酯、酸酐、碳酸酯、脲、酯酰胺(esteramide)、缩醛、缩酮或原碳酸酯以及可被酶促或水解反应水解(即通过该水解作用可生物降解)的任何其它有机官能团。所述热塑性聚合物通常由起始单体反应形成，所述起始单体包含形成主链连接基团的反应物基团。例如，醇和羧酸会形成酯连接基团。异氰酸酯和胺或醇会分别形成脲或氨基甲酸酯连接基团。可以使用具有指定官能团的任何脂肪族、芳香族或芳基烷基起始单体来制备所述热塑性聚合物，条件是所述聚合物及其降解产物是生物相容性的。在形成所述热塑性聚合物中所使用的单体可以具有单一或多种身份。得到的热塑性聚合物应当是由一种单体或一组单体形成的均聚物(例如当使用二醇和二酸时)，或者由两种或更多种、或者三种或更多种、或者超过三种单体或成组单体形成的共聚物、三聚物或多聚物。这些起始单体的生物相容性技术要求是本领域中已知的。所述热塑性聚合物基本上不溶于水性介质和体液中，优选完全不溶于这些介质和液体中。它们还能够溶解或分散在水溶性为以所有比例完全可溶至水不溶性的所选有机液体中。所述热塑性聚合物还是生物相容性的。当在可流动组合物中使用时，所述热塑性聚合物与有机液体组合提供了所述可流动组合物的粘度，其从类似于水的低粘度至类似于糊剂的高粘度，这取决于热塑性聚合物的分子量和浓度。通常，所述聚合物组合物包含约IOwt.%至约95wt.%、更优选约20wt.%至约70wt.%、最优选约30wt.%至约60wt.%的热塑性聚合物。在一个实施方案中，所述可生物降解的生物相容性热塑性聚合物可以是直链聚合物，其可以是支链聚合物，或者其可以是其组合。任何选择都可根据一个实施方案获得。为了提供支链热塑性聚合物，起始单体之一的一部分可以是至少三功能的，优选多功能的。该多功能的特性提供了所得聚合物链的至少一些分支。例如，当所选聚合物包含沿其聚合物主链方向的酯连接基团时，所述起始单体通常应当是羟基羧酸、羟基羧酸的环状二聚物、羟基羧酸的环状三聚物、二醇或二羧酸。因此，为了提供带支链的热塑性聚合物，起始单体的一些部分至少是多功能的，例如在待聚合形成热塑性聚合物的单体组合之内包含三醇或三羧酸。另外，所述聚合物还可在每个聚合物分子中掺入超过一个多功能单元，通常包含多个多功能单元，这取决于聚合反应的化学计量关系。所述聚合物还可以任选地在每个聚合物分子中包含至少约一个多功能单元。当将约一个多功能单元掺入到聚合物分子中时，形成所谓的星形或分支聚合物。优选的热塑性聚酯可以由诸如羟基羧酸或其二聚物的单体形成。或者，热塑性聚酯可以由二羧酸和二醇形成。如果期望得到分支的聚酯，则所述第一类起始单体应当包含支链单体如二羟基羧酸，或所述第二类起始单体应当包含三醇和/或三羧酸。类似地，如果期望得到分支的聚酯或星形聚酯，则所述第一类起始单体应当包含三醇、四醇、五醇或六醇(如山梨醇或葡萄糖)。相同的原理适用于聚酰胺。二胺和二羧酸的起始单体应当包含三胺和/或三元酸。所述第二类起始单体氨基酸应当包含氨基二羧酸、二氨基羧酸或三胺。可以使用具有指定官能团的任何脂肪族、芳香族或芳基烷基起始单体来制备分支热塑性聚合物，条件是所述聚合物及其降解产物是生物相容性的。这些起始单体的生物相容性技术要求是本领域中已知的。用于制备所述生物相容性热塑性聚合物的单体能制备热塑性的生物相容性和可生物降解的聚合物或共聚物。适宜用作所述生物相容性热塑性分支聚合物的合适的热塑性生物相容性可生物降解聚合物包括例如聚酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚酸酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酰胺酯、聚二氧六环酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈(polyphosphazenes)、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚链烯基草酸酯、聚链烯基琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)和上述物质的共聚物、三聚物、组合或混合物。这些生物相容性可生物降解热塑性聚合物的合适实例公开在例如美国专利No.4，938，763、5，278，201,5,324，519,5,702，716,5,744，153,5,990，194,6,461，631和6，565，874中。所述聚合物组合物还可以包括例如所述聚合物与其它生物相容性聚合物的聚合物混合物，只要它们不会以不希望地方式影响所述组合物的可生物降解特性即可。在设计用于靶向药物递送所期望的精确释放特征或用于植入物所期望的精确生物降解速率方面，所述聚合物与这些其它聚合物的混合物可以提供甚至更大的灵活性。优选的生物相容性热塑性聚合物或共聚物是具有较低结晶度和更高疏水性的那些。这些聚合物和共聚物比具有高度氢键的高度结晶聚合物如聚乙交酯更易溶于生物相容性有机液体中。具有期望的溶解度参数的优选材料为聚丙交酯、聚己内酯和这些材料与乙交酯的共聚物，以便提供增加溶解度的更多无定形区域。通常，所述生物相容性可生物降解热塑性聚合物基本上可溶于有机液体中，从而可以制备多达约50_60wt.%固体的溶液、分散系或混合物。优选地，所述聚合物通常完全可溶于所述有机液体中，从而可以制备多达约85-98wt.%固体的溶液、分散系或混合物。所述聚合物还至少基本上不溶于水，从而聚合物溶解或分散在水中的量低于约0.lg/mL水。优选地，所述聚合物通常完全不溶于水，从而聚合物溶解或分散在水中的量低于约0.001g/mL水。在该优选水平上，含有与水完全可混溶的有机液体的可流动组合物将几乎立即转变成固体植入物。所述聚合物组合物还可以包括例如适用于控制释放剂型的生物相容性可生物降解PLG低突释(lowburst)共聚物材料，所述低突释共聚物材料的特征为重均分子量约10千道尔顿至约50千道尔顿且多分散指数为约1.4至约2.0，且进一步的特征为其是从特征为重均分子量是约4kDa至约IOkDa且多分散指数为约1.4至约2.5的共聚物级分(在下文中称为“除去的共聚物级分”)中分离出来的。所述PLG低突释共聚物材料是由起始PLG共聚物材料制备的，而不需水解较高分子量的物质PLG共聚物材料的步骤，通过将不是较高分子量的PLG共聚物材料之水解产物的起始共聚物材料溶解在溶剂中，用非溶剂沉淀所述低突释共聚物材料即可。该过程(如施用于从来没有进行过水解的起始材料一样)分离出一定量的所述除去的共聚物级分，以有效地赋予所述共聚物以期望的控制释放性质，包括低初始突释。这些材料也称为PLGHp，公开在2007年2月15日申请的、名称为“生LOW-BURSTPOLYMERSANDMETHODSTOPRODUCEPOLYMERS”的共同待决和普通转让的美国专利申请No.60/901,435中，其在此通过引用并入本文中。任选地，所述递送系统还可以包含非聚合材料和一定量的热塑性聚合物的组合。可以调节非聚合材料和热塑性聚合物的组合，目的是提供更持续的利培酮持续释放递送系统。可用的非聚合材料为生物相容性、基本上不溶于水和体液以及在动物体内可生物降解和/或可生物侵蚀的那些。所述非聚合材料能够至少部分地溶于有机液体中。在包含一些有机液体或其它添加剂的可流动组合物中，当所述可流动组合物接触体液时，当有机液体组分从所述可流动组合物中消散、扩散或浸出时，所述非聚合材料也能够凝固或固化形成固体或凝胶植入物。包括非聚合材料的植入物的所有实施方案的基质都应当具有从凝胶状至可塑和可模压至硬的稠密固体的稠度。可用于所述递送系统中的非聚合材料通常包括例如任何具有前述特征的材料。合适的可用的非聚合材料包括例如甾醇，比如胆甾醇、豆甾醇、β-谷甾醇(sistosterol)和雌二醇；胆甾醇酯，比如硬脂酸胆甾醇酯；C18-C36甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，比如单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单山嵛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单癸烯酸甘油酯(glycerylmonodicenoate)、二棕榈酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三癸烯酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、及其混合物；脂肪酸蔗糖酯，比如二硬脂酸蔗糖酯和棕榈酸蔗糖酯；脱水山梨醇脂肪酸酯，比如单硬脂酸脱水山梨醇酯、单棕榈酸脱水山梨醇甘油酯和三硬脂酸脱水山梨醇酯；C16-C18脂肪醇，比如鲸蜡醇、肉豆寇醇、硬脂醇和鲸蜡硬脂醇；脂肪醇和脂肪酸的酯，比如棕榈酸鲸蜡醇酯和棕榈酸鲸蜡硬脂醇酯；脂肪酸的酸酐，比如硬脂酸酐；磷脂，包括磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇及其溶原性衍生物(lysoderivative)；鞘氨醇及其衍生物；鞘磷脂类(spingomyelins)，比如硬脂酰鞘磷脂、棕榈酰鞘磷脂和二十三烷基鞘磷脂；神经酰胺，比如硬脂酰神经酰胺和棕榈酰神经酰胺；糖鞘酯；羊毛脂和羊毛脂醇；及其组合和混合物。优选的非聚合材料包括例如胆固醇、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸酐、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯和乙酰化单甘油酯。可以选择和/或组合所述聚合和非聚合材料，以控制在植入物部位内的生物降解、生物侵蚀和/或生物吸收。通常，所述植入物基质应当在约1周至约12个月的时间段内分解，优选在约1周至约4个月的时间段内分解。热塑性聚合物分子量所述聚合物的分子量可以影响利培酮、其代谢物或前药从植入物中释放的速率。在这些条件下，随着聚合物分子量的增加，利培酮、其代谢物或前药从系统释放的速率降低。可以有利地在用于控制释放利培酮、其代谢物或前药的制剂系统中利用该现象。为了相对快速地释放利培酮、其代谢物或前药，可以选择低分子量聚合物以提供所期望的释放速率。为了相对长时间地释放利培酮、其代谢物或前药，可以选择较高分子量的聚合物。因此，可以用在所选时间长度内释放利培酮、其代谢物或前药的最佳分子量范围的聚合物来制备利培酮持续释放递送系统。可以通过多种方法改变聚合物的分子量。方法的选择通常根据聚合物组合物的类型来确定。例如，如果使用可通过水解而生物降解的热塑性聚酯，则可以通过控制水解(例如在蒸汽高压灭菌器中)来改变分子量。通常，可以通过例如改变反应活性基团的数量和类型及反应时间来控制聚合度。对所述热塑性聚合物的分子量和/或固有粘度的控制是涉及所述植入物的形成和性能的一个因素。一般而言，具有较高分子量和较高固有粘度的热塑性聚合物将提供具有较慢降解速率并因而具有较长持续时间的植入物。在配制所述递送系统之后，热塑性聚合物的分子量的变化和波动(fluxuation)将导致形成表现出降解速率和持续时间与所期望或预测的降解速率和持续时间基本上不同的植入物。可用的热塑性聚合物可以具有的平均分子量为约1千道尔顿(kDa)至约1，OOOkDa,优选约2kDa至约500kDa，更优选约5kDa至约200kDa，最优选约5kDa至约IOOkDa0分子量还可以通过固有粘度(缩写为“I.V.”，单位为分升/克)来表示。通常，所述热塑性聚合物的固有粘度是其分子量和降解时间的测量尺度(例如，具有高固有粘度的热塑性聚合物具有较高的分子量和较长的降解时间)。优选地，所述热塑性聚合物的分子量(以固有粘度表示)为约0.05dL/g至约2.0dL/g(在氯仿中测量)，更优选约0.10dL/g至约1.5dL/g。优选的聚酯的性质所述可流动组合物的优选的热塑性可生物降解聚合物是聚酯。通常，聚酯可以由约一种或多种羟基羧酸残基的单元组成，其中不同单元的分布可以是无规的、嵌段的、成对的或连续的。或者，所述聚酯可以由约一种或多种二醇和约一种或多种二羧酸的单元组成。其分布应当取决于用来合成聚酯的起始原料和合成方法。由以嵌段或连续方式分布的不同的成对单元组成的聚酯的一个实例是聚(丙交酯-共-乙交酯)。由以无规方式分布的不同的成对单元组成的聚酯的一个实例是聚(乳酸_共-羟基乙酸)。合适的可生物降解热塑性聚酯包括例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、其共聚物、其三聚物和其任意组合。优选地，合适的可生物降解热塑性聚酯为聚丙交酯、聚乙交酯、其共聚物、其三聚物或其组合。所述聚(DL-丙交酯_共-乙交酯)的端基可以是羟基、羧基或酯，这取决于聚合方法。乳酸或羟基乙酸的缩聚作用将提供具有末端羟基和羧基的聚合物。环状丙交酯或乙交酯单体与水、乳酸或羟基乙酸的开环聚合将提供具有这些相同端基的聚合物。然而，具有单官能醇(如甲醇、乙醇或1-十二烷醇)的环状单体的开环将提供具有约一个羟基和约一个酯端基的聚合物。具有多元醇(如葡萄糖、1，6_己二醇或聚乙二醇)的环状单体的开环聚合将提供具有羟基端基的聚合物。羟基羟酸和多元醇的二聚物的该聚合是聚合物的链延长。所述多元醇起到中心缩合点的作用，所述聚合物链是由作为聚合物酯部分而引入的羟基生长的。所述多元醇可以是长度为约2至约30个碳的二醇、三醇、四醇、五醇或六醇。实例包括糖，还原糖比如山梨醇，二醇比如己烷-1，6-二醇，三醇比如甘油或还原脂肪酸，以及类似的多元醇。通常，与醇或多元醇共聚合的聚酯将提供较长持续时间的植入物。存在于所述可流动组合物中的优选可生物降解热塑性聚酯的类型、分子量和含量通常取决于所述控制持续释放植入物的所期望性质。例如，可生物降解热塑性聚酯的类型、分子量和含量可以影响利培酮、其代谢物或前药从所述控制持续释放植入物中释放的持续时间。具体地，在一个实施方案中，可使用所述组合物来配制利培酮、其代谢物或前药的一个月持续释放递送系统。在这样的实施方案中，所述可生物降解热塑性聚酯可以是具有羧基端基的50/50、55/45、75/25、85/15、90/10或95/5的聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)，优选具有羧基端基的50/50聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)；可以以所述组合物的约20wt.%至约70wt.%存在；平均分子量可以为约10，000道尔顿至约45，000道尔顿，或者优选约15，000道尔顿至约40，000道尔顿。在一个实施方案中，可以将所述可流动组合物配制为提供利培酮、其代谢物或前药的三个月持续释放递送系统。在一个这样的实施方案中，所述可生物降解热塑性聚酯可以为不含羧基端基的50/50、55/45、75/25、85/15、90/10或95/5的聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)，优选为不含羧基端基的75/25的聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)；可以以所述组合物的约20wt.%至约70wt.%存在；平均分子量可以为约10，000道尔顿至约45，000道尔顿，或者优选约15，000道尔顿至约40，000道尔顿；或者可以为包含1，6_己二醇扩链剂的85/15的聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)，其重量百分数为所述可流动组合物的约20wt.%至约70wt.%，平均分子量为约10，000道尔顿至约45，000道尔顿，或者优选约15，000道尔顿至约40，000道尔顿。具有末端羧基的任何聚酯都可以任选地用二醇部分延长。在一个实施方案中，可以将所述可流动组合物配制为提供利培酮、其代谢物或前药的三个月持续释放递送系统。在一个这样的实施方案中，所述可生物降解热塑性聚合物可以是非水解的PLG低突释共聚物聚酯材料，其重均分子量可以为约10千道尔顿至约50千道尔顿，多分散指数为约1.4至约2.0，从其中除去了特征在于重均分子量为约4kDa至约IOkDa且多分散指数为约1.4至约2.5的共聚物级分。极性非质子性有机溶剂适用于所述可流动组合物的有机液体是生物相容性的，并显示在水性介质、体液或水中的溶解度范围。该范围包括在所述有机液体和水性介质、体液或水之间当初次接触时在所有浓度下均完全不溶，至当初次接触时在所有浓度下均完全溶解。虽然可将所述有机液体在水中的可溶性或不可溶性用作溶解度指导，但其在体液中的可溶性或不可溶性通常将改变其在水中的可溶性或不可溶性。相对于水而言，体液包含生理性盐、脂质、蛋白质等，且具有对有机液体而言的不同的溶剂化能力。该现象与生理盐水相对于水显示出的典型的“盐析”特性相类似。体液显示出与水相类似的可变性，但是与“盐析”因素相反，体液与水相比，通常具有对大多数有机液体的更高的溶剂化能力。该较高的能力部分取决于体液相对于水更高的亲脂性特性，还部分取决于体液的动态特性。在活生物体中，体液不是静止的，而是在整个生物内移动的。另外，体液会被生物体组织净化或清洁，从而除去体液内含物。因此，活组织中的体液将除去、溶剂化或消散完全不溶于水的有机液体。依据对在水、水性介质和体液之间溶解度差异的前述理解，当最初混合有机液体和水两者时，有机液体可以完全不溶至完全可溶于水中。