反式-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物的制作方法

专利名称：反式-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖式(I)反式3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷衍生物，及其作为药物的用途。本发明还涉及一些相关方面，包括制备该种化合物的方法，含有一或多种式(I)化合物的药物组合物，及尤其是其作为食欲素(orexin)受体拮抗剂的用途。

背景技术：
食欲素类(Orexins)(食欲素A或OX-A与食欲素B或OX-B)为在1998年由两个研究团体所发现的新颖神经肽，食欲素A为33胺基酸肽，而食欲素B为28胺基酸肽(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。食欲素在侧面下丘脑的不连续神经元中产生，并结合至G-蛋白质偶合受体(OX1与OX2受体)。食欲素-1受体(OX1)对OX-A具选择性，而食欲素-2受体(OX2)能够结合OX-A以及OX-B。已发现食欲素会在大白鼠中刺激食物消耗，这指出关于该种肽在会调节进食行为的中枢回馈机制中作为介体的生理学角色(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。另一方面，还发现食欲素会调节睡眠与易醒状态，开启对于发作性睡病以及失眠症及其它睡眠病症的潜在新颖治疗途径(Chemelli R.M.等人，Cell，1999，98，437-451)。
食欲素受体被发现于哺乳动物脑部中，且可在病理学疾病中具有许多关联性，如自文献上已知。
本发明提供反式3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷衍生物，其为人类食欲素受体的非肽拮抗剂。该类化合物在精神病学与神经病症中，于例如进食病症、饮食病症、睡眠病症或认知机能障碍的治疗上，特别具有潜在用途。直到现在，已知数种低分子量化合物具有无论是专一性地拮抗OX1或OX2或同时拮抗两种受体的潜力。可作为食欲素受体拮抗剂使用的六氢哌啶衍生物，揭示于WO 01/96302中。N-芳酰基环状胺衍生物揭示于WO 02/090355中。


发明内容
本发明首次描述反式3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷衍生物作为食欲素受体拮抗剂。
i)本发明的第一方面涉及式(I)化合物，其中立构中心呈(1S，2S，5R)-构型
式(I) 其中 A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、-NR2R3及卤素； B表示氢原子或芳基-或杂环基-，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、氰基、-NR2R3、-NHSO2-(C1-4)烷基、-N(R2)C(O)R3及卤素； n表示整数0或1； R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基及-NR2R3；或R1表示苯基，此基团被选自吗啉-4-基与4-甲基-哌嗪基的基团单取代；或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-、2H-色原烯基-、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或色满基-，该基团为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素； R2表示氢或(C1-4)烷基；且 R3表示氢或(C1-4)烷基。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐也是本发明的一部份。
式(I)化合物可含有一或多个立体原或不对称中心，例如一或多个不对称碳原子。因此，式(I)化合物可以立体异构物的混合物，或优选以纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员已知的方式分离。
下文段落提供关于根据本发明化合物的各种部分的定义，且意欲一致地适用于整个本专利说明书与权利要求中，除非另有明确地陈述的定义提供较宽广或较狭窄定义。
在本专利申请中，箭头显示所画出基团的连接点。例如，下文所画出的基团
为5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基。
″卤素″一词表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
″(C1-4)烷基″一词，单独或并用，表示具有1至4个碳原子的直链或分枝链烷基。(C1-4)烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。优选为甲基与乙基，尤其是甲基。
″(C3-6)环烷基″一词，单独或并用，表示具有3至6个碳原子的环烷基。(C3-6)环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选为环丙基与环己基。最优选为环丙基。
″(C1-4)烷氧基″一词，单独或并用，表示式(C1-4)烷基-O-的基团，其中″(C1-4)烷基″一词具有先前所予的意义，例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。优选为甲氧基与乙氧基，尤其是甲氧基。
″芳基″一词，单独或并用，表示苯基或萘基。优选为苯基。芳基可为未经取代或独立地经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NR2R3、-NHSO2-(C1-4)烷基及-N(R2)C(O)R3。
若″A″表示″芳基″，则此术语优选表示上文所提及的基团，其为未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、-NR2R3及卤素。其中″A″表示″芳基″的优选实例为未经取代或经单-或二取代的苯基(优选为未经取代或经单取代的苯基)，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基及三氟甲基(优选选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及三氟甲基，尤其是(C1-4)烷氧基与三氟甲基)。实例为苯基、3-三氟甲基苯基及2-甲氧苯基。除了上文所提及的实例以外，其它实例为2-三氟甲基苯基与2-环己基苯基。除了上文所提及的取代基以外，取代基″A″亦被取代基″B″取代，其中B优选以邻位连接至羰基的连接点，其使A连结至3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷部分。
若″B″表示″芳基″，则此术语优选表示上文所提及的基团，其为未经取代或经单-、二-或三取代(优选为单-或二取代)，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、氰基、-NR2R3、-NHSO2-(C1-4)烷基、-N(R2)C(O)R3及卤素。取代基优选选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、氰基、-NHSO2-(C1-4)烷基、-N(R2)C(O)R3及卤素。其中″B″表示″芳基″的优选实例为未经取代或经单-、二-或三取代的苯基(优选为单-或二取代，尤其是单取代的苯基)，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素(尤其是(C1-4)烷基与卤素)。实例为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、4-乙基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基及3-氯苯基。除了上文所提及的实例以外，其它实例为2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3-甲氧苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二氟苯基、2-氯基-6-氟苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-溴基-4-氟苯基、3-氟基-2-甲基苯基、3-氟基-4-甲基苯基、4-氰基苯基、3-三氟甲基苯基、3-氟基-5-三氟甲基苯基、3-乙酰胺基-苯基及3-甲烷磺酰基胺基-苯基。除了上文所提及的取代基以外，取代基″B″被连接至取代基″A″。