优选地，所述有机液体为至少微溶、更优选中度可溶、特别更优选高度可溶以及最优选以所有浓度可溶于水中。有机液体在水性介质和体液中的相应溶解度将倾向于符合水溶解度所显示的趋势。在体液中，有机液体的溶解度将倾向于比在水中的更高。当将在体液中不溶至微溶的有机液体用于持续释放递送系统的任一个实施方案中时，在数秒至数周或数月的时间范围内，其将允许水渗透进入植入的递送系统中。该方法可以降低或增加利培酮、其代谢物或前药的递送速率，就所述可流动组合物而言，其将影响凝固或固化速度。当在所述递送系统的任一个实施方案中使用中度可溶至极易溶于体液中的有机液体时，其将在数分钟至数天内扩散进入体液中。扩散速率可以降低或增加利培酮、其代谢物或前药的递送速率。当使用高度可溶性有机液体时，其将在数秒钟至数小时内从递送系统中扩散出来。在某些情况下，此快速扩散至少部分是所谓突释效应的原因。所述突释效应是短期的，但是当植入所述递送系统时快速释放利培酮、其代谢物或前药，然后长期缓慢释放利培酮、其代谢物或前药。在所述递送系统中使用的有机液体包括例如脂肪族、芳基和芳基烷基；直链、环状和支化的有机化合物，其在环境温度和生理温度下是液体或至少可流动的，并且包含诸如以下的官能团醇、烷氧基化的醇、酮、醚、聚合醚、酰胺、酯、碳酸酯、亚砜、砜、与活组织相容的任何其它官能团、及其任意组合。所述有机液体优选为极性非质子性或极性质子性有机溶剂。优选地，所述有机液体的分子量范围为约30至约1000。至少微溶于水性流体中或体液中的优选的生物相容性有机液体包括例如N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮；(C1-C15)醇、二醇、三醇和四醇，比如乙醇、甘油、丙二醇和丁醇；(C3-C15)烷基酮，比如丙酮、二乙基酮和甲基乙基酮；单、二和三羧酸的(C3-C15)酯和烷基酯，比如乙酸2-乙氧基乙基酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乳酸乙酯、丁酸乙酯、丙二酸二乙酯、谷氨酸二乙酯(diethylglutonate)、柠檬酸三丁酯、琥珀酸二乙酯、三丁酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二甲酯、琥珀酸二甲酯、草酸二甲酯、柠檬酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯和三乙酸甘油酯；(C1-C15)酰胺，比如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和己内酰胺；(C3-C2tl)醚，比如四氢呋喃或丙酮缩甘油(solketal)；吐温类、三醋精、癸甲基亚砜、二甲基亚砜、油酸、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、碳酸和烷基醇的酯比如碳酸丙二醇酯、碳酸乙烯酯和碳酸二甲酯；烷基酮，比如丙酮和甲基乙基酮；醇，比如丙酮缩甘油、甘油缩甲醛和四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)；二烷基酰胺，比如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和二甲砜；内酯，比如ε“己内酯和丁内酯；环状烷基酰胺，比如己内酰胺；三醋精和二醋精；芳香族酰胺，比如N，N-二甲基-间甲苯甲酰胺；及其混合物和组合。优选的溶剂包括例如N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、乳酸乙酯、碳酸丙二醇酯、丙酮缩甘油、三醋精、甘油缩甲醛、异亚丙基二醇和四氢呋喃聚乙二醇醚。其它优选的有机液体为苯甲醇、苯甲酸苄酯、一缩二丙二醇、三丁酸甘油酯、油酸乙酯、甘油、glycofural、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸、聚乙二醇、碳酸丙二醇酯和柠檬酸三乙酯。最优选的溶剂为N-甲基-2-卩比咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、三醋精和碳酸丙二醇酯，因为它们的溶剂化能力和它们的相容性。存在于所述可流动组合物中的生物相容性有机液体的类型和量通常取决于如下所详细描述的控制释放植入物的期望性质。优选地，所述可流动组合物包含约IOwt.%至约90wt.%，或者更优选约30wt.%至约70wt.%的有机液体。所述可生物降解热塑性聚合物在各种有机液体中的溶解度将不同，这取决于其结晶性、其亲水性、氢键和分子量。较低分子量的聚合物通常将比高分子量聚合物更易溶于有机液体中。因此，溶于不同有机液体中的热塑性聚合物的浓度将不同，这取决于聚合物的类型及其分子量。此外，较高分子量的热塑性聚合物将倾向于具有比低分子量材料更高的溶液粘度。当有机液体形成所述可流动组合物的一部分时，其功能是使得能够容易地、不经外科手术将所述持续释放递送系统置入活组织中。其还促进所述可流动组合物转化为原位形成的植入物。尽管其并非旨在限制本发明，但据信所述可流动组合物的转化是有机液体从所述可流动组合物中消散进入周围体液和组织以及体液从所述周围组织灌注进入所述可流动组合物中的结果。据信在该转化期间，所述可流动组合物中的热塑性聚合物和有机液体分隔成富含聚合物和缺少聚合物的区域。对于所述可流动组合物，所述热塑性聚合物在所述有机液体中的浓度范围为约0.01g/mL有机液体至饱和浓度。通常，假定有机液体的重量为约1克/mL，则饱和浓度应当在约80至约95wt.%固体或约4克/mL至约5克/mL有机液体的范围内。对于倾向于缓慢凝固的聚合物而言，可以使用溶剂混合物来增加凝固速率。实质上，所述溶剂混合物中的一种液体组分对于所述聚合物而言是良溶剂，而所述溶剂混合物中的其它液体组分则是不良溶剂或非溶剂。所述两种液体以一定比例混合，使得该聚合物仍然可溶，但随着非溶剂(比如在生理环境中的水)量的最轻微增加而沉淀。必需地，所述溶剂系统应当与聚合物和水都是可溶混的。这样的二元溶剂系统的一个实例是使用N-甲基-2-吡咯烷酮和乙醇。将乙醇加入到N-甲基一2-吡咯烷酮/聚合物溶液中会增加其凝固速率。对于形成的植入物而言，有机液体的存在可以起到提供下述性质的作用增塑性、模压性、弹性、均勻性的增加或减小、生物活性剂释放速率的增加或减小、浸出、促进或阻滞体液流入植入物中、患者的舒适性、热塑性聚合物与生物活性剂的相容性等。通常，有机液体在所形成植入物中的浓度范围可以为约0.OOlwt.%至多达约30wt.%。通常，所述浓度应当小于引起所形成植入物逆向变成可流动组合物的量。并且，可以对所述有机液体进行优先选择，使得显示出小于溶解所述热塑性聚合物的实际能力。如果添加剂如有机液体保留在所述植入物中，则植入物的柔韧性可以基本上在其整个使用期内保持。这样的添加剂还可以用作所述热塑性聚合物的增塑剂，并且至少可部分保留在植入物中。具有这些性质的这样的一种添加剂为低水溶性至水不可溶性的有机液体。提供这些柔韧性和增塑性质的这样的有机液体可以作为唯一的有机液体包含在所述递送系统中，或者与中度至高度水溶性的有机液体一起被包含在所述递送系统中。低水溶性或水不可溶性的有机液体(比如在水中形成不超过约5%(以重量计)水溶液的那些)可以起到柔韧性、增塑组分的作用，并且还可以用作所述可流动组合物实施方案的溶剂化组分。这样的有机液体可以用作所述热塑性聚合物的增塑剂。当有机液体具有这些性质时，其即为称为“增塑剂”的有机液体亚组中的成员。增塑剂影响所述植入物组合物的柔韧性和模压性，从而当植入时其使患者更舒适。而且，所述增塑剂对利培酮、其代谢物或前药的持续释放速率有影响，从而可以根据掺入到所述植入物组合物中的增塑剂的性质来增加或降低该速率。通常，起增塑剂作用的有机液体被认为促进所述固体或凝胶热塑性基质内分子的运动。该增塑能力使基质的聚合物分子能够彼此相对移动，从而提供柔韧性和容易的模压性。该增塑能力还使得利培酮、其代谢物或前药能够容易地移动，从而在一些情况下正向或负向影响持续释放速率。高水溶件有机液体在所述可流动组合物中通常可以使用中度至高度水溶性的有机液体，特别是当柔韧性不会成为形成植入物之后的问题时。使用高度水溶性的有机液体将提供具有通过直接插入所述可流动组合物而制备的植入物的物理性质的植入物。在可流动组合物中使用中度至高度水溶性的有机液体将促进其中其它组分的紧密组合和混合。其将促进体外形成的植入物的固体或凝胶均勻性和柔韧性，从而可容易地将这样的植入物插入到合适的切口或组织留置套针中。可用的高度水溶性的有机液体包括例如取代的杂环化合物，比如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和2-吡咯烷酮；(C2-Cltl)链烷酸，比如乙酸和乳酸，羟基酸的酯，比如乳酸甲酯、乳酸乙酯、柠檬酸烷基酯等；多羧酸的单酯，比如琥珀酸单甲酯、柠檬酸单甲酯等；醚醇，比如四氢呋喃聚乙二醇醚、甘油缩甲醛、异亚丙基二醇和2，2_二甲基-1，3-二氧杂环戊烯酮-4-甲醇；丙酮缩甘油；二烷基酰胺，比如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；二甲基亚砜(DMSO)和二甲砜；内酯，比如ε-己内酯和丁内酯；环状烷基酰胺，比如己内酰胺；及其混合物和组合。优选的有机液体包括例如N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、乳酸乙酯、四氢呋喃聚乙二醇醚、甘油缩甲醛和异亚丙基二醇。低水溶件有机液体/溶剂如上所述，低水溶性或非水溶性的有机液体(在下文中称为低/非液体)也可以用在所述持续释放递送系统中。优选地，当期望获得保持柔韧性的植入物、期望成为可挤压的植入物或具有延长释放等的植入物时，使用低/非液体。例如，在某些环境下，可通过使用低/非液体来影响生物活性剂的释放速率。通常，这样的环境参与将所述有机液体保留在所述植入物产品内，并且其起到增塑剂或速率调节剂的作用。合适的低溶解性或不溶性有机液体包括例如碳酸和芳基醇的酯，比如苯甲酸苄酯；(C4-Cltl)烷基醇；(C1-C6)烷基(C2-C6)烷羧酸酯；碳酸和烷基醇的酯，比如碳酸丙二醇酯、碳酯乙烯酯和碳酸二甲酯；单-、二-和三羧酸的烷基酯，比如乙酸2-乙氧基乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丁酸乙酯、丙二酸二乙酯、谷氨酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、琥珀酸二乙酯、三丁酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二甲酯、琥珀酸二甲酯、草酸二甲酯、柠檬酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯和三乙酸甘油酯；烷基酮，比如甲基乙基酮；以及其它具有一些水溶性的包含羰基、醚、羧酸酯、酰胺和羟基的液体有机化合物。碳酸丙二醇酯、乙酸乙酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和三乙酸甘油酯由于其生物相容性和药学上可接受因而是优选的。此外，为基质形成材料提供不同程度溶解性的前述高、低或非溶解性有机液体的混合物还可用来改变植入物的使用期限、生物活性剂释放速率和其它特征。实例包括N-甲基-2-吡咯烷酮和碳酸丙二醇酯的组合(其提供比单独的N-甲基-2-吡咯烷酮更具疏水性的溶剂)和N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇的组合(其提供比单独的N-甲基-2-吡咯烷酮更具亲水性的溶剂)。包含在所述组合物中的有机液体应当是生物相容性的。生物相容性指作为从所述组合物中分散或扩散出的有机液体，其在植入物部位周围不会引起明显的组织刺激或坏死。用于优诜的可流动组合物的有机液体对于包含热塑性聚酯的优选的可流动组合物而言，可以使用任何合适的极性非质子性有机液体，条件是所述合适的极性非质子性溶剂表现出以所有比例完全可溶至极微溶解的体液溶解性。合适的极性非质子性有机液体公开在例如ALDRICHHANDBOOKOFFINECHEMICALSANDLAB0RAT0RYEQUIPMENT,Milwaukee,WI(2000)和美国专利No.5，324，519、4，938，763,5,702，716,5,744，153和5，990，194中。合适的极性非质子性液体应当能随时间扩散进入体液中，从而所述可流动组合物凝固或固化。所述扩散可以是快速或缓慢的。还优选的是，用于所述可生物降解聚合物的极性非质子性液体是无毒的和生物相容性的。所述极性非质子性有机液体优选为生物相容性的。合适的极性非质子性有机液体包括例如具有酰胺基、酯基、碳酸酯基、酮基、醚基、磺酰化物或其组合的那些。优选地，所述极性非质子性有机液体包括N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、碳酸丙二醇酯、己内酰胺、三醋精或其任意组合。更优选地，所述极性非质子性有机溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮。所述可生物降解热塑性聚酯在各种极性非质子性液体中的溶解度应当不同，这取决于其结晶性、其亲水性、氢键和分子量。因此，并非所有的可生物降解热塑性聚酯都应当以相同的程度溶于相同的极性非质子性有机液体中，但是每种可生物降解热塑性聚合物或共聚物应当溶于其合适的极性非质子性溶剂中。较低分子量的聚合物将通常比高分子量的聚合物更易于溶于所述液体中。因此，聚合物溶解在不同液体中的浓度将不同，这取决于聚合物的类型及其分子量。相反，较高分子量的聚合物将通常倾向于比非常低分子量的聚合物更快地凝固或固化。此外，较高分子量的聚合物将倾向于得到比低分子量材料更高的溶液粘度。例如，通过乳酸缩合而形成的低分量聚乳酸溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，得到73%(以重量计)的溶液，其仍然容易流动通过23号注射针头，而当将通过DL-丙交酯的加成聚合形成的较高分子量的聚(DL-丙交酯)(DL-PLA)以约50%(以重量计)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮中时，得到相同的溶液粘度。当将较高分子量的聚合物溶液置于水中时，其立即凝固。尽管低分子聚合物的溶液更浓，但将其置于水中时，其倾向于非常慢地凝固。还发现，包含非常高浓度的高分子量聚合物的溶液有时比更稀的溶液的凝固或固化更慢。据信高浓度的聚合物阻止了溶剂从聚合基质中扩散出来，从而防止了水渗透进入基质中，在那里水可以使聚合物链沉淀。因此，存在一个最佳浓度，在该浓度下所述溶剂可以从聚合物溶液中扩散出来，并且水渗透进入其中以使所述聚合物凝固。用于包含热塑性聚酯的优选可流动组合物的极性非质子性有机液体的浓度和种类通常取决于所述控制释放植入物的期望性质。例如，生物相容性极性非质子性溶剂的种类和用量可影响其中利培酮、其代谢物或前药从所述控制释放植入物中释放出来的持续时间。具体地，在一个实施方案中，可使用所述可流动组合物来配制利培酮、其代谢物或前药的一个月递送系统。在这样的一个实施方案中，所述生物相容性极性非质子性溶剂可以优选地为N-甲基-2-吡咯烷酮，并且其存在量可以优选地为所述组合物的约30wt.%至约70wt.%。或者，在另一个实施方案中，可使用所述可流动组合物来配制利培酮、其代谢物或前药的三个月递送系统。在这样的一个实施方案中，所述生物相容性极性非质子性溶剂可以优选地为N-甲基-2-吡咯烷酮，并且其存在量可以优选地为所述组合物的约30wt.%至约70wt.%。利培酮利培酮(也称为4-[2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑_3_基)哌啶基]乙基]_3_甲基-2，6-二氮杂双环并[4.4.0]癸-1，3-二烯-5-酮，市售商品名为RISPERDAL)，是一种属于苯并异噁唑衍生物化学类型的精神药剂。利培酮、其代谢物或前药可以以其未中和的碱性形式，或者作为有机酸或无机酸的盐施用。实例包括利培酮、其代谢物或前药，其中反离子(抗衡离子)为乙酸根、丙酸根、洒石酸根、丙二酸根、氯离子、硫酸根、溴离子及其它药学可接受的有机酸和无机酸反离子。在使用之前，利培酮、其代谢物或前药可以是冷冻干燥的。通常，可以将利培酮、其代谢物或前药溶于水溶液中，无菌过滤和在注射器中冷冻干燥。在一个单独的过程中，可以将所述热塑性聚合物/有机液体溶液填充到第二注射器中。可将所述两个注射器偶联在一起，其内容物可以在两个注射器之间来回抽吸和推出，直到所述热塑性聚合物、有机液体和利培酮、其代谢物或前药有效地混合在一起而形成可流动组合物。可将所述可流动组合物抽吸到一个注射器中。可以将两个注射器分离，将针与容纳所述可流动组合物的注射器相连。可以通过该针将所述可流动组合物注射到身体内。可配制所述可流动组合物并将其施用给患者，如在例如美国专利No.5，324，519,4,938，763,5,702，716,5,744，153和5，990，194中所描述的；或者如本文描述的。一旦施用，有机液体消散，剩余的聚合物胶凝或固化，形成基质结构。所述有机液体将消散，所述聚合物将固化或胶凝，从而将利培酮、其代谢物或前药捕获或包裹在基质内。利培酮、其代谢物或前药从所述植入物中的释放将遵循与药物从整体聚合装置中释放相同的一般性规律。利培酮、其代谢物或前药的释放可受到下述因素的影响植入物的尺寸和形状、利培酮、其代谢物或前药在所述植入物内的载荷量、涉及利培酮、其代谢物或前药和特定聚合物的渗透性因子以及所述聚合物的降解。根据所选的用于递送的利培酮、其代谢物或前药的量，可以由药物递送领域的技术人员对上述参数进行调整，以得到所期望的释放速率和持续时间。掺入到所述持续释放递送系统中的利培酮、其代谢物或前药的量取决于所期望的释放特征，用于生物效应的利培酮、其代谢物或前药的浓度，和用于治疗所必须释放的利培酮、其代谢物或前药的持续时间。如果不考虑通过注射器针头注射的溶液或分散系的粘度是否可接受，则掺入到所述持续释放递送系统中的利培酮、其代谢物或前药的量没有上限。掺入到所述持续释放递送系统中的利培酮、其代谢物或前药的下限取决于利培酮、其代谢物或前药的活性和治疗所需要的持续时间。具体地，在一个实施方案中，所述持续释放递送系统可以配制成提供利培酮、其代谢物或前药的一个月释放。在这样的一个实施方案中，利培酮、其代谢物或前药的存在量可以优选地为所述组合物的约0.5wt.%至约50wt.%，优选约Iwt.%至约30wt.%。或者，在另一个实施方案中，所述持续释放递送系统可以配制成提供利培酮、其代谢物或前药的三个月递送。在这样的一个实施方案中，利培酮、其代谢物或前药的存在量可以优选地为所述组合物的约0.5wt.%至约50wt.%，优选约Iwt.%至约30wt.%。由所述可流动组合物形成的凝胶或固体植入物将以控制速率释放包含在其基质内的利培酮、其代谢物或前药，直到所述植入物有效地耗尽利培酮、其代谢物或前药。利培酮在肝脏中被广泛地代谢。主要代谢途径是通过酶CYP2D6将利培酮羟基化成9-羟基利培酮。次要代谢途径是通过N-脱烷基化作用。所述主要代谢物9-羟基利培酮具有与利培酮类似的药理学活性。因此，该药物(例如活性部分)的临床作用是由利培酮加上9-羟基利培酮的组合浓度得到的。辅助剂和载体所述持续释放递送系统可以包括例如释放速率调节剂以改变利培酮、其代谢物或前药从所述植入物基质中的持续释放速率。与没有释放速率调节剂下利培酮、其代谢物或前药从植入物基质中的释放相比，使用释放速率调节剂可以减少或增加利培酮、其代谢物或前药在多个数量级范围内(例如1至10至100)，优选多达十倍变化的释放。通过向所述持续释放递送系统中加入疏水性释放速率调节剂(比如疏水性庚酸乙酯)以及通过所述可流动组合物和体液的相互作用形成植入物基质，可以减慢利培酮、其代谢物或前药的释放速率。亲水性释放速率调节剂(如聚乙二醇)可增加利培酮、其代谢物或前药的释放。通过对聚合物分子量和释放速率调节剂的有效量的合适选择，可以改变利培酮、其代谢物或前药从所述植入物基质中的释放速率和释放程度，例如从相对快速改变成相对慢速。可用的释放速率调节剂包括例如水溶性的、水可溶混的或水不溶性的(即亲水性至疏水性的)的有机物。所述释放速率调节剂优选为被认为增加聚合物分子与其它分子彼此相对滑动的弹性和能力的有机化合物，即使所述分子是固体或高度粘性状态。这样的有机化合物优选包含疏水性和亲水性区域。优选的是，释放速率调节剂与用于配制所述持续释放递送系统的聚合物和有机液体的组合是相容的。进一步优选的是，所述释放速率调节剂是药学可接受的物质。可用的释放速率调节剂包括例如脂肪酸、甘油三酯，其它的如疏水性化合物、有机液体、增塑化合物和亲水性化合物。合适的释放速率调节剂包括例如单_、二-和三羧酸的酯，比如乙酸2-乙氧基乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯、己二酸二甲酯、琥珀酸二甲酯、草酸二甲酯、柠檬酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、二(正丁基)癸二酸酯(sebecate)等；多羟基醇，比如丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨醇等；脂肪酸；甘油的三酯，比如甘油三酯、环氧化大豆油、及其它环氧化植物油；甾醇，比如胆固醇；醇，比如(C6-C12)链烷醇、2-乙氧基乙醇等。所述释放速率调节剂可以单独使用或者与其它这样的试剂组合使用。释放速率调节剂的合适的组合包括例如甘油/丙二醇、山梨醇/甘油、氧化乙烯/氧化丙烯、丁二醇/己二酸等。优选的释放速率调节剂包括例如柠檬酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、庚酸乙酯、甘油和己二醇。包含在所述可流动组合物中的释放速率调节剂的量将根据所期望的利培酮、其代谢物或前药从所述植入物基质中释放的速率而变化。优选地，所述持续释放递送系统包含约0.5至约30%、优选约5至约10%的释放速率调节剂。其它固体助剂也可以任选地与所述持续释放递送系统组合以起到载体特别是分离载体的作用。这些包括例如添加剂或赋形剂如淀粉、蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖醇、葡聚糖、山梨醇、淀粉、琼脂、海藻酸盐、甲壳质、脱乙酰壳多糖、果胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成的聚合物或甘油酯，和/或聚乙烯吡咯烷酮。另外的助剂可包括例如油类比如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油，以及脂肪酸的酯比如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。还包括在内的有醇类，例如但不限于乙醇、异丙醇、十六醇、甘油和丙二醇。还可以将醚类(例如但不限于聚(乙二醇))、石油烃类(例如矿物油和凡士林)用在所述制剂中。还可以包括果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素。这些化合物可以通过将利培酮、其代谢物或前药包裹而起到隔离载体(isolationcarrier)的作用，从而防止其与有机溶剂及所述可流动组合物中的其它成分的接触。作为隔离载体，这些化合物还可有助于减少与所述可流动组合物原位凝固相关的突释作用。任选地，包括其它化合物，例如但不限于稳定剂、抗微生物剂、抗氧剂、pH调节剂、生物利用度调节剂和这些物质的组合。还可以包括乳化剂和表面活性剂，例如脂肪酸或非离子型表面活性剂，包括天然或合成的极性油、脂肪酸酯、多元醇醚以及甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。棺入物当形成植入物时，该植入物具有固体或凝胶的物理状态。固体的实施方案可以是刚性的，从而不能通过手指之间的挤压使其折曲或弯曲，或者它们可以是柔性的或可弯曲的，从而可以通过手指之间的挤压(即少量的力)使其从原形状被压缩或弯曲。凝胶的实施方案可以在粘稠度方面是胶冻状的，并且能在压力下流动。在这些实施方案中，热塑性聚合物起基质作用，以提供一体固体或凝胶的完整性并使得在植入时能够控制释放生物活性剂。所述热塑性聚合物基质优选为固体基质，特别优选为多微孔的。在所述多微孔固体基质的一个实施方案中，存在一个被外皮包围的核芯。所述核芯优选包含直径为约1至约1000微米的孔。所述外皮优选包含比所述核芯孔的直径更小的孔。另外，所述外皮孔的尺寸优选地使得与所述核芯相比，所述外皮在功能上是无孔的。因为所述植入物的所有组分都是可生物降解的或者可以被体液从植入物部位清除和从机体中消除，所以该植入物最终会消失。通常，在利培酮、其代谢物或前药通常已完全释放之后，所述植入物组分完成其生物降解或者消失。所述热塑性聚合物的结构、其分子量、所述植入物的密度和孔隙率、及植入物的身体部位都影响生物降解和消失速率。所述植入物通常在患者皮下形成。其可以是当注射时在该位置成型，以给患者提供舒适性。所述植入物的体积通常在尺寸上可以是约0.25mL至约3mL。治疗用途出乎意料地，已经发现在递送利培酮方面，所述持续释放递送系统比RliSPfiliDALCONSTA产品更有效。具体地，如下面实施例中所示，用所述持续释放递送系统得到的利培酮的血液水平为约0纳克/毫升(ng/mL)至约500ng/mL。通常，任何可通过施用利培酮、其代谢物或前药或利培酮类似物来改善、治疗、治愈或预防的疾病都可以通过施用所述可流动组合物来治疗。这些疾病与精神损害相关。下述具体病症是这些疾病的举例说明。这些疾病均可通过合适、有效地施用被配制用于递送有效量的利培酮、其代谢物或前药的可流动组合物来治疗。这些病症包括精神分裂症、双相障碍、精神病性抑郁症、强迫症、图雷特综合征、孤独症谱系病症等。剂量所施用的可流动组合物的量通常取决于所述控制释放植入物的所期望性质。例如，可流动组合物的量可影响到从所述控制释放植入物中释放利培酮、其代谢物或前药的持续时间。具体地，在一个实施方案中，所述组合物可以用于配制利培酮、其代谢物或前药的一个月递送系统。在这样的一个实施方案中，可以施用约0.20mL至约2.OmL的所述可流动组合物。或者，在另一个实施方案中，所述可流动组合物可用于配制利培酮、其代谢物或前药的三个月递送系统。在这样的一个实施方案中，可以施用约0.75mL至约1.OmL的所述可流动组合物。所述可流动组合物和所得植入物中的利培酮、其代谢物或前药的量将取决于待治疗的疾病、所期望的持续时间长短和所述植入物的生物利用度特性。通常，有效量应当在患者的主治医师的判断和学识范围之内。当应用于精神分裂症、双相障碍、精神病性抑郁症、强迫症、图雷特综合征和孤独症谱系病症时，施用指导原则包括例如每天约1至约16毫克(mg)的利培酮、其代谢物或前药的剂量范围，优选每天约1至约5毫克(mg)的利培酮、其代谢物或前药。可有效用于该持续递送超过1个月的典型可流动组合物在每ml可流动组合物的总体积中包含约3至约300mg的利培酮、其代谢物或前药。注射体积为约0.2至约2.OmL/植入物。可有效用于该持续递送3个月的典型可流动组合物在每ml可流动组合物的总体积中包含约9至约900mg的利培酮、其代谢物或前药。注射体积为0.75至约1.OmL/植入物。所述聚合物制剂应当是获得较长持续释放的主要因素，如上所述。所有出版物、专利和专利文献均通过引入并入本文中，如同其分别被引入而并入本文一样。现将通过下述非限制性实例来举例说明本发明。下述实施例应用聚(丙交酯-共-乙交酯)和N-甲基-2-吡咯烷酮与利培酮组合的ATRIGEL制剂作为可流动组合物。实施例在下述实施例中，ATRIGEL/利培酮指ATRIGEL/利培酮制剂；ATRIGEL为QLT-USA，FortCollins,CO.的注册商标。用在这些实施例中的特定形式的ATRIGEL产品与所述实施例一起提供。除非另有说明，ATRIGEX产品是在有机溶剂N-甲基-2-吡咯烷酮中的热塑性聚合物聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLG)、热塑性聚合物聚(1，6-己二醇延长的丙交酯-共-乙交酯)(PLGH)或PLGHp。RISPfiIlDAl/^RISPERDALCONSTA是Janssen，L.P.，Titusville,NewJersey的注册商标。所述ATRIGEL药物递送系统是可以作为液体注射的可生物降解聚合递送系统。当注射该制剂时，所述聚合物固化包囊药物。当生物降解过程开始时，药物缓慢地释放出来。药物从该类型递送系统中释放出来的速率可以通过聚合物的类型和分子量以及所构建产品的载药量来控制。因此，可对该系统进行调节以满足患者的需要。所述八1111(；11/递送系统目前用于食品和药物管理局批准的产品ELIGARD(醋酸亮丙瑞林的一个月、三个月和四个月皮下贮库型制剂)和ATRIDOX(应用于牙周袋的多西环素水合物)中。这些产品的临床研究和上市后经验证实ATRIGEL递送系统本身是良好耐受的，并在整个指定给药期间内提供了所掺入药物的一致性持续释放。另外，如以下提供的临床结果所证实的，所述可流动组合物没有迟滞期(Iagphase)并且具有连续的治疗血浆水平。所述1个月和3个月可流动组合物提供可选的药物递送技术，其针对于目前市售RISPERDAL和RISPERDALCONSTA产品的这些以及一些其它的缺点。使用所述可流动组合物解决这些问题的方法的优点包括a)治疗反应快，无迟滞时间；b)皮下注射，对患者友好；c)疼痛少；d)没有肌肉损伤和瘢痕形成；e)针的规格更小；f)体积更小；g)易于施用；h)制备快且容易；i)不会堵塞针；和j)与使用微球的制剂不同，至多八周可除去。因此，相对于其它提供利培酮的已知递送系统，所述可流动组合物提供更好的药代动力学和更高的生物利用度。不管具体应用如何(即任何对利培酮响应的疾病)，这些特征都代表了进步。除非另有说明，所有在说明书和权利要求中使用的表示成分的量、性质(比如分子量、反应条件等)的数字均应当理解为在所有情况下都被术语“约”所修饰。因此，除非有相反说明，在下述说明书和所附权利要求中列出的数值参数为近似值，其可以根据所要获得的期望性质而变化。至少，不是意图作为对权利要求范围同等物的原理之应用的限制，每个数值参数都应至少根据所报告有效数字的数目和应用常规取舍技术来解释。尽管所述数值范围和参数给出了本发明宽范围的近似值，但在具体实施例中所列出的数值尽可能精确地报告。然而，任何数值均固有地包含必然由在其相应试验测量中发现的标准偏差而导致的一定误差。材料来源<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>缩写和术语定义的表<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>AUCo"24给药后O至24小时的血浆浓度-时间曲线下面积<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>试验方法使用PLGH的试验品制备方法聚合物溶液的制备通过将已知量的每种聚合物固体称重进单个20mL闪烁瓶中制备了聚合物储备溶液。向每种聚合物中加入已知量的N-甲基-2-吡咯烷酮，并将所述瓶置于水平罐磨机上。旋转瓶过夜，得到目测澄清的聚合物溶液，表明聚合物溶解。通过Y照射实现该聚合物溶液的灭菌。试验品注射器的制备“B”注射器(雄性注射器)包含利培酮粉剂，其是通过将药物粉剂称重进1.25mLBectonDickinson(BD)雄性注射器中而制备的。“A”注射器(雌性注射器)是通过将ATRIGEL聚合物储备溶液称重进1.OmL雌性注射器中而制备的。注射用试验品(重构制剂)的制备在注射前，立即将"A"和"B"注射器偶联并通过将内含物从一个注射器循环到另一个中进行90个循环而混合。最后，将该混合制剂转移到注射用雄性给药注射器中。摇动混合一些制剂。将利培酮和所选的ATRIGEL称重进闪烁瓶中，并在注射前，将该瓶放置在水平滚转混合器上滚转过夜。卿應丨_血粉馳碰SPE麵诚IX自Price,Μ.，Hoffman,D.，TherapeuticDrugMonitoring,19,333-337(1997)的方法。通过用6mL甲醇洗涤并用3mL0.IM磷酸钠缓冲液(pH6)调节制备了BondEluteCertifyLRC固相萃取柱。将约ImL血浆加载到所述湿柱上，并在非真空下进行过滤。通过抽真空用3mLIM乙酸洗涤所述柱，并在真空下干燥5分钟。用6mL甲醇在低真空下洗涤柱，并在完全真空下干燥约2分钟。使用重力过滤，用约2ml在乙酸乙酯中的3%氢氧化铵将样品洗脱到试管中。每日新制备该试剂，并在使用前超声处理。在氮气流下在42°C将洗脱液蒸发至干。在室温下，通过在旋转混合器中以约250rpm涡流和振摇约10分钟，将残余物溶于150μL65/35的乙酸铵/乙腈(pH5.4)中。将该溶液的等分试样置于高效液相色谱瓶中供高效液相色谱分析。通过如下所述的利培酮高效液相色谱方法分析样品。ffl神影丨酬禾口9-■禾酬白·目諭夜她i普诚所述高效液相色谱方法具有下述条件流动相3565的乙腈乙酸铵，pH5.4；流速1.5ml/分钟；自动采样器温度室温；柱温室温；检测275nm(UV)；总运行时间8分钟；注射体积20μL；柱PhenomenexLunaC18250X4.6mm，5ym；柱C存70/30的乙腈/水；利培酮的近似保留时间3分钟；9-羟基利培酮的近似保留时间2.4分钟。对于约2升pH5.4的3565的乙腈乙酸铵的流动相而言，将约2.5g乙酸铵加入到1300mLH2O中，加入700mL乙腈，混合以溶解固体，通过加入冰醋酸调节pH至5.4士0.1，用经校准的电极监测pH，并通过超声处理该溶液约5分钟进行脱气。标准溶液的制备如下通过将约IOmg利培酮溶于IOmL11的乙腈/H2O中制备标准储备溶液。用11的乙腈/H2O稀释所述标准储备溶液制备从IOppm至SOOppm的一系列标准溶液。用于植入物回收研究的植入物萃取方法将回收的植入物和组织放置在_86°C冷冻器中至少1小时。将冷冻的样品冷冻干燥至少4小时。用剪刀切碎干燥的样品，在使每个样品的交叉污染最小化的处理之后，将其洗净。切碎样品直到成粉末状。将约5mL7030的二甲基亚砜/甲醇与聚乙烯亚胺萃取溶剂加入到每种样品中。将样品在37°C下以约200rpm在轨道混合器中混合过夜。