若″A″与″B″均表示″芳基″，则组合″A-B″优选表示联苯基，其对于″A″为未经取代或独立地经单-或二取代，而对于″B″为未经取代或独立地经单-、二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素。其中″A″与″B″均表示″芳基″的优选实例为联苯基，其对于″A″为未经取代或独立地经单-或二取代，而对于″B″为未经取代或独立地经单-、二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基与卤素。实例为
若R1表示″芳基″，则此术语优选表示上文所提及的基团，其为未经取代或经单-、二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基及-NR2R3。在一项亚实施方式中，取代基优选选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基及三氟甲基。在另一实施方式中，若R1表示″芳基″，则此术语优选表示上文所提及的基团，其为未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基及三氟甲基。其中R1表示″芳基″的优选实例为萘基、4-乙基苯基、2，5-二甲基-苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、2-氟基-5-甲基苯基、3-氟基-2-甲基苯基、2-氯基-3-甲基苯基、3-氯基-2-甲基苯基、2-溴基-5-甲基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基、2-甲氧苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、5-氟基-2-甲氧基-苯基、4-氯基-2-甲氧苯基、5-氯基-2-甲氧苯基、3-三氟甲基-4-甲氧苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-碘苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氯基-3-氟苯基、2-氯基-4-氟苯基、5-溴基-2-氯苯基、2-氯基-4，5-二氟苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基及3-三氟甲基苯基。除了上文所提及的实例以外，其它实例为3-甲基苯基。
″杂环基″一词，单独或并用，表示5-至10-元单环状或双环状芳族环，含有1、2或3个独立选自氧、氮及硫的杂原子。该种杂环基的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、哌咯基、咪唑基、哌唑基、三唑基、哌啶基、嘧啶基、嗒嗪基、哌嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并硫苯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、呔嗪基、哌唑并[1，5-a]哌啶基、哌唑并[1，5-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]哌啶基、哌咯并[2，1-b]噻唑基及咪唑并[2，1-b]噻唑基。除了上文所提及的实例以外，其它实例为苯并[2，1，3]噻二唑基、苯并[2，1，3]噁二唑基及4H-呋喃并[3，2-b]哌咯基。上文所提及的杂环基为未经取代或经单-、二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基及-NR2R3。
若″A″表示″杂环基″，则此术语优选表示上文所提及的基团，其为未经取代或经单-或二取代(优选为未经取代或经单取代)，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、-NR2R3及卤素。在进一步优选实施方式中，若″A″表示″杂环基″，则此术语表示上文所提及的基团，其为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基及-NR2R3(取代基尤其是选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及-NR2R3)。在进一步优选实施方式中，若″A″表示″杂环基″，则此术语表示未经取代或经单取代的基团，选自噻吩基、噁唑基、噻唑基、哌唑基、嘧啶基、哌嗪基、萘啶基及咪唑并[1，2-a]哌啶基(在一项亚实施方式中，优选选自噁唑基、噻唑基、哌唑基、嘧啶基、哌嗪基、萘啶基及咪唑并[1，2-a]哌啶基；在另一项亚实施方式中，优选选自噻吩基、噁唑基、噻唑基、哌唑基、嘧啶基及哌嗪基(且尤其是选自噻吩基与噻唑基))，其中取代基选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基及-NR2R3(尤其是选自(C1-4)烷基与-NR2R3)。除了上文所提及的取代基以外，取代基″A″亦被取代基″B″取代，其中B优选以邻位连接至羰基的连接点，其使A连结至3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷部分。
其中″A″表示″杂环基″的特定实例为噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-4-基、2-甲基-噻唑-4-基、2-胺基-噻唑-4-基、2-二甲胺基-噻唑-4-基、2-溴-噻唑-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基及2-环丙基-噻唑-4-基；其中B经连接在上述噻唑-4-基的5号位上，在上述噻吩-2-基的位置上，及在上述噻吩-3-基的2号位上。在一项亚实施方式中，优选为2-甲基-噻唑-4-基、2-胺基-噻唑-4-基及2-二甲胺基-噻唑-4-基。在另一项亚实施方式中，优选为噻吩-3-基。
其中″A″表示″杂环基″，且取代基之一以″B″表示的其它实例为

除了上文列示的基团以外，其中″A″表示″杂环基″，且取代基之一以″B″表示的其它实例为
除了上文列示的基团以外，其中″A″表示″杂环基″，且取代基之一以″B″表示的其它实例为
若″B″表示″杂环基″，则此术语优选表示上文所提及的基团，其为未经取代或独立地经单-、二-或三取代(优选为单-或二取代)，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、三氟甲基、-NR2R3及卤素。其中″B″表示″杂环基″的实例为哌唑基、噻吩基及2-胺基噻唑基。除了上文所提及的取代基以外，取代基″B″被连接至取代基″A″。
若R1表示″杂环基″，则此术语优选表示上文所提及的基团，其为未经取代或经单-、二-或三取代(优选为未经取代或经单取代)，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基-NR2R3。在一项亚实施方式中，取代基优选选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基及-NR2R3。在进一步优选实施方式中，若R1表示″杂环基″，则此术语表示上文所提及的基团，其为未经取代或经单-、二-或三取代(优选为未经取代或经单取代)，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、三氟甲基及卤素。
在另一项实施方式中，若n表示整数1，则其中R1表示″杂环基″的进一步优选实例为未经取代或经单-、二-或三取代(优选为未经取代或经单取代)的杂环基；其中杂环基选自异噁唑基、哌唑基、吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[2，1，3]噻二唑基、苯并[2，1，3]噁二唑基、4H-呋喃并[3，2-b]哌咯基、哌唑并[1，5-a]哌啶基、咪唑并[1，2-a]哌啶基、哌咯并[2，1-b]噻唑基或咪唑并[2，1-b]噻唑基(尤其是哌咯并[2，1-b]噻唑基或咪唑并[2，1-b]噻唑基)；其中取代基独立选自(C1-4)烷基、三氟甲基及卤素。在一项亚实施方式中，杂环基选自异噁唑基、哌唑基、吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、哌唑并[1，5-a]哌啶基、咪唑并[1，2-a]哌啶基或咪唑并[2，1-b]噻唑基(尤其是咪唑并[2，1-b]噻唑基)；其中取代基独立选自(C1-4)烷基、三氟甲基及卤素。