将样品超声处理10分钟。将1.5mL萃取物加载到3mLlurelock注射器中，并通过0.2μm孔径的过滤器将其过滤到干净的试管中。将ImL滤液置于干净试管中，加入4mL5050的乙腈/H20。涡旋该试管30秒。将约2mL溶液加载到3mLlurelock注射器中，并将其过滤到高效液相色谱瓶中。通过利培酮高效液相色谱方法分析该溶液。实施例1大鼠中利培酮释放动力学和药代动力学的研究实验方法在Sprague-Dawley大鼠中进行所有大鼠的临床前研究。在胸背(DT)区域的完全麻醉下，在每个时间点给每个试验品的五只大鼠肌内注射或皮下注射约IOOmg如上所述的试验品。在该研究期间，观察动物明显的毒性和任何出现的试验部位异常情况，包括发红、出血、肿胀、出脓、挫伤，观察和记录注射部位试验品的挤出。另外，记录给药时的注射重量，并收集和记录给药时和终止时的体重。在所选的时间点，麻醉每个试验品的五只大鼠，并通过心脏刺穿使其放血(约5mL)。)将血液收集在标记的乙二胺四乙酸钾管中。以3000rpm离心血液10分钟。将血浆级分转移到标记的5mL塑料培养管中，并贮藏在_86°C。按照如上所述的用于活性利培酮血浆分析的血浆SPE萃取方法萃取血浆。使用如上所述的用于定量利培酮和9-羟基利培酮的反相高效液相色谱方法分析了活性利培酮的浓度。基于利培酮和9-羟基利培酮计算了活性利培酮的血浆浓度。因为9-羟基利培酮(利培酮在肝脏中生物转化的产物)具有与母体利培酮相同的药理学活性和强度，所以，当检测施用利培酮的抗精神分裂治疗作用时，通常将这两种利培酮化合物联合起来。收集血液后，用二氧化碳处死动物，回收植入物。将该植入物冷冻在-86°C，并冷冻干燥至少4小时。按照植入物萃取方法(参见上述用于植入物回收研究的植入物萃取方法)萃取经干燥的植入物，并使用如上所述用于定量利培酮和9-羟基利培酮的反相高效液相色谱方法方法分析了利培酮的含量。24小时突释研究的结果和讨论来自ATRIGEL递送系统的初始24小时利培酮释放或突释对于确定研究方案是有意义的。在大鼠中进行了八个24小时体内释放研究，以确保控制从系统中的突释并鉴定可能导致利培酮持续释放28天的制剂。使用利培酮游离碱进行了第一个24小时体内释放研究(实施例1.1)，其目的是研究聚合物浓度、聚合物固有粘度和聚合物中丙交酯与乙交酯比例的影响。发现初始释放取决于聚合物浓度(浓度越高，利培酮的突释越慢)、聚合物的固有粘度(固有粘度较高，所述突释越慢)和丙交酯与乙交酯的比例(丙交酯的比例越高，所述突释越慢)。羧基端基和甲基端基之间的差异是不重要的，并且在标准偏差之内。本研究导致鉴定了含有在N-甲基-2-吡咯烷酮中的约40%50/50PLGH(InV0.36)的ATRIGEL赋形剂作为进一步评价的可能候选物。参见表1。表1来自ATRIGEL植入物的24小时利培酮释放<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>注射的―在植入物释放的平询制剂利，酮重量H=利培T释放(mg)重f(mg)wt.%第VII组-在40%50/50PLG(InV0.18)和60%MP中的10%利，酮_12.4148360.8011.58—4.9457.33~~~12.10—5.9151.1553.62±5.1912.01—6.1548.77—12.376.1850.03第VIII组-在40%50/50PLG(InV0.35)和60%NMP中的10%利培酮_11.2510.239.0811.4111.00~3.59——11.9611.44~4.345.02士3.0511.26—11.13—1.18—11.2310.466.89第IX组-在40%75/25PLG(InV0.26)和60%NMP中的10%利培酮_11.509.9713.26——11.46—9.75—14.88—11.2410.0810.2411.17士3.50—11.40—10.06—11.72—12.4511.745.72接着的三次体内研究(实施例1.2,1.3和1.4)的目的是评价ATRIGEL递送系统中的利培酮盐。通过形成与阴离子抗衡离子的利培酮盐，改变了利培酮的物理化学性质，比如稳定性和在N-甲基-2-吡咯烷酮和水中的溶解度。最终有助于使利培酮与ATRIGEL·递送系统更相容以及减少了突释。表2显示了所研究的利培酮盐。表2利培酮盐的缩写阴离子ΓRSPCl盐离子11RSPCA梓檬酸根ΓΠRSP醋酸盐IMiImRSP酒石酸盐酒石酸根mRsp双羟萘酸盐双羟萘酸根~~mRsp萘甲酸盐萘甲酸根mRSPDOS二辛基磺基11琥珀酸根使用在实施例1.1鉴定的相同或类似的ATRIGEL赋形剂(在N-甲基-2-吡咯烷酮中约40%50/50PLGH(InV0.36))研究了这些盐。在ATRIGEL制剂中，这些盐的24小时释放范围为总利培酮的17至78%(参见表3-5)。双羟萘酸盐和柠檬酸盐显示出是所有研究的盐中最有前景的，然而没有一种利培酮盐符合约10%突释的要求。表3来自ATRIGEL植入物的24小时利培酮释放^I注射的RSP盐I保零念fst物释放的RSP平均释放值重量Ong)重量(mg)wt.%Wt.%第I组-在40%50/50PLGH(InV0.36)和60%NMP中的10%RSPCl9.5839858.45——9.132.93—67.87“11.193.7466.62士6.23—11.732.9375.0211.723.3371.59第II组-在3750/50PLGH(InV0.36)和63%NMP中的10%RSPCl8.321.4682.45——11.173.1671.76——10.432.30—77.91一78.46土4.11——11.352.1780.88—10.642.2179.28一第III组-在5%75/25PLGH(InV0.15)和0%NMP中的10%RSPCl13.514.6965.33—11.013.0672.17——11.033.0872.05~69.38±3.24~12.152.54—70.9012.46丨4.1866.47第IV组-在40%的75/25PLGH(InV0.24)和60%NMP中的10%RSPCl12.3027178.00—9.71一1.9779.69一11.122.43一78.1574.98士5.08一一10.873.43—68.4110.953.2270.64“第V组-在34%”50/50PLGHInV0.47)和66%NMp中的10RSPCl6.290.8985.908.860.9789.07“~~10.411.4586.0785.88士2.11—10.901.83“83.24一11.461.7185.12<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>表4来自ATRIGEL植入物的24小时利培酮释放<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表5来自ATRIGEL植入物的24小时利培酮释放注射的利培酮保留在植入物释放的平均释放值制剂盐重量(mg)中的利培酮利培酮wt.%wt%重量(mg)*<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>实施例1.5研究了向ATRIGEL制剂中加入赋形剂。将诸如枸橼酸三乙酯、庚酸乙酯和聚乙烯吡咯烷酮的赋形剂加入到ATRIGEL递送系统中，以有助于对来自ATRIGEL系统中的利培酮突释进行控制。该研究结果表明，加入这些赋形剂不会帮助控制利培酮的突释少于10%(参见表6)。表6来自ATRIGEL植入物的24小时利培酮释放<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>实施例1.6和1.7研究了没有形成盐或加入赋形剂的皮下施用的利培酮游离碱。选择该试验品再次评价聚合物浓度、固有粘度和丙交酯与乙交酯比例的影响。本研究结果与实施例1.1研究的结果具有良好的一致性。发现由(1)40%50/50PLGH(InV0.36)和60%N-甲基-2-吡咯烷酮，(2)40%50/50聚(丙交酯-共-乙交酯)(InV0.19)和60%N-甲基-2-吡咯烷酮，(3)40%50/50聚(丙交酯-共_乙交酯)(InV0.33)和60%N-甲基-2-吡咯烷酮，或(4)40%65/35PLGH(InV0.37)和60%N-甲基_2吡咯烷酮组成的ATRIGEL制剂控制利培酮的突释至约10%。在图ι和2中举例说明了来自实施例1.6和1.7的ATRIGEL制剂中利培酮的释放。实施例1.6的详细的利培酮释放数据和活性血浆浓度列在表7-8中，实施例1.7的列在表9-10中。表7来自1ATRIGEL植入物的24小时利培酮释放<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>表824小时活性利培酮血浆浓度<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>表9来自ATRIGEL植入物的24小时利培酮释放<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表1024小时活性利培酮血浆浓度<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>最后24小时体内研究(实施例1.8)研究了利培酮载荷量对利培酮释放的影响。以约15%和约20%的重量百分数评价了利培酮。发现利培酮在所述制剂中的重量百分数对于24小时释放具有显著的影响(参见表11)。鉴定了来自所述八个24小时体内研究进行的一些利培酮/ATIRGEL制剂，用于在大鼠中进一步评价整个28天的阶段。表11来自ATRIGEL植入物的24小时利培酮释放<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>28天大鼠研究的结果和讨论进行了对六个28天大鼠和一个14天大鼠的研究，以评价利培酮从ATRIGEL递送系统中的释放。所有制剂均皮下注射到大鼠中。每个试验品的组合物概括在表12中。对这些研究的评估显示出许多发现利培酮在ATRIGEL植入物中28天内是稳定的。在大鼠中可检测利培酮的血浆水平多达28天。鉴定了由悬浮在两种ATRIGEL组合物中的15%(w/w)利培酮组成的两种先导制剂(leadformulation)0所述两种ATRIGEL组合物为(1)45%65/35PLGH(InV=0.37dL/g)和55%N-甲基_2_吡咯烷酮；(2)25%85/15PLGH(InV0.27dL/g),20%50/50PLGH(InV0.36dL/g)和55%N_甲基_2_批咯烷酮。基于植入物回收数据，在整个28天期间，这两种制剂均提供了约10%的初始突释和利培酮的几乎零级释放。所有试验品的药代动力学特征均显示出在给药后24小时活性利培酮血浆水平最大，并缓慢降低直到第28天。在第28天，所述两种先导制剂的血浆活性利培酮水平仍然高于15ng/ml。第0天至第28的曲线下面积(AUC0-28天)与利培酮剂量成比例。表12对28天利培酮大鼠研究的概述<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>实施例1.9在本研究中测定了六种包含10%利培酮的ATRIGEl/V利培酮制剂的28天释放动力学和药代动力学。比较了用不同聚合物制备的六种ATRIGEL递送载体。所述植入物回收结果归纳在表13中，释放特征描述在图3中。在表14中提供了活性利培酮的平均血浆浓度，并在图4中举例说明。表13来自ATRIGEL植入物中的28天利培酮释放<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>试验品时间点血浆浓度平均浓度标准偏差<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>*NDL没有可检测的利培酮或9-羟基利培酮水平对组织的肉眼观察评价表明，28天内所有组中的皮肤刺激都最小。发现在施用后第1天、4天、7天、14天、21天和28天的时间点，当从大鼠中回收时，植入物是稳固且无碎片的。本植入物回收研究表明，在注射后24小时所有制剂释放利培酮5.2%至12.3%,并在第14天内释放利培酮(70-90%)。来自第21天和28天的血浆利培酮结果显著更少。在第28天，活性利培酮的血浆水平降低至小于lOng/mL，这可能是不可接受的。总之，用50/50PLGH(InV0.36)聚合物制备的利培酮/ATRIGEL制剂比65/35PLGH(InV0.37)释放利培酮更快。用65/35PLGH(InV0.37)/N-甲基-2吡咯烷酮制备的制剂显示出最有前景的在整个28天内的利培酮释放。将2%70/30PLG/PEG5000(InV0.79)加入到ATRIGEL中减少了初始突释。实施例1.10本28天释放动力学和药代动力学研究的目的是进一步研究聚合物在利培酮控制释放制剂中的作用。在本研究中检验了六种包含10%利培酮的ATRIGEL/利培酮制剂。基于实施例1.9的结果，前三种制剂针对65/35PLGH(InV0.37)。所述植入物回收结果归纳在表15中，释放特征描绘在图5中。平均活性利培酮血浆浓度提供在表16中，并在图6中举例说明。表15来自ATRIGEL植入物的28天利培酮释放<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>对组织的肉眼观察评价表明，28天内所有组中的皮肤刺激都最小。发现在施用后第1天、4天、7天、14天、21天和28天的时间点，当从大鼠中回收时，植入物是稳定且无碎片的。本植入物回收研究表明，所有制剂的初始利培酮释放范围为利培酮剂量的18-26%，并在第14天释放50-75%的利培酮剂量。在第28天，利培酮的释放范围为总剂量的71-98%。对于所有组而言，在第1天活性利培酮的血浆浓度范围为50-96ng/mL，在第28天小于10ng/mL。与实施例1.9相比，向基于65/35PLGH(InV0.37)的ATRIGEL递送系统中加入PEG300或5%70/30PLG/PEG5000(InV0.79)增加了利培酮的24小时突释，但是对于初始突释后的释放速率没有影响(第I、II和III组)。所述75/25PLGH(InV0.45)和85/15PLGH(InV0.27)聚合物没有表现出10%的初始突释，但确实提供了线性和缓慢的利培酮释放。实施例1.11在本28天释放动力学和药代动力学研究中，使用65/35PLGH(InV0.37)和50/50聚(丙交酯-共_乙交酯)(InV0.33)聚合物研究了利培酮载荷量的作用。将所述植入物回收结果归纳在表17中，释放分布图显示在图7中。平均活性利培酮血浆浓度提供在表18中，并在图8中举例说明。表17来自ATRIGEL植入物的28天利培酮释放<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>p^释放的平均释放标准<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>表1828天活性利培酮血浆浓度<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>对组织的肉眼观察评价表明，所有组中的皮肤刺激都最小。发现在施用后第1天、4天、7天、14天、21天和28天的时间点，当从大鼠中回收时，植入物是稳定且无碎片的。本研究中的试验品表明，注射后24小时利培酮释放范围为9.5士3.0%(第II组)至15.0士10.9%(第I组)，在第28天利培酮释放范围为80.1士11.6%到99.7士0.3%，如植入物回收研究所示。第II组，即悬浮在40%65/35PLGH(InV0.37)/60%N-甲基-2-口比咯烷酮中的20%利培酮表现出在整个28天内最好的利培酮释放。对所有组而言，在注射后24小时达到最大活性利培酮血浆浓度(Cmax)。在整个28天中，活性利培酮的血浆浓度降低但保持在高于13.8ng/ml。总之，在用40%65/35PLGH(InV0.37)和60%N-甲基_2_吡咯烷酮制备的递送系统中包含10%至25%的利培酮的制剂得到了低的初始24小时突释，并得到28天的持续利培酮释放。20%载荷量的制剂似乎显示出在整个28天内最好的利培酮控制释放。与50/50聚(丙交酯-共-乙交酯)(InV0.33)相比，基于65/35PLGH(InV0.37)的ATRIGEL递送系统表现出了在整个28天内最好的利培酮控制释放。大鼠血浆活性利培酮浓度与植入物利培酮释放数据之间存在着相关性。在第14天至第28天，释放速率降低越慢，活性利培酮血浆浓度就越高。AUC0-28天与利培酮的剂量成比例。实施例1.14在本释放动力学和药代动力学研究中评价了四种包含20%利培酮的ATRIGEL/利培酮制剂。通过使用纯化的65/35PLGH(InV0.37)进一步研究了实施例1.11中的最好制剂(第II组)。还研究了将15%50/50PLGH(InV0.36)混合到缓慢释放聚合物85/15PLGH(InV0.27)或TS/^SPLGHdnV0.45)中的作用。将所述植入物回收结果归纳在表19中，释放特征描述在图9中。在表20中提供了平均活性利培酮血浆浓度，在图10中举例说明。表19来自ATRIGEL植入物的28天利培酮释放<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>对组织的肉眼观察评价表明，所有组中的皮肤刺激都最小。发现在施用后第1天、4天、7天、14天、21天和28天时间点，当从大鼠中回收时，所回收的植入物是稳定且无碎片的。本研究中的试验品表明，注射后24小时利培酮释放为15.0士7.5%(第I组)至24.3士8.1%(第III组)，在第28天利培酮释放范围为76.6士13.1%至93.6士8.9%，如植入物回收研究所示。对所有组而言，在注射后24小时达到最大活性利培酮血浆浓度(Cmax),范围为67-119ng/ml。在整个28天内，活性利培酮血浆浓度降低，但保持在高于16.5ng/ml。总之，所有试验品均提供了28天内利培酮的持续释放，并且在本研究过程中，显示出16.5ng/ml或更高的活性利培酮血浆浓度。与实施例1.11相比，65/35PLGH(InV0.37)的纯化增加了利培酮的初始释放，但未影响到第1天后的释放。将50/50PLGH(InV0.36)混合到85/15PLGH(InV0.27)中显示出从第1天至第28天的有前景的利培酮释放。实施例1.15针对两种具有15%和20%利培酮载荷量的所选ATRIGEL递送系统中进行了28天释放研究。所选的两种系统为(1)45%65/35PLGH(InVO.37dl/g)/55%N-甲基-2-吡咯烧酮；(2)25%85/15PLGH(InV0.27+20%50/50PLGH(InV0.36)/55%N-甲基-2-吡咯烷酮。配制增加的聚合物载荷量以减少初始利培酮释放。所述植入物回收结果归纳在表21中，释放特征描绘在图11中。平均活性利培酮血浆浓度提供在表22中，并在图12中举例说明。表21来自ATRIGEL植入物的28天利培酮释放<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table>表2228天活性利培酮血浆浓度<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>本研究中的试验品表明，注射后24小时利培酮释放12.3士4.0%(第IV组)至17.7士6.9%(第I组)，在第28天利培酮释放91.5士4.O%到93.7士5.6%，如植入物回收研究所示。所有试验品均显示出在28天内利培酮的线性释放。对所有组而言，在注射后24小时达到最大活性利培酮血浆浓度(Cmax),范围为95.1至160.4ng/ml。在整个28天内，活性利培酮血浆浓度降低，但保持大于13.8ng/ml。总之，基于45%65/35PLGH(InV0.37)和55%N-甲基_2_吡咯烷酮的制剂、使用较低利培酮载荷量(15%)的制剂似乎显示出比20%利培酮载荷量更好的整体药物释放。使用25%85/15PLGH(InV0.27)加20%50/50PLGH(InV0.36)和55%N-甲基_2_吡咯烧酮的制剂(具有15%利培酮载荷量)似乎比20%载荷量的制剂能更好控制利培酮的释放。在这两种ATRIGEL制剂中，没有获得主要的利培酮释放差异。所有四种制剂的曲线下面积(AUCch28天)均与利培酮的剂量成比例。实施例1.12在本14天释放动力学和药代动力学研究中，评价了八种具有15%利培酮载荷量的试验品。评价了38%至45%的聚合物(65/35PLGH(InV0.37))浓度对利培酮释放的影响。植入物回收结果归纳在表23中，平均活性利培酮血浆浓度提供在表24中。表23来自ATRIGEL植入物的28天利培酮释放<table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table>表2428天活性利培酮血浆浓度<table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table>对肉眼观察的评价表明，在整个研究中组织反应大部分都是不显著的。在第1天和第14天，所有的植入物都是稳定且无碎片的。第VIII组的一种植入物在第14天颜色上稍微有些杂色。植入物回收数据表明，在注射后24小时八种试验品释放10.8士2.9%(第VIII组)至22.0士10.7%(第V组)的利培酮，并且在注射后14天释放66.9士3.2%(第IV组)至80.6士8.9%(第V组)。在本研究中，第IV组显示出最好的利培酮释放速率，其在第1天释放13.3士5.3%，在第14天释放66.9士3.2%。用于第IV组的试验品是悬浮在用45%65/35PLGH(InV0.37)和55%N-甲基-2-吡咯烷酮制备的递送系统中的15%利培酮。分析了除第V组之外的所有其它组的活性利培酮血浆浓度。在注射后24小时，活性利培酮血浆浓度范围为53.5士3.6(第IV组)至81.4士22.9叫/!111(第￥组)，在注射后14天为22.0士22.7(第I组)至54.8士20.4ng/ml(第VII组)。总之，所述聚合物在ATRIGEL递送系统中的浓度似乎是控制利培酮释放的因素。利培酮的24小时初始释放随着聚合物浓度的增加而降低。获得了活性利培酮大鼠血浆浓度与植入物释放数据之间的相关性。利培酮的24小时释放越高，血浆中活性利培酮的浓度就越高。实施例1.13进行最后28天释放和药代动力学的研究以证实上述研究中的发现。另外，评价了利培酮和聚合物载荷量的最佳组合。在本研究中，再次证实了没有皮肤刺激或皮肤刺激最小。从第1天至第28天，所有植入物都是稳定且无碎片的。总之，在本28天研究期间，所有制剂均显示出类似的线性利培酮持续释放。植入物回收研究表明，在注射后24小时所有试验品释放利培酮10.5%(第II组和第V组)至17.3士7.0%(第I组)，在第28天释放86.3士4.1%(第V组)至98.6士1.0%(第IV组)。对所有组而言，最大活性利培酮血浆浓度(Cmax)均在注射后24小时达到，范围为62.1(第III组)至168.9ng/ml(第II组)。对所有组而言，在整个28天内，活性利培酮血浆浓度降低，但保留在大于15.8ng/ml(第IV组)。第II组和第V组显示出多达21天的最佳释放特征，但是在第21天至第28天之间显示出非常慢的利培酮释放。另一方面，这些组在第21天和第28天的血浆浓度大于30ng/ml，者与所述植入物的释放数据不一致。比较了来自本研究的数据和实施例1.11、1.14和1.15的上述释放和药代动力学数据，证实来自该制剂的利培酮释放仍然是显著的，药代动力学数据是可信的。所述植入物回收结果归纳在表25中，释放分布图描绘在图13中。平均活性利培酮血浆浓度提供在表26中，并在图14中举例说明。表25来自ATRIGEL植入物的28天利培酮释放<table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table>总之，15%的利培酮剂量制剂得到了较低的24小时初始突释。40%或45%的聚合物载荷量似乎对利培酮的整体释放具有最小的影响，但是确实对重构制剂的可注射性具有大的影响。然而，药物和聚合物的载荷量越高，注射就越困难。载药量越高，注射体积就越小。在全部制剂中15%的利培酮载荷量和ATRIGEL递送系统中45%的聚合物载荷量似乎是较好的制剂选择。本研究中的药代动力学数据通常支持植入物回收结果。实施例2在兔中的药代动力学研究本研究的目的是测定并比较利培酮/ATRIGEL制剂和RISPERDALCONSTA制剂的药代动力学特征。在大鼠中评价的上述利培酮/ATRIGEL制剂研究的结果是选择悬浮在45%65/35PLGHp(37kDa)/N-甲基-2-吡咯烷酮制剂中的15%利培酮用于进一步开发。在新西兰白兔中进行的两项兔临床前研究中评价了所选的制剂。所述两项研究是实施例2.1和2.2。给每种试验品的五只或十只兔皮下注射含30、60或120mg利培酮的全剂量试验品。在所选的时间点，将每种试验品的五只或十只兔通过耳缘静脉放血(约3mL)。将血液收集在标记的EDTA钾管中。将血液以3000rpm离心10分钟。将血浆级分转移到标记的5mL塑料培养管中，并贮藏在_86°C。按照如上所述用于活性利培酮血浆分析的血浆SPE萃取方法萃取血浆。使用如上所述的用于活性利培酮血浆分析的血浆SPE萃取方法分析活性利培酮的浓度。基于利培酮和9-羟基利培酮计算活性利培酮血浆浓度。在本研究最后一天，将兔麻醉，并通过心脏穿刺放血，并迅速处以安乐死。立即解剖试验部位，并对肉眼观察到的组织反应进行评价。除去植入物，物理清除组织，并记录沉淀特征。采集试验部位的代表性图像。对每个时间点由人评价注射部位的任何异常，包括发红、出血、肿胀、出脓、挫伤和试验品挤出。另外，在本研究期间，由人观察了给药后动物明显毒性的迹象。所述两个研究表明(1)所有剂量的利培酮/ATRIGEL制剂均显示出在施用后第一个8小时内利培酮的初始突释，并且在第7至9天，60和120mg剂量的制剂达到了活性利培酮的第二最大血浆浓度(Cmax),(2)所有三种剂量的曲线下面积(AUC)都与剂量成比例，(3)至第35天，所有三种剂量的活性利培酮的血浆浓度都超过了25ng/mL，在第42天血浆水平降至低于25ng/mL，并在第50天接近于0，(4)在注射后一小时，50mgRISPERDALCONSTA显示出血浆浓度大于25ng/mL，血浆利培酮浓度降至接近于零，直到第22天，此时血浆利培酮浓度超过lOOng/ml，在第35天血浆利培酮浓度降至12ng/mL,在第42天至第50天降至接近于零，(5)30mg利培酮/ATRIGEL的AUCch5q天与50mgRiSPERDALCONSTA相当，和(6)所有三种剂量的药代动力学特征都是可重现的。实施例2.3进行了在兔中的药代动力学研究，以评价由28天大鼠研究得到的上述数据。选自大鼠研究的利培酮/ATRIGEL制剂是悬浮在用45%65/35PLGH(37kDa)和55%N-甲基-2-吡咯烷酮中的15%利培酮。兔的皮下剂量为来自该制剂的30、60和120mg利培酮。注射到兔中的体积为0.2、0.4和0.8mL。在本研究中还使用了50mgRISPERDALCONSTA(2mLlM注射剂)的阳性对照。本研究持续时间为50天，在第1、2、6、12小时和第1、3、7、14、22、28、35、42和45天通过耳缘静脉采集血液。在第50天，在心脏穿刺采集血液后，将动物处以安乐死，并取出植入物用于测定植入物中保留的利培酮。按照如上所述用于活性利培酮血浆分析的血浆SPE萃取方法萃取血浆。使用如上所述用于定量利培酮和9-羟基利培酮的反相高效液相色谱方法分析活性利培酮浓度。将每个时间点的活性利培酮浓度列在表27中。表2750天活性利培酮血浆浓度<table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table>在第50天，所有植入物都很小或没有被找到。使用植入物萃取法和高效液相色谱方法分析了保留在植入物中的利培酮，结果归纳在表28中。表28在兔中单次SC注射后第50天利培酮的释放<table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table>在本研究中再次证实没有皮肤刺激或皮肤刺激最小。在第50天，所有植入物都很小或没有被发现。所有剂量的利培酮/ATRIGEL·制剂都显示出在本50天研究前4小时之内的初始的活性利培酮血浆浓度。60和120mg制剂的第二Cmax值在第7天达到。血浆利培酮浓度与剂量成比例。在本项兔研究中，至第35天，利培酮的浓度超过25ng/mL。在第42天，所有三种剂量的血浆利培酮浓度均降至低于25ng/mL，并在第50天接近于零。在一小时时，50mg:RlSPERDALCONSTA注射剂显示出血浆浓度大于25ng/mL。该14天产品的血浆浓度降至接近于零，直到第22天，此时血浆利培酮浓度超过lOOng/mL。在第35天，血浆利培酮浓度降低到12ng/mL，并在第42天至第50天降至接近于零。本项兔研究的每种制剂的血浆浓度曲线下面积(AUCV5tl天)、最高血浆利培酮浓度(Cmax)和时间(Tm)显示在表29中。在本项兔研究中注射的所有制剂的药代动力学特征显示在图15中。<table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table>实施例2.4进行兔中的第二药代动力学研究，以证实上述50天兔研究(实施例2.3)中的数据。兔的皮下剂量为所选制剂的30、60和120mg利培酮。注射到兔中的体积为0.2、0.4和0.8mL。本研究持续时间为35天，在第1、2、4、6、8和12小时以及第1、4、9、16、22和30天通过耳缘静脉采集血液。在第35天，在通过心脏穿刺采集血液后，将动物处以安乐死，并取出植入物用于测定保留在植入物中的利培酮。按照如上所述用于活性利培酮血浆分析的血浆SPE萃取方法分析血浆。使用如上所述用于定量利培酮和9-羟基利培酮的反相高效液相色谱方法分析活性利培酮的浓度。将每个时间点的活性利培酮的浓度列在表30中。表3035天活性利培酮浓度试验品时间点血浆浓度平均浓度标准偏差ng/mlng/ml第组120mg利培酮(在45%第0.02天123.1100.723.365/35PLGHp(InV0.37)和55%120.1<table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table>在本研究中再次证实了没有皮肤刺激或皮肤刺激极小。在第35天，所有植入物都很小。所有剂量的利培酮/ATRIGEL制剂都显示出在35天研究的前8小时内血浆利培酮的初始突释。在本研究中，对于60和120mg的利培酮剂量来说，每种剂量的利培酮浓度都是剂量依赖性的，并且血浆利培酮特征显示出在第9天利培酮的又一次突释。在本项兔研究中，至第30天，利培酮的浓度超过25ng/mL。在第35天，所有3种剂量的利培酮/ATRIGIX的血浆利培酮浓度都降至低于25ng/mL。本项兔研究的每种制剂的血浆浓度曲线下面积(AUCch35天)、最高血浆利培酮浓度(Cmax)和最高血浆利培酮时间(Tm)显示在表32中。本项兔研究中注射的所有制剂的药代动力学特征显示在图16中。表32实施例2.4的药代动力学参数<table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table>实施例3在狗中的药代动力学和药效学研究本研究的目的是测定利培酮/ATRIGEL制剂在狗中的药代动力学特征和评价其抗催吐作用。在实施例3中，评价了所选的利培酮/ATRIGEL制剂在狗中的药代动力学和药效学。在雄性Beagle犬中进行了此项狗临床前研究。给每个试验品的六只狗皮下注射30或60mg利培酮的全剂量试验品。一组注射50mg的ATRIGEL递送系统，一组在麻醉下肌内注射2mL50mgRISPERDALC〇NSTA制剂，分别作为阴性和阳性对照。本研究持续时间为45天，在第1、2、6和8小时以及第1、3、7、10、14、21、28、35、42和45天采集血液。在第1、3、7、10、14、21、28、35、42和45天还进行了药效学研究。在具体时间点上，从每只狗中采集约2_3mL血液置于K3EDTA管中。将血浆级分转移到标记的5mL塑料培养管中，并贮存在_86°C。按照如上所述用于活性利培酮血浆分析的血浆SPE萃取方法萃取血浆。使用如上所述用于定量利培酮和9-羟基利培酮的反相高效液相色谱方法分析活性利培酮浓度。基于利培酮和9-羟基利培酮计算活性利培酮血浆浓度。基于利培酮和9-羟基利培酮计算活性利培酮血浆浓度，并显示在表33中。表3345天活性利培酮浓度<table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table>在下午的特定时间点，给每只狗注射阿扑吗啡，并监测以测定该药物的催吐作用。血浆中利培酮的一个特征是预防呕吐。由人评价每个时间点注射部位的任何异常情况，包括发红、出血、肿胀、出脓、挫伤和试验品挤出。另外，在本研究期间，由人观察给药后动物明显毒性的迹象。按照如上所述用于活性利培酮血浆分析的血浆SPE萃取方法分析血浆。使用如上所述用于定量利培酮和9-羟基利培酮的反相高效液相色谱方法分析活性利培酮的浓度。证实了没有皮肤刺激或皮肤刺激最小，这与上述兔研究的结果一致。两种剂量的利培酮/ATRIGEL制剂都显示出了在45天研究的前2小时内的初始最大血浆利培酮浓度。在该研究中，每个剂量的利培酮浓度都是剂量依赖性的，并且对于30和60mg利培酮剂量来说，血浆利培酮特征显示出在第10天利培酮的第二次突释(51.Ong/mL和104.4ng/mL)。在本项狗研究中，对于60mg剂量来说，至第21天，利培酮浓度超过5ng/mL。从第21天至第35天，血浆利培酮水平低于lOng/mL。对于60mg利培酮制剂来说，在第42天和第45天，没有可检测的利培酮浓度。30mg利培酮/ATRIGEL组的血浆利培酮显示出在第21天少于5ng/mL，并且在第28至45天，利培酮浓度接近于零。50mgRISPERDALCONSTA组(第I组)显示出7·7ng/mL的初始血浆利培酮浓度。血浆利培酮浓度继续保持或低于该浓度，直到第14天，此时血浆利培酮浓度上升到11.4ng/mL的平均值。发现该产品的最高血浆利培酮浓度(Cmax)在第28天，为104.4ng/mL。