在另一项实施方式中，若n表示整数1，则优选实例为苯并[d]异噁唑基、苯并[2，1，3]噻二唑基、苯并[2，1，3]噁二唑基、咪唑并[1，2-a]哌啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基及哌咯并[2，1-b]噻唑基。在另一项实施方式中，若n表示整数1，则其中″R1″表示″杂环基″的特定实例为哌唑-3-基、哌唑-4-基、异噁唑-4-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、苯并呋喃-4-基、吲唑-3-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-7-基、苯并异噁唑-3-基、苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-7-基、喹啉-2-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、苯并[2，1，3]噻二唑-4-基、苯并[2，1，3]噁二唑-4-基、4H-呋喃并[3，2-b]哌咯-5-基、哌咯并[2，1-b]噻唑-7-基、咪唑并[1，2-a]哌啶-3-基、哌唑并[1，5-a]哌啶-3-基、咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基、咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基及咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基(尤其是哌咯并[2，1-b]噻唑-7-基、咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基及咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)。上文所提及的杂环基为未经取代，经单-、二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、三氟甲基及卤素。
特定而言，当用于取代基″R1″时，上文所提及的″杂环基″优选如下述经取代哌唑基被(C1-4)烷基二-取代；吲哚基为未经取代或独立地被(C1-4)烷基与卤素单-或二取代(尤其是未经取代或被甲基单-或二取代)；苯并呋喃基为未经取代或被卤素单取代；吲唑基为未经取代或被(C1-4)烷基(尤其是甲基)单取代；苯并噁唑基为未经取代或被(C1-4)烷基(尤其是甲基)单取代；苯并异噁唑基为未经取代；苯并噻唑基为未经取代(优选)或被卤素(尤其是氯)单取代；喹啉基为未经取代；异喹啉基为未经取代；苯并[2，1，3]噻二唑基为未经取代；苯并[2，1，3]噁二唑基为未经取代；4H-呋喃并[3，2-b]哌咯基被(C1-4)烷基(尤其是甲基)单取代；哌咯并[2，1-b]噻唑基为未经取代或被(C1-4)烷基(尤其是甲基)单取代；咪唑并[1，2-a]哌啶基为未经取代或被(C1-4)烷基二-取代；哌唑并[1，5-a]哌啶基为未经取代；及咪唑并[2，1-b]噻唑基为未经取代，被(C1-4)烷基、三氟甲基或卤素单取代，或被(C1-4)烷基二-或三取代(尤其是未经取代或被甲基单取代)。
在另一项实施方式中，若n表示整数0，则其中″R1″表示″杂环基″的优选实例为单-或二取代的杂环基；其中杂环基为嘧啶基(尤其是嘧啶-2-基)；其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基及-NR2R3。该嘧啶基尤其是被卤素单取代。特定实例为5-溴-嘧啶-2-基。其中R1表示″杂环基″的优选实例为
除了上述基团以外，其中R1表示″杂环基″的进一步优选实例为
其中R1表示″杂环基″的进一步优选实例为上文所提及的吡咯并[2，1-b]噻唑基与(尤其是)咪唑并[2，1-b]噻唑基。
若R1表示″2，3-二氢-苯并呋喃基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-、2H-色原烯基-、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或色满基-，该基团为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素″，则当用于取代基″R1″时，该基团优选如下述2，3-二氢-苯并呋喃基-(尤其是2，3-二氢-苯并呋喃-4-基或2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)为未经取代或独立地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素二-取代(尤其是未经取代或在2号位上被甲基二-取代)；4H-苯并[1，3]二噁英基-(尤其是4H-苯并[1，3]二噁英-8-基)优选在6号位上被氟单取代；3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-(尤其是3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)与3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-(尤其是3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)优选为未经取代或于氮原子上被甲基单取代；2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-(尤其是2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)、2H-色原烯基(尤其是色原烯-5-基)、色满基-(尤其是色满-5-基或色满-8-基)及2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-(尤其是2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-基)优选为未经取代。
″-NR2R3″一词表示例如-NH2或-N(CH3)2。
″-NHSO2-(C1-4)烷基″一词表示例如-NH-SO2-CH3。
″-N(R2)C(O)R3″一词表示例如基团-NH-C(O)-CH3。
在下文中，本发明的进一步实施方式经描述 ii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)的化合物，其中n表示整数1。
iii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)或ii)的化合物，其中至少一个，优选为所有下述特征存在 A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、-NR2R3及卤素； B表示氢原子或芳基-或杂环基-，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、-NR2R3及卤素； R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基及-NR2R3；或R1表示苯基，该基团被选自吗啉-4-基与4-甲基-哌嗪基的基团单取代；或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-、2H-色原烯基-、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或色满基-，该基团为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素； R2表示氢或(C1-4)烷基；且 R3表示氢或(C1-4)烷基。
iv)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至iii)的任一项的化合物，其中 A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、-NR2R3及卤素。
v)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至iv)的任一项的化合物，其中 A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、-NR2R3及卤素。
vi)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至v)的任一项的化合物，其中 B表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、-NR2R3及卤素。
vii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至vi)的任一项的化合物，其中 R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基及三氟甲基；或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-、2H-色原烯基-、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或色满基-，该基团为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基与卤素。
viii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至iv)或vi)至vii)的任一项的化合物，其中 A表示苯基-、噻吩基-、噻唑基-、嘧啶基-、[1，6]萘啶基或咪唑并[1，2-a]哌啶基-，该基团为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、-NR2R3及卤素。
ix)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至viii)的任一项的化合物，其中 A表示苯基-或噻唑基-，该基团为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、-NR2R3及卤素。
x)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至ix)的任一项的化合物，其中 A表示苯基-或(优选为)噻唑基-，该基团为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基与-NR2R3。
xi)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至x)的任一项的化合物，其中 B表示苯基-，该基团为未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素(尤其是(C1-4)烷基与卤素)。
xii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至xi)的任一项的化合物，其中 R1表示苯基-、异噁唑基-、哌唑基-、吲哚基-、苯并呋喃基-、吲唑基-、苯并[d]异噁唑基-、喹啉基-、异喹啉基-、苯并噁唑基-、苯并噻唑基-、苯并[2，1，3]噻二唑基-、苯并[2，1，3]噁二唑基-、4H-呋喃并[3，2-b]吡咯基-、吡咯并[2，1-b]噻唑基-、哌唑并[1，5-a]哌啶基-、咪唑并[1，2-a]哌啶基-或咪唑并[2，1-b]噻唑基-，该基团为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基；或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-或色满基-，该基团为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基与卤素。
xiii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至xii)的任一项的化合物，其中 R1表示苯基-、异噁唑基-、哌唑基-、吲哚基-、苯并呋喃基-、吲唑基-、苯并异噁唑基-、喹啉基-、异喹啉基-、咪唑并[1，2-a]哌啶基-或咪唑并[2，1-b]噻唑基-，该基团为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基；或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-或色满基-，该基团为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基与卤素。
xiv)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至xii)的任一项的化合物，其中 R1表示苯基-、异噁唑基-、哌唑基-、吲哚基-、苯并呋喃基-、吲唑基-、苯并[d]异噁唑基-、喹啉基-、异喹啉基-、苯并噁唑基-、苯并噻唑基-、苯并[2，1，3]噻二唑基-、苯并[2，1，3]噁二唑基-、4H-呋喃并[3，2-b]吡咯基-、吡咯并[2，1-b]噻唑基-、哌唑并[1，5-a]哌啶基-、咪唑并[1，2-a]哌啶基-或咪唑并[2，1-b]噻唑基-，该基团为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基。
xv)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至xiv)的任一项的化合物，其中 R1表示苯基-、异噁唑基-、哌唑基-、吲哚基-、苯并呋喃基-、吲唑基-、苯并异噁唑基-、喹啉基-、异喹啉基-、咪唑并[1，2-a]哌啶基-或咪唑并[2，1-b]噻唑基-，该基团为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基。
xvi)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至xiii)的任一项的化合物，其中 R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-或色满基-，该基团为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基与卤素。
xvii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至xvi)的任一项的化合物，其中 A表示噻唑基-，该基团为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基与-NR2R3。
xviii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至xii)或xiv)或xvii)的任一项的化合物，其中 R1表示吡咯并[2，1-b]噻唑基-或咪唑并[2，1-b]噻唑基-，该基团为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、卤素及三氟甲基。
xix)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)或iii)至xi)或xvii)的任一项的化合物，其中n表示整数0。
xx)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式xix)的化合物，其中 R1表示嘧啶基-，该基团为未经取代或经单-或二取代，其中取代基选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基及-NR2R3。
xxi)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式xix)或xx)的化合物，其中 R1表示嘧啶基-，其被卤素单取代。