在第42天，血浆利培酮浓度降至11.4ng/mL,在第45天，血浆利培酮为4.8ng/mL本项狗研究的每种制剂的血浆浓度曲线下面积(AUCch45天)、最高血浆利培酮浓度(Cmax)和达最高血浆利培酮浓度的时间(Tm)显示在表34中。本项狗研究中注射的所有制剂的药代动力学特征显示在图17中。表34实施例3.1的药代动力学参数<table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table>通过血浆中利培酮的止吐作用测量了血浆中利培酮的药效学。在之前描述的时间点，给狗静脉内注射(iv)施用阿扑吗啡。在施用阿扑吗啡后，观察到狗15分钟的呕吐，将表现出呕吐的狗记为阳性。将本试验的结果记录在表35中。在所有时间点，ATRIGEL组中的所有狗都呕吐了。至本研究第21天，30mg剂量利培酮/ATRIGEL组中的狗都没有表现出呕吐。在第28天，33%的狗表现出止吐作用。该组中的狗在第35天至第45天显示出0-17%的止吐作用。至第21天，60mg剂量的利培酮/ATRIGEL没有表现出呕吐，在第28天，在83%的狗中证实了止吐作用。在第35天至第45天，在该组的狗中观察到了50-67%的止吐作用。50mg剂量的RISPERDAXCONSTA显示出从第ι天至第21天的可变的止吐作用。在第28天和35天，这些狗的止吐作用为100%。其在第42天和第45天降低。狗的药代动力学特征与所观察到的止吐作用相关联。较高的血浆利培酮浓度防止了狗呕吐。至第21天，30mg利培酮/ATRIGEL制剂显示出ιοο%的药效学活性，在第28天，其降低至33%。在第28天后的时间点，止吐作用为零，血浆利培酮浓度检测不到。至第28天，60mg利培酮/ATRIGEL制剂抗呕吐几乎100%有效，表明一些活性会持续到研究结束(第45天)。在本研究中，从第14天至第35RISPERDALCONSTA产品具有最高的止吐活性。在第42天和第45天，药效学活性已降低。在狗中的第二药代动力学和药效学研究就实施例3的狗研究中的低血浆利培酮浓度和在第28天显示的低于100%的止吐作用而言，又进行了一项狗药代动力学和药效学研究(实施例4)，以确定是否稍微改变利培酮/ATRIGEL递送系统就可以减少初始释放和增加药物释放持续时间。例如，评价了三种使用不同于所鉴定的65/35PLGHp(37K)的聚合物的利培酮/ATRIGEL制剂。所述制剂包含(l)60mg利培酮，(在45%75/25PLGHP(37K)/N-甲基-2-吡咯烷酮中的15%利培酮)，(2)60mg利培酮，(在45%80/20PLGHp(42K)/N-甲基_2_吡咯烷酮中的15%禾Ij培酮)，和(3)60mg利培酮，(在50%65/35聚(丙交酯-共-乙交酯)(Dod)(19K)/N-甲基-2-吡咯烷酮中的15%利培酮)。给每个试验品的六只雄性Beagle犬皮下注射60mg利培酮的全剂量试验品。本研究持续时间为45天，在第1、2、6和8小时以及第1、3、7、10、14、21、29、35、42和45天采集血液。还在第1、3、7、10、14、21、29、35、42和45天进行了药效学研究。按照如在实施例3中描述的相同方法进行了血液采集/分析和药效学研究。由人评价每个时间点注射部位的任何异常情况，包括发红、出血、肿胀、出脓、挫伤和试验品挤出。另外，在本研究期间，由人观察了给药后动物明显毒性的迹象。证实了没有皮肤刺激或皮肤刺激最小，这与上述兔研究的结果一致。所有制剂都显示出在45天研究的前6小时内的初始最大血浆利培酮浓度。血浆利培酮特征分别显示出在第10天第I组和第III组利培酮的又一次突释(70.0ng/mL和88.4ng/mL)。第II组没有出现又一次突释。对所有制剂而言，至第29天，血浆活性利培酮浓度超过12ng/ml，并且在第42天和第45天保持可检测的利培酮水平。本项狗研究中注射的所有制剂的药代动力学特征显示在图18中，详细数据列在表36中。表3645天活性利培酮浓度<table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage202</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage203</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage204</column></row><table>本项狗研究的每种制剂的血浆浓度曲线下面积(AUCch45天)、最高血浆利培酮浓度(Cmax)和达最高血浆利培酮浓度的时间(Tm)显示在表37中。表37实施例4的药代动力学参数<table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table>38显示了本研究的药效学结果。在第3天和第10天，施用阿扑吗啡后14_16分钟，第I组中同一只狗呕吐，在第42天和第45天，该组中另一只表现出呕吐，在整个研究期间，所有其它的狗都保持健康。至第45天，第II组中的所有狗都表现出止吐，除了一只狗在第42天和第45天呕吐外。这些结果表明，第I组和第II组的制剂随时间缓慢释放利培酮，在整个35天内在狗中都保持有效的利培酮水平。从第42天开始，一些动物(约16.6%)中的活性利培酮浓度开始降低并不能保持止吐作用。第III组中的所有狗在29天内都是健康的，有3只狗在第35天和第42天显示出无止吐作用，由4只狗在第45天未显示出止吐作用。这些结果表明，第III组制剂是一个月制剂，其以有效水平持续释放利培酮达29天。然而，在整个研究期间，第II组显示出最好的止吐作用。总之，所有三种制剂都随时间持续释放有效量的利培酮，并显示出29天的最小功效。表38狗中利培酮/ATRIGEL药效学狗的百分数显示对使用阿扑吗啡所引起呕吐的止吐作用<table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage206</column></row><table>实施例5在狗中的第三项药代动力学和药效学研究本研究的目的是提供口服利培酮/ATRIGEL的药代动力学数据，以验证在人中的剂量。例如，包含悬浮在45%80/20PLGHp(42K)/N-甲基-2-吡咯烷酮的递送载体中的15%利培酮的利培酮/ATRIGEL制剂选自实施例4，并在本药代动力学和药效学狗研究中对其进行了进一步评价。试验了基于递送60、90或120mg利培酮的所选制剂的三个试验组(第IV组、第V组和第VI组)，并与三个对照组(包含2、3或4mg利培酮的RISPERDAL片剂(第I组、第π组和第ill组))进行了比较。给本研究中每个试验品的六只狗皮下注射约400、600和800μ1的所鉴定的制剂，其分别递送约60、90和120mg的利培酮。每种对照品的六只狗接受每日口服片剂35天。本研究持续时间为56天，在第1、2、4、6、8和12小时以及第1、3、7、10、14、21、28、35和42天对所有六组采集血液。还在第49天和第56天采集ATRIGEL组的血液。在第20、24、30和35天进行药效学研究。按照实施例3中所描述的相同方法进行血液采集/分析和药效学研究。由人评价每个时间点注射部位的任何异常情况，包括发红、出血、肿胀、出脓、挫伤和试验品挤出。另外，在本研究期间，由人观察给药后动物明显毒性的迹象。证实了没有皮肤刺激或皮肤刺激最小，这与上述兔研究的结果一致。总之，第ι组至第πι组(RISPERDAL片剂组)显示出给药后ι小时的血浆Cmax，从第7天至第35天达到稳定血浆基准水平(steadyplasmabasallevel)(Cmin)(图19和表39)。从第7天至第35天，第I组至第III组的Cmin分别为9.8,17.3和27.2ng/ml。在第35天最后口服给药后第42天，第I组至第III组显示出血浆利培酮浓度降至约3ng/ml。三组的血浆利培酮Cmax水平和基准水平Cmin都确定与剂量直接相关。表3945天活性利培酮浓度<table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table>试验品时间点血浆浓度平均浓度标准偏差<table>tableseeoriginaldocumentpage209</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage210</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage211</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage215</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage216</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage217</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage218</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage219</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage220</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage221</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage222</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage224</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage225</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage226</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage227</column></row><table>*这些狗很可能在其接受药片当天吐出了这些药片，因为在全部以小时计的时间点处均未检测到利培酮或9-0H利培酮〃数据不包含在平均值计算中第IV组至VI组(利培酮/ATRIGEL组)在注射后约2小时达到血浆利培酮Cmax，从第3天在狗血浆中达到稳态(Css)直至第42天(图20)。从第3天至第42天，第IV组至第VI组的稳态血浆利培酮水平(Css)分别为28.9,32.7和50.7ng/ml。对所有三个ATRIGEL组而言，血浆利培酮水平均从第49天至第56天缓慢降低。C_和稳态血浆水平(Css)是剂量依赖性的。图21显示了第I组(2mgRISPERDAL组)和第IV组(60mg利培酮/ATRIGEL组)之间的药代动力学比较。第I组的Cmax(104.6士45.lng/ml)高于第IV组的(95.3士39.lng/ml)，但是第I组Cmin(9.8ng/ml)低于第IV组从第1天至第42天的Css(28.9ng/ml)，甚至低于第IV组在第49天(14.3ng/ml)和第56天(11.Ong/ml)的浓度。如果市售2mgRISPERDAL片剂制剂的和Cmin血浆利培酮水平显示出该剂量水平的效力，则该研究表明，在56天的研究期间，从利培酮/ATRIGEL制剂释放的活性血浆利培酮浓度满足效力要求。从第II组(3mgRISPERDAL组)和第V组(90mg利培酮/ATRIGEL组)之间的比较以及第III组(4mgRISPERDAL组)和第VI组(120mg利培酮/ATRIGEL组)之间的比较可以得到相同的结论。药代动力学数据绘制在图22和23中。在第30天，在所有六组中进行了另一项6小时药代动力学研究，比较了第I组至第III组的第0天的6小时药代动力学特征的结果(图24)。对于第I组和第II组来说，在施用后1小时达到血浆利培酮c_，第III组显示出在施用后2小时达到血浆利培酮C_。对于第IV组至第VI组，在所有时间点，血浆浓度停留在稳态水平(Css)上。如图24中所示，第I组至第III组的第30天药代动力学特征与在第0天测定的药代动力学特征平行。在该报告中的AUC和t1/2计算中，使用了PharSight的WinNonlin5.0.1版软件。使用具有血浆数据的血管外输入的非房室模型和线性梯形计算法。基于在每个时间点获得的平均血浆浓度计算了ATRIGEL组的总AUC0_56天。基于第o天的平均药代动力学数据，并假定血浆利培酮浓度在第2天达到cmin，使用简单加和法预测35天的RISP￡RDAX组的总AUC0_42天。该预报过高估计了总AUC，因为在本研究中，直到第7天才达到稳态Cmin。然而，该差异是可接受的，因为利培酮是一种快速吸收和缓慢消除的药物。在第2天至第7天的血浆水平也非常接近于cmin，从而所述简单加和法不会改变每个独立的每日施用后的药代动力学特征。表40实施例5中各组的药代动力学参数<table>tableseeoriginaldocumentpage229</column></row><table>II组至第VI组的所有其它狗均显示止吐。这些结果表明2mgRISPERDAL显示出了少量的功效，而所有其它组均有效预防了阿扑吗啡诱导的呕吐。表41狗中的利培酮/ATRIGEL药效学狗的百分数显示对使用阿扑吗啡所引起呕吐的止吐作用<table>tableseeoriginaldocumentpage230</column></row><table>与2mgRISPERDAL,60mg利培酮1i\TRIGi:L制剂组相比，第IV组保持在狗中的有效利培酮水平达35天。这些结果强烈表明，利培酮/ATRIGEL制剂随时间持续释放利培酮，并且表现出比相关的比较片剂组更好的效力。总之，所有三种利培酮/ATRIGEL制均剂随时间持续释放利培酮进入血浆中，并在血浆中利培酮的初始突释之后保持稳态血浆利培酮浓度直到第42天。而且，至该研究的第35天，有效地保持狗中利培酮的血浆水平使其免于呕吐。另外，这是利用照射产生在B注射器中的经灭菌利培酮的第一次临床前研究。实施例6使用非PLGH聚合物的对比实施例利培酮在ATRIGEX递送系统溶剂中的溶解度将呈干粉末的利培酮加入到在ATRIGEL递送系统中以各种浓度使用的两种2溶剂中，直到获得溶解度的限度。制剂的制备通过如下两种方法制备了含有利培酮的所评价的不同ATRIGEL制剂(1)将特定量的利培酮和溶剂称重到玻璃瓶中，搅拌约五(5)分钟，并加入可生物降解聚合物；和(2)将特定量的可生物降解聚合物和溶剂称重到玻璃瓶中，搅拌直到聚合物溶解，并加入所述量的利培酮。体外制剂释放采用下述方案一式三份处理每种制剂将制备的磷酸盐缓冲盐水(PBS)(含有0.02%叠氮化钠，pH已调节至7.4)的5mL等分试样移液到洁净的8mL琥珀色瓶中。将包含所述PBS溶液的瓶放置在37°C的水浴摇床中约2小时。将所述瓶从水浴摇床中移出，并迅速在能称重精确至0.lmg的分析天平上称皮重。将待试验制剂置于1ml聚丙烯注射器中，并将样品(30至60mg)沉淀到所述PBS接收流体中。再称重小瓶，并记录称重到所述瓶中的制剂的量。将瓶置于37°C的水浴摇床中，以特富龙(Teflon)瓶塞密封。在第1、2、3、5和7天后，以及在释放试验第一个七天后的48至72小时时间间隔取出释放溶液。将该释放溶液贮藏在5°C，直到对其进行分析。通过倒置除去各个瓶中剩余的PBS溶液，使瓶风干，向瓶中移取5mLPBS溶液，并将该瓶放回到37°C的水浴摇床中，直至下一个时间间隔。制备了聚合物和生物相容性溶剂的安慰剂制剂，以通过紫外分析评价对利培酮测定的干扰。分析方法通过275nm的紫外分光光度法测定了所述接受流体中利培酮的浓度。通过将约llmg(精确至0.lmg)利培酮溶于100mLPBS溶液中制备利培酮标准品。进行适当稀释以绘制4点曲线。对该标准品的线性回归分析得到斜率为37.6，y截距为-0.6，以及回归分析为0.9999。该标准品似乎在5°C下稳定约14天。采用该方法，利培酮的检测限为1.6iig/mL。在PBS中56.3iig/mL利培酮的紫外扫描在276nm具有最大吸收。在275nm的紫外分析中，两种生物相容性溶剂N-甲基-2-吡咯烷酮或乳酸乙酯没有明显的干扰。用于利培酮分析的高效液相色谱方法使用具有3ym粒径的RPISHypersil0DScartridgeHP(Hewlett-Packard)。该柱为具有3iim粒径的10cmRP18HypersilODS柱。所述柱使用的流动相为65%0.01MNH4H2P04(用二异丙胺调节pH至8)和35%乙腈。流速为1.5mL/分钟，通过紫外分光光度法检测药物。利培酮的保留时间为2.30至2.45分钟。利培酮聚合物制剂分析通过如下方法进行制剂释放试验后残余聚合物中利培酮的质量平衡将残余聚合物溶于25%乙腈/75%甲醇溶液中，用相同溶剂稀释至容积，并通过高效液相色谱法的275nm的紫外分光光度法分析。通过如下方法进行贮藏于5°C的原始制剂中利培酮的测定将已知重量的制剂溶于25%乙腈/75%甲醇的溶剂混合物中，接着进行高效液相色谱分析。试验规模利培酮制剂的制备制备了聚合物/利培酮制剂用于20克批次的体内评价和100克批次的稳定性/灭菌试验。在10，000级洁净室中，使用玻璃装置制备了20克规模的四种制剂用于体内试验。所用的制备方法基于重量向溶剂中加入利培酮。在充分搅拌(约90分钟)后，将聚合物加入到所述溶液或混合物中，并搅拌2至16个小时。通常，搅拌包含丙交酯/乙交酯共聚物(PLG)的制剂约2小时。搅拌使用丙交酯/己内酯共聚物(PLC)的制剂多达16小时，使所述聚合物溶于所述混合物中。将该制剂充填到10ml聚丙烯注射器中并加盖。所有注射器保持在5°C，直至开始静置。使用制备用实验室Ross混合器制备了用于稳定性/灭菌试验的八⑶种100克制剂。在这些制剂中使用的利培酮浓度范围为5%至20%(以重量计)。通常，通过将已知重量的利培酮加入到在Ross混合器筒体中的已称重的溶剂中来制备制剂。在足够的搅拌时间后，将聚合物加入到所述混合物或溶液中并混合直至聚合物溶解。这些标准制剂的例外情况是聚(丙交酯-共_己内酯)制剂。该聚(丙交酯-共_己内酯)聚合物具有更长的溶出时间。因此，决定在制剂制备之前，通常将聚(丙交酯-共_己内酯)聚合物与溶剂(N-甲基-2-吡咯烷酮或乳酸乙酯)混合16至24小时来制备所述利培酮制剂。在使用了该方法的所有情况下，将作为干燥粉末的利培酮加入到所述聚合物/溶剂溶液中。在完成所述制剂的制备之后，将全部混合物或溶液转移到广口玻璃瓶中，直到其准备用于通过、照射的灭菌评价和/或在-6°C、5°C和25°C的稳定性评价。利培酮/聚合物制剂的灭菌使用不同剂量水平的照射在玻璃瓶和抗Y照射的聚丙烯共聚物注射器中对所制备的供试验的八种制剂进行了灭菌。除所述制剂外，还对在注射器和玻璃瓶中呈干燥粉末的利培酮，以及在乳酸乙酯或N-甲基-2吡咯烷酮中的5%利培酮溶液进行了灭菌。还进行了对乳酸乙酯的灭菌。动物研究用在本研究计划中所开发的利培酮/聚合物制剂进行三项体内研究。第一项研究是通过使用18号针将四种制剂肌内注射到狗中而进行的。调节不同制剂的注射体积以得到在每只动物中约2.5mg/kg的利培酮。在第1天的第0、1和5小时从每只狗中抽出血液样品，如果提议进行阿扑吗啡激发，则接着在第2、5、8、12、15、19和22天另外采集样品。在本试验中，以不同的时间间隔注射阿扑吗啡，没有呕吐的狗中显示出血浆水平高于抗精神病活性的阈值。通过高效液相色谱方法分析血液样品中的利培酮及其主要代谢物9-羟基利培酮。使用与上述相同的方法进行了第二项研究。在本研究中，通过体外释放数据试验了两种最有希望的制剂。通过使用所开发的供评价用的四种制剂进行了第三项研究。在本研究中，将所述四种制剂肌内注射到大鼠中。在注射后第6小时和第24小时以及第3、5和7天处死大鼠。回收聚合物植入物，从所述聚合物植入物上清洗掉残留组织，并将其冷冻干燥。在冷冻干燥后，将该聚合物植入物磨碎，并用25/75的乙腈/甲醇提取。过滤提取溶液，并通过紫外分光光度法分析该溶液中利培酮的含量。基于注射和回收的聚合物的量计算利培酮的释放百分数。结果和讨论本结果和讨论部分是通过开发利培酮的液体AIRIGEL递送系统所用的溶剂来组织的。含有N-甲基-2-吡咯烷酮作为生物相容性溶剂的乂递送系统溶解度限度本溶解度限度试验表明，多达5%(以重量计)的利培酮可溶于N-甲基-2-吡咯232烷酮中。因此，包含目标量利培酮(150mg=7.5%(以重量计))的任何ATRIGEL制剂都将是混悬液。还发现加入顺序对于含有N-甲基-2-吡咯烷酮的ATRIGEL系统很重要。如果首先将利培酮溶于N-甲基-2-吡咯烷酮中，然后再加入聚合物，则所述制剂成为高达5%(以重量计)的利培酮溶液。如果将利培酮加入到已经形成的聚合物溶液中，则可溶的药物不能达到5%(以重量计)。体外释放使用了多种聚丙交酯(PLA)、丙交酯/乙交酯共聚物和丙交酯/己内酯共聚物与N-甲基-2-吡咯烷酮一起来开发用于利培酮控制释放的制剂。在这些制剂中使用的聚合物的浓度和药物的浓度是可变的。此外，使用了添加剂来试图影响释放速率。在表41中给出了用N-甲基-2-吡咯烷酮制备并被评价的六十三(63)种制剂。表41使用N-甲基-2-吡咯烷酮的聚合物制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage233</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage234</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage235</column></row><table>聚丙交酯包含在40%聚丙交酯(IV=0.24dl/g)和IV=0.36dl/g)中的5%和10%(以重量计)的利培酮制剂给出了相当快的体外药物突释，并且药物释放显著减慢，从而在15天中所释放的总药物少于40%。20%的利培酮制剂稍微好些，在30天中释放了50%的药物，然而，该高载药量制剂的粘度对于可注射性来说太高。改变为更低分子量的聚丙交酯(MW=2000，IV=0.lldL/g)和更低聚合物浓度(25%)获得了好得多的体外释放特征。对于该20%利培酮制剂而言，获得了接近零级释放特性，并且在34天中释放了约98%的药物。在第1天的初始突释为27μg/mg制剂，从第1天至第30天的每日释放为3至4μg/mg。将添加剂如乳酸、乙醇、庚酸乙酯、碳酸丙二醇酯和聚乙二醇以0.5、1.0和3.0%(以重量计)加入到所述制剂中，以试图降低利培酮在N-甲基-2-吡咯烷酮或水中的溶解度，所述N-甲基-2-吡咯烷酮或水扩散进入聚合物基质中，随后甚至更进一步地减少突释作用。所试验的添加剂对初始药物释放均没有任何影响。然而，将低IV聚合物浓度由25%增加至40%则显示出初始突释从早期观察到的27μg/mg显著降低到18.8μg/mg制剂。PLG其中共聚物具有高丙交酯含量(85/15聚(丙交酯-共-乙交酯)和65/35PLG)的利培酮的聚(丙交酯-共_乙交酯)制剂得到的体外释放特征类似于具有相当高初始突释和此后低水平持续释放的聚丙交酯均聚物的制剂。用58/50聚(丙交酯-共-乙交酯)材料得到了释放特征。所有制剂都得到了接近零级的利培酮释放，并且在30天中释放了约78至约90%的药物。虽然其它聚合物制剂的释放在几天后减慢，但是所述50/50聚合物似乎在约七天后膨胀，并释放更多和更恒定量的利培酮。该作用是具有IV=0.35dL/g的50/50聚(丙交酯-共-乙交酯)和具有较低IV=O.19dl/g的相同聚合物所显示的。所有50/50聚(丙交酯-共_乙交酯)制剂都得到了接近零级的释放速率。这些包括含有5、10和20%药物的制剂以及含有25、30和40%聚合物的制剂。观察到的差异在于，具有较高载药量和较低聚合物浓度的制剂倾向于给出较高的突释水平。聚(丙交酯-共_己内酯)包含在N-甲基-2-吡咯烷酮中的聚(丙交酯_共-己内酯)的利培酮制剂类似于由聚丙交酯均聚物得到的那些制剂，其中观察到相当高的初始突释，并且在第一周之后释放速率显著地减慢。该作用是10%的利培酮制剂和20%的利培酮制剂所显示的。尽管包含40%聚合物的相同制剂的突释作用降低了，这些制剂的粘度对于合适的注射能力而言太尚。含有乳酸乙酯作为生物相容性溶剂的jTTf/GEL递送系统溶解度限度利培酮可以至多7.5%(以重量计)的浓度溶于乳酸乙酯中。然而，当将聚合物加入到5%(以重量计)制剂中时，所述利培酮制剂仍然是溶液。与N-甲基-2-吡咯烷酮得到的结果相反，向乳酸乙酯中加入聚合物和利培酮的顺序没有任何影响。含有5%(以重量计)载药量的所有聚合物制剂都是溶液。较高载药量的ATRIGEL系统是混悬液。体外释放如利N-甲基-2-吡咯烷酮的研究一样，使用了不同聚合物、聚合物分子量、聚合物浓度、载药量和添加剂来制备含有乳酸乙酯作为溶剂的制剂。最初尝试的目的在于获得是溶液并且可容易地注射的制剂。后来的尝试则致力于减少药物从所述聚合物制剂中的初始突释。在表42中给出了用乳酸乙酯制备并被评价的制剂。表42使用乳酸乙酯的聚合物制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage236</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage237</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage238</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage239</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage240</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage241</column></row><table>聚丙交酯包含具有IV=0.24dL/g和IV=0.37dL/g的聚丙交酯的第一类制剂与由N-甲基-2-吡咯烷酮得到的那些制剂类似，都是没有希望的。这些制剂中没有一个在评价的七天中释放超过20%的载荷药物，并且释放速率不恒定。改变为低分子量聚丙交酯(MW=2000，IV=0.lldL/g)得到了好得多的结果，释放速率以相当恒定的水平维持了25天。然而，药物的初始突释仍然相对高(30-38μg/mg制剂)。聚合物浓度的增加将初始突释降低至10μg/mg，得到几乎恒定的利培酮释放超过19天。相对低的突释作用很可能归因于较高的聚合物浓度和较高的载药量，两种变化均会降低利培酮在乳酸乙酯溶剂中的溶解度。乳酸和庚酸乙酯添加剂对于药物的初始释放没有任何影响。PLG在聚(丙交酯-共_乙交酯)制剂中的利培酮的初期试验使用了5%的载药量、50/50的PLG和40%(以重量计)的聚合物浓度。在这些制剂中，药物处于溶液中。然而，在5°C下利培酮沉淀形成混悬液。降低聚合物浓度至20%使药物能够在甚至5°C都保持在溶液中。利培酮水平大于5%的任何制剂都是混悬液。如所预期的，具有20%聚合物浓度的制剂给出了高的药物初始突释，然后相当恒定地释放约14天。此后，释放速率下降至低水平。具有40%聚合物浓度的制剂给出了比20%聚合物的制剂更低的初始突释，但是初始释放仍相对高，其在24小时中释放了15-20%的药物。剩余的药物以相当恒定的速率释放了30天。具有较高丙交酯含量(65/35-85/15)的聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物没有减少突释，但含有乳酸和庚酸乙酯的制剂则确实减慢了释放。聚(丙交酯-共_己内酯)这些聚合物中利培酮的释放特征与由聚(丙交酯-共_乙交酯)材料得到的那些类似。对于含有40%聚合物浓度的50/50聚(丙交酯-共-己内酯)和不同利培酮载量的制剂而言，药物的初始突释为约13至约20%，然后相当恒定地释放。然而，在30天中药物释放的累积百分数为约75%，此值少于由聚(丙交酯-共_乙交酯)材料得到的值。聚(丙交酯_共-己内酯)聚合物的分子量从IV=0.63dL/g增加至IV=0.74dL/g和丙交酯含量增加到75/25减少了初始突释和30天后的累积释放。所述40%聚合物制剂是粘性的。因此，将聚合物浓度降低至20%。当含有其它聚合物时，较低浓度的聚合物得到具有大的药物初始突释和剩余药物相对快速释放的制剂，一些制剂在20天中释放了90%的药物。体内释放第一项狗研究基于对在本研究计划最初两个月内制备的所有制剂的评价，选择了四种制剂(实施例6-1、6-2、6-3和6-4)用于所述第一项狗研究。选择了具有多种释放速率的制剂，因为当时没有获得体外与体内的相关性。所有制剂继续释放利培酮超过30天，一些制剂给出了比其它更强的突释作用。还选择制剂以提供在乳酸乙酯中为溶液的两种和在N-甲基-2-批咯烷酮中是混悬液的两种。将评价溶剂类型以及药物在溶剂中溶解度的作用。另外，所述制剂由三种不同的聚合物和与其它聚合物之一相同但具有更低分子量的第四种聚合物组成。还将评价聚合物相容性和可能的降解速率。表43-44中给出了在用四种制剂试验的狗中进行的阿扑吗啡激发的结果。表43<table>tableseeoriginaldocumentpage242</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage243</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage244</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage245</column></row><table>这些数据表明含有乳酸乙酯的制剂保护狗4-7天。在N-甲基-2-吡咯烷酮中的制剂显示出多达14天的活性。血液样品的药代动力学分析的结果分别在表45-48中给出，以及分别显示在图25-28中。<table>tableseeoriginaldocumentpage246</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage247</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage248</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage249</column></row><table>活性所需的最低水平10-45mg/ml。含有N-甲基-2-吡咯烷酮的这两种制剂给出了低得多的突释，药物和代谢物的血浆水平为约200ng/ml。血浆水平还持续高于最小值约15至约19天，表明了这两种制剂的恒定地多的释放。四种制剂的药理学(阿扑吗啡激发)和药代动力学数据都与体外每日释放速率有相当好的相关性。如果将利培酮的体外每日释放速率(所释放利培酮的yg数/mg制剂)乘以注射到狗中的制剂量(mg)，则可以预测出在狗中每日的利培酮释放(mg)。该数据表明在狗中生物反应所需要的利培酮最小日剂量为约0.6mg。含有乳酸乙酯的两种制剂都显示出在第一天推测有大量药物将要释放。实施例6-1即聚(丙交酯-共-己内酯)聚合物制剂还显示出在约第4天释放的药物量低于0.6mg。由该制剂得到的生物反应为约4-5天。包含聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的另一种乳酸乙酯制剂(实施例6-4)保持0.6mg水平超过6天。至第16天，利培酮的水平稍微降低至低于该值。至第8天，观察到了该制剂的生物学反应，一只狗在第15天有反应。含有N-甲基-2-吡咯烷酮的两种制剂保持该利培酮水平更长时间。含有聚(丙交酯-共_己内酯)的实施例6-2保持0.6mg利培酮水平至第13天。所有三只狗在第8天都获得了生物反应，2只动物反应至第15天。推测含有N-甲基-2-吡咯烷酮的聚(丙交酯-共-乙交酯)制剂保持此0.6mg水平至第20天。在第15天观察到了生物反应。该特定聚合物在体内迅速降解，且可能已碎裂成片，并且比基于体外数据预测的更快地释放药物。第二项狗研究来自狗的第一项研究的数据表明，药物的初始突释明显减少的制剂将是所期望的，因为估计利培酮及其代谢物的最大耐受血液水平为75ng/ml。高于该水平时，与高血压及其它副作用相关的安全性问题将是主要的考虑因素。在体外试验的许多制剂中，发现有两种似乎满足利培酮低初始突释、然后恒定释放38天的要求。这些是含有高浓度聚合物(55%)的低分子量(MW=2000，IV=0.lldL/g)聚丙交酯制剂和IV=0.35dL/g的50/50聚(丙交酯-共_乙交酯)制剂。通过基于在狗中试验的最初四种制剂的初始体外药物释放和一小时血浆水平的一系列计算，预测到这两种制剂满足目标范围的利培酮血浆水平。因此，如果用在体外24小时药物释放百分数乘以制剂中药物的量，则可获得初始释放药物量的值。表49给出了在狗中试验的最初四种制剂和提议用于其它研究的两种新制剂的这些值。将狗中试验的最初四种制剂的十六(16)个这些初始体外释放值对在利培酮及其9-羟基代谢物的一小时血浆水平作图，曲线可用于获得体外与体内药物释放的相关性。当将所述两种新制剂的初始体外值插入到二次多项式中时，聚丙交酯制剂的一小时血浆水平估计值为63.9ng/mL，聚(丙交酯-共-乙交酯)制剂的为31.Ing/mL。这些血浆水平拟合良好，在15-75ng/mL的目标范围内。表49从在狗中试验的制剂中所释放的利培酮初始量的计算值<table>tableseeoriginaldocumentpage251</column></row><table>制备了所述两种新制剂，对利培酮血浆水平的药理学反应(阿扑吗啡激发)和药代动力学分析进行评价。结果令人失望，因为发现阿扑吗啡激发约两周有效果，如在表50-51中所记录的。此外，对动物的一般观察结果表明，在试验的前四天内，当动物被重度镇静(heavilysedated)时，仍然获得了药物的高突释。含有乳酸乙酯的制剂记录了引起脓肿的严重局部炎症。另外，判断所述试验制剂的粘度对于实际应用来说太高。表50<table>tableseeoriginaldocumentpage252</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage253</column></row><table>来自第二项狗研究的结果是出乎意外的。在使用乳酸乙酯溶剂之前，没有观察到局部炎症应答。该研究中的反应可能是由于溶剂本身的一些降解或与低分子量聚丙交酯聚合物的组合而引起的。对于这两种制剂，通过对狗的镇静而观察到的大的突释作用(但未通过药代动力学分析证实)也是出乎意外的，提示进行研究。发现制剂的制备方法影响到药物的初始释放。释放特征由如下制剂产生其中将利培酮、溶剂和聚合物混合在一起，并使其在体外试验之前平衡24小时。含有聚(丙交酯-共_乙交酯)的制剂实际地是通过如下方法制备的将利培酮混合在N-甲基-2-吡咯烷酮中，加入聚合物，搅拌直至聚合物溶解。含有乳酸乙酯的聚丙交酯制剂是通过如下方法制备的将所述聚合物溶于乳酸乙酯中，加入利培酮，搅拌直至充分混合。然而，因为可能的贮存稳定性问题，在狗中试验的两种制剂是通过将每种聚合物溶于合适的溶剂中，并将每种聚合物溶液置于注射器中而制备的。将粉末形式的利培酮称重在两个分开的注射器中。将四个注射器与聚合物溶液注射器偶联，并在使用前立即混合这两种物质。当体外试验该方法制备的两种制剂时，药物的初始释放比用以前方法制备的相同制剂所表现的增加了。通过该注射器_混合方法制备的两种制剂给出了几乎相同的体外释放速率，药物的初始突释为约12%，而不是在预测药物血浆水平的计算中所使用的约5至约10%。在72%初始突释的情况下，预测狗的血浆水平为大于200ng/mLo大鼠中植入物回收研究为试图降低药物的初始突释和获得体外与体内释放的一些相关性，在大鼠中进行了研究，其中给大鼠注射制剂，并且在不同时间回收固体聚合物植入物用于残余聚合物的分析。试验的四种制剂在表52中给出。表52<table>tableseeoriginaldocumentpage254</column></row><table>测定了每种制剂的基于植入物中残留药物的药物释放百分数。尽管由于在回收植入物方面存在困难而使数据高度可变，但是它们表明含有在乳酸乙酯中的5%利培酮的制剂给出了药物的高初始释放。所述数据还表明可以通过使用疏水性添加剂庚酸乙酯来减少该制剂的初始突释。所述数据还表明使用在N-甲基-2-吡咯烷酮中的聚丙交酯和聚(丙交酯-共-乙交酯)制剂甚至更多地减少了初始突释。应当指出，所有制剂均给出了比在实验室试验中更高的体内药物释放。稳定性和灭菌研究由于难于获得具有所期望的体内释放特征的制剂，因此将使用不同制剂的稳定性方案限制在短期观察上。包含在N-甲基-2-吡咯烷酮中的利培酮的制剂是混悬液，其是物理上不稳定的，因为在约两天的的短时间评价中它们沉淀出了所有的载药量。另外，当贮存在高于5°C的温度下时，利培酮/N-甲基-2-吡咯烷酮制剂显示出了颜色不稳定性问题，因为它们容易随时间颜色变深。利培酮/乳酸乙酯制剂比含有N-甲基-2-吡咯烷酮的制剂更稳定。含有5%药物的制剂是溶液，但是在5°C的储藏条件下易于形成白色晶体。当加热回室温时，所述晶体再溶解。药物水平高于5%的制剂是混悬液，其也是物理上不稳定的，因为它们随时间而沉淀出来。然而，所述乳酸乙酯制剂得到了在5°C和室温下更好的颜色稳定性，因为在室温下一个月后该制剂的颜色没有变化。制备了供Y照射灭菌的八种制剂，如在乳酸乙酯和N-甲基-2-吡咯烷酮中的利培酮溶液(5%)以及单独的利培酮。每种样品的剂量水平为30至33KGy。当目测检查时，容纳含有N-甲基-2-吡咯烷酮的灭菌利培酮/聚合物制剂的注射器和玻璃瓶的颜色是琥珀色至褐色，与之不同，未灭菌对照品的颜色为黄色。在将玻璃瓶和注射器灭菌后，均观察到药物本身存在黄色/浅褐色。与其无色的对照样品相比，在乳酸乙酯中的5%利培酮制剂是黄色的，与在未放射对照品中观察到的黄色相比，在N-甲基-2-批咯烷酮中的5%利培酮制剂是褐色的。通过如上所述的高效液相色谱方法进行了制剂中利培酮的分析。利用对照制剂分析了由Y照射试验获得的注射器和玻璃瓶。结果报告在表53中。使用等度以及梯度高效液相色谱方法分析这些样品，没有检测到任何其它化合物。还未确定经Y照射的注射器和玻璃瓶中所观察到的变色的原因。表53在对制剂进行Y照射后对利培酮的分析<table>tableseeoriginaldocumentpage255</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage256</column></row><table>还使用从5KGy至31KGy的不同照射水平进行了又一系列的照射试验，以测定剂量水平对稳定性的影响。在这些实验中，将IV=0.35dL/g和IV=0.49dL/g的50/50聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物以30%的浓度溶于N-甲基-2-吡咯烷酮中。将这些装入Y照射聚丙烯注射器中，并盖上盖子。还将利培酮粉末装入Y耐受性聚丙烯注射器中，并盖上盖子。将材料暴露于四种不同水平的照射5.8KGy、18.3KGy、27.9KGy和31KGy。一般的观察结果是在N-甲基-2-吡咯烷酮中的聚合物溶液随着照射水平的增加而逐渐从澄清变成微黄色。另外，在最低照射水平时，利培酮从最初的白色转变成浅褐色，随着照射水平增加，颜色变深。结论结果表明，可将利培酮加入到ATRIGEL药物递送系统中，并且以受控速率释放持续一段时间。其中利培酮悬浮在液体聚合物递送系统中的制剂似乎给出最低的初始药物突释和最持久的随时间的释放。这些制剂是在N-甲基-2-吡咯烷酮中的50/50聚(丙交酯-共-乙交酯)和在乳酸乙酯中的低分子量聚丙交酯。在评价的两种溶剂中，N-甲基-2-吡咯烷酮给出了最好的释放特征。通常，使用相对高的聚合物浓度的低分子量聚合物倾向于减少初始突释和持续药物递送。然而，在动物试验中没有一种制剂能够将利培酮的初始血浆浓度降低至安全水平，并且没有一种能够保持药理学作用超过约两周。本文中所参考或提及的所有专利和出版物均表示本发明所属
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技术人员的技术水平，在此将每篇这样的参考专利或出版物按照与如下相同的程度通过参考并入本文如同将其全部内容分别引入作为参考或在本文中给出其全部内容一样。申请人保留将来自任一篇这些引用专利或出版物的任意或所有内容和信息并入本说明书中的权利。本文中所描述的具体方法和组合物代表优选的实施方案，并且是示例性的，而不意味着作为对本发明范围的限制。本领域技术人员考虑到本说明书，会产生其它目的、方面和实施方案，并且其包含在如权利要求书范围所定义的本发明精神内。对本领域技术人员显而易见地是，可在不背离本发明的范围和精神的前提下，对本文所公开的本发明进行不同的替换和改变。本文所举例描述的本发明可以在缺少未在本文中明确公开为必需的任何要素或限制下进行适当地实施。本文中举例描述的方法和过程可以按不同的步骤顺序进行适当地实施，而且，其不必局限于本文或权利要求书中所指定的步骤顺序。权利要求一种可流动组合物，其包含(a)至少基本上不溶于体液的可生物降解热塑性聚合物；(b)生物相容性极性非质子性有机液体；和(c)利培酮、其代谢物或前药。2.权利要求1的可流动组合物，其中所述有机液体包括酰胺、酯、碳酸酯、酮、醚、磺酰化物或其任意组合，其中所述生物相容性极性非质子液体在水性介质或体液中具有不溶至以所有比例完全可溶的溶解度范围。3.权利要求1的可流动组合物，其中所述可生物降解热塑性聚合物是一种或多种羟基羧酸的聚酯，或者是一种或多种二醇和一种或多种二羧酸之组合的聚酯。4.权利要求3的可流动组合物，其中所述羟基羧酸为二聚物形式。5.权利要求4的可流动组合物，其中所述聚酯为聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、其共聚物、其三元共聚物或其任意组合。6.权利要求3的可流动组合物，其中所述可生物降解热塑性聚酯是具有羧基端基的50/50、55/45、75/25、85/15、90/10或95/5聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)，或者是不具有羧基端基的50/50、55/45、75/25、85/15、90/10或95/5聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。7.权利要求6的可流动组合物，其中所述不具有羧基端基的可生物降解热塑性聚酯是用二元醇延长的。8.权利要求3的可流动组合物，其中所述可生物降解热塑性聚酯的存在量为所述可流动组合物的约IOwt.%至约95wt.%。9.权利要求8的可流动组合物，其中所述可生物降解热塑性聚酯的存在量为所述可流动组合物的约20wt.%至约70wt.%。10.权利要求9的可流动组合物，其中所述可生物降解热塑性聚酯的存在量为所述可流动组合物的约30wt.%至约60wt.%。11.权利要求3的可流动组合物，其中所述可生物降解热塑性聚酯的平均分子量为所述可流动组合物的约10，000道尔顿至约45，000道尔顿。12.权利要求11的可流动组合物，其中所述可生物降解热塑性聚酯的平均分子量为所述可流动组合物的约15，000道尔顿至约40，000道尔顿。13.权利要求1的可流动组合物，其中所述可生物降解热塑性聚合物为非水解的PLG低突释共聚物聚酯材料，其重均分子量为约10千道尔顿至约50千道尔顿，多分散指数为约1.4至约2.0，其中特征在于重均分子量为约4kDa至约IOkDa且多分散指数为约1.4至约2.5的共聚物级分已被除去。14.权利要求1的可流动组合物，其中所述生物相容性极性非质子液体包括N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、碳酸丙二醇酯、己内酰胺、三醋精或其任意组合。15.权利要求14的可流动组合物，其中所述生物相容性极性非质子液体为N-甲基-2-吡咯烷酮。16.权利要求1的可流动组合物，其中所述生物相容性极性非质子液体的存在量为所述可流动组合物的约IOwt.%至约90wt.%。17.权利要求16的可流动组合物，其中所述生物相容性极性非质子液体的存在量为所述可流动组合物的约30wt.%至约70wt.%。18.权利要求1的可流动组合物，其中所述利培酮、其代谢物或前药的存在量为所述可流动组合物的至少约0.OOlwt.%浓度，上限为利培酮、其代谢物或前药在所述可流动组合物中分散性的限度。19.权利要求18的可流动组合物，其中利培酮、其代谢物或前药的存在量为所述可流动组合物的约0.5wt.%至约50wt.%。20.权利要求19的可流动组合物，其中利培酮、其代谢物或前药的存在量为所述可流动组合物的约Iwt.%至约30wt.%。21.权利要求1的可流动组合物，其中所述可流动组合物为皮下可注射的制剂。22.权利要求21的可流动组合物，其中所述可流动组合物的体积为约0.20mL至约2.OmL。23.权利要求22的可流动组合物，其中所述可流动组合物的体积为约0.30mL至约1.OmL024.权利要求21的可流动组合物，其中所述可流动组合物被配制成约每月给药一次。25.权利要求21的可流动组合物，其中所述可流动组合物被配制成约每三个月给药一次。26.权利要求21的可流动组合物，其中所述可流动组合物被配制成约每四个月给药一次至约每六个月给药一次。27.权利要求1的可流动组合物，其中利培酮、其代谢物或前药为盐的形式，并且所述盐的反离子来源于可药用有机酸或无机酸。28.权利要求27的可流动组合物，其中所述反离子为多羧酸。29.权利要求1的可流动组合物，其中所述可流动组合物具有当皮下注射时引起最小组织坏死的性质。30.一种形成用作控制释放植入物的可流动组合物的方法，包括以任意顺序混合下述物质的步骤(a)至少基本上不溶于水性介质或体液的可生物降解热塑性聚合物；(b)生物相容性极性非质子性液体；和(c)利培酮、其代谢物或前药，其中所述混合进行足够长的时间以有效形成用作控制释放植入物的可流动组合物。31.权利要求30的方法，其中将所述生物相容性热塑性聚合物和所述生物相容性极性非质子液体混合在一起形成混合物，并将该混合物与利培酮、其代谢物或前药混合以形成可流动组合物。32.—种在患者中原位形成的可生物降解植入物，其通过包括下述的步骤形成(a)将权利要求1的组合物注射进所述患者体内；和(b)使所述生物相容性极性非质子液体消散以产生固体或凝胶可生物降解植入物。33.权利要求32的可生物降解植入物，其中所述组合物包含有效量的可生物降解热塑性聚合物；有效量的生物相容性极性非质子液体；和有效量的利培酮、其代谢物或前药，其中当所述固体植入物在所述患者中生物降解时，所述固体植入物随时间释放有效量的利培酮、其代谢物或前药。34.权利要求32的可生物降解植入物，其中所述患者为人。35.一种在活的患者中原位形成可生物降解植入物的方法，包括以下步骤(a)将权利要求1的可流动组合物注射进患者体内；和(b)使所述生物相容性极性非质子液体消散以产生固体或凝胶可生物降解植入物。36.权利要求35的方法，其中当所述植入物在患者中生物降解时，所述固体可生物降解植入物通过扩散、侵蚀或者扩散和侵蚀的组合释放有效量的利培酮、其代谢物或前药。37.一种试剂盒，其包含(a)第一容器，其包含组合物，所述组合物包含至少基本上不溶于体液的可生物降解热塑性聚合物和生物相容性极性非质子液体；和(b)第二容器，其包含利培酮、其代谢物或前药。38.权利要求37的试剂盒，其中所述第一容器为注射器。39.权利要求37的试剂盒，其中所述第二容器为注射器。40.权利要求37的试剂盒，其中所述利培酮、其代谢物或前药是冷冻干燥的。41.权利要求37的试剂盒，还包含使用说明。42.权利要求37的试剂盒，其中所述第一容器可与所述第二容器相连。43.权利要求37的试剂盒，其中所述第一容器和所述第二容器各自被配置成彼此直接相连。44.一种植入物，其包含(a)至少基本上不溶于水性介质或体液的生物相容性热塑性聚合物；和(b)利培酮、其代谢物或前药，其中所述植入物具有固体或凝胶整体结构。45.权利要求44的植入物，其中所述植入物具有固体或凝胶状基质，所述基质为被外皮包围的核芯。46.权利要求45的植入物，其中所述植入物为固体且是多微孔的。47.权利要求44的植入物，其进一步包含生物相容性有机液体，所述有机液体是在体液中极微溶解至以所有比例完全可溶，且至少部分溶解所述热塑性聚酯的至少一部分。48.权利要求47的植入物，其中生物相容性有机液体的量低于所述植入物总重量的约5wt.%。49.权利要求47的植入物，其中生物相容性有机液体的量随着时间而降低。50.权利要求46的植入物，其中所述核芯包含直径为约1到约1000微米的孔。51.权利要求50的植入物，其中所述外皮包含比所述核芯的孔直径更小的孔。52.权利要求51的植入物，其中所述外皮孔的尺寸使得所述外皮与所述核芯相比在功能上是无孔的。53.权利要求1的可流动组合物，其具有基本上线性的累积释放曲线。54.一种用于治疗患有医学病症的患者的方法，包括给所述患者施用有效量的利培酮、其代谢物或前药以及至少基本上水不溶性的可生物降解热塑性聚合物和生物相容性极性非质子性有机液体，其中所述精神病症包括妄想型精神病、精神分裂症、双相障碍、精神病性抑郁症、强迫症、图雷特综合征、孤独症谱系病症或其任意组合。55.权利要求54的方法，进一步包括与另一种标明用于治疗所述医学病症的已知药物化合物的联合治疗。56.一种用于治疗患有医学病症的患者的方法，包括给所述患者施用权利要求1的可流动组合物，以提供包括利培酮、其代谢物或前药和可生物降解聚合物的可生物降解植入物，其中所述植入物递送治疗有效剂量的利培酮、其代谢物或前药，该治疗有效剂量为每日约1至约16毫克(mg)的利培酮、其代谢物或前药。57.权利要求56的方法，其中所述治疗有效剂量的利培酮、其代谢物或前药为每日约1至约5毫克(mg)的利培酮、其代谢物或前药。58.权利要求56的方法，其中在施用所述植入物后约两天内，所述治疗有效剂量实现了利培酮、其代谢物或前药的治疗有效水平。59.权利要求56的方法，其中在施用所述植入物后约一天，所述治疗有效剂量达到了利培酮、其代谢物或前药的治疗有效水平。60.权利要求56的方法，其中在施用所述植入物后，递送治疗有效剂量的利培酮、其代谢物或前药至少15天。61.权利要求56的方法，其中在施用所述植入物后，递送治疗有效剂量的利培酮、其代谢物或前药至少约30天。62.权利要求56的方法，其中在施用所述植入物后，递送治疗有效剂量的利培酮、其代谢物或前药至少约45天。63.权利要求56的方法，其中在施用所述植入物后，递送治疗有效剂量的利培酮、其代谢物或前药至少约60天。64.权利要求56的方法，其中所述医学病症包括妄想型精神病、精神分裂症、双相障碍、精神病性抑郁症、强迫症、图雷特综合征、孤独症谱系病症或其任意组合。65.权利要求56的方法，其中所述患者为人。全文摘要本发明涉及利培酮持续释放递送系统，其用于治疗与下述相关的医学病症妄想型精神病、精神分裂症、双相障碍、精神病性抑郁症、强迫症、图雷特综合征和孤独症谱系病症。所述持续释放递送系统包括含有利培酮、其代谢物或前药的可流动组合物以及含有利培酮、其代谢物或前药的植入物。所述可流动组合物可以注射入组织中，在那里其凝固变成固体或凝胶整体植入物。所述可流动组合物包含可生物降解热塑性聚合物，有机液体和利培酮、其代谢物或前药。文档编号A61K47/34GK101801415SQ200880100394公开日2010年8月11日申请日期2008年2月13日优先权日2007年5月25日发明者埃里克·达代申请人:托尔马医疗有限公司