根据实施方式i)的优选式(I)化合物选自 苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-邻-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2′-氟-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(3′-氯-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲氧基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-噻吩-2-基-苯甲酰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-苯基-[1，6]萘啶-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(6-氯基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[4-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 3-溴-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺； N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己2-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺； 3-氯-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺； 3，5-二甲氧基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺； 2，5-二甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 1，3-二甲基-1H-哌唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 喹啉-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 异喹啉-1-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 喹啉-2-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 1H-吲哚-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 1H-吲唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 苯并[d]异噁唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 哌唑并[1，5-a]哌啶-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 5-氟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 3-溴-N-{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-苯甲酰胺； N-{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺； 3-氯-N-{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-苯甲酰胺； N-{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺； 2，5-二甲基-2H-哌唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 1，3-二甲基-1H-哌唑-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 喹啉-8-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 异喹啉-1-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 喹啉-2-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 1H-吲哚-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 1H-吲唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 哌唑并[1，5-a]哌啶-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 5-氟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； N-{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺； N-{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-氯-苯甲酰胺； N-{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺； 2，5-二甲基-2H-哌唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 喹啉-8-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 异喹啉-1-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 1H-吲唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 5-氟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 2-甲氧基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺； 4-氯基-2-甲氧基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺； 3，4-二氯-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺； 2-氯基-4，5-二氟-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺； 3-氟基-2-甲基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺； 5-氟基-2-甲氧基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺； 2，5-二甲基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺； 2-氯基-4-氟-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺； 3，5-二甲基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺； 3-氰基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺； N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己2-基甲基]-2-吗啉-4-基-苯甲酰胺； 4-氯-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺； 2，3-二甲氧基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺； 2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 3，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2H-色原烯-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 色满-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；及 4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺。
除了上文列示的化合物以外，根据实施方式i)的进一步优选式(I)化合物选自 咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(2，3-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-二甲胺基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-二甲胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-二甲胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(3-间-甲苯基-噻吩-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(3-对-甲苯基-噻吩-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-(4-氟-苯基)-噻吩-3-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(4′-氟-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(3′-氟-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(4′-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-溴基-4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-二甲胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-邻-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺； {(1S，2S，5R)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基}-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮； {(1S，2S，5R)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基}-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮； {(1S，2S，5R)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基}-[5-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮； 苯并噁唑-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2-甲基-苯并噁唑-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 苯并噻唑-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 7-氯-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 7-氟-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 7-氯基-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 喹啉-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2，5-二甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 3-溴-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己2-基甲基]-苯甲酰胺； 3-氯-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己2-基甲基]-苯甲酰胺； 3-甲基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己2-基甲基]-苯甲酰胺； 苯并[2，1，3]噻二唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 苯并噁唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2-甲基-苯并噁唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 喹啉-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2，5-二甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 3-溴-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺； 3-氯-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺； 3-甲基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺； 苯并[2，1，3]噻二唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 苯并[2，1，3]噁二唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 苯并噻唑-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2-甲基-苯并噁唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2-甲基-苯并噁唑-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺； 2-氯-苯并噻唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；及 苯并噻唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺。
应明了对式(I)化合物的任何指称亦指称该种化合物的盐(且尤其是药学上可接受的盐)，按适当与权宜方式。
″药学上可接受的盐″一词，指无毒性无机或有机酸及/或碱加成盐。可参考″碱性药物的盐选择″，Int.J.Pharm.1986，33，201-217。
本发明的进一步方面为含有至少一种根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受载剂物质的药物组合物。
药物组合物的制造可以任何本领域技术人员所熟悉的方式达成(参阅，例如Remington，制药科学与实务，第21版(2005)，部份5，″医药制造″[由Lippincott Williams&Wilkins出版])，其方式是使所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可选地并用其它治疗上有价值的物质，伴随着适当无毒性惰性治疗上可兼容的固体或液体载剂物质，及若需要则包含常用医药佐剂，成为盖伦施用形式。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为药剂使用，例如呈药物组合物形式，供经肠或肠胃外施用。
根据式(I)的化合物可用于制备药剂，且适用于预防或治疗疾病，选自心情恶劣病症，包括主要抑郁与循环精神病、情感神经官能症、所有类型的躁狂抑郁病症、妄想、精神病症、精神分裂症、紧张症精神分裂症、妄想的妄想狂、调整病症及人格病症的所有群集；情感分裂病症；焦虑病症，包括一般化焦虑、迷乱性强迫病症、创伤后压力病症、恐惧发作、所有类型的恐怖症焦虑与逃避；分离焦虑；所有精神活性物质使用、滥用、寻找及恢复；所有类型的心理或身体上瘾，分裂性病症，包括多重人格综合症与精神性记忆缺失；性与生殖机能障碍；精神性机能障碍与上瘾；对麻醉药的耐药性或断除麻醉药；增加的麻醉危险、麻醉回应性；丘脑下部-肾上腺机能障碍；经扰乱的生物学与约一天的节律；与疾病有关联的睡眠失调，例如神经病症，包括神经病原性疼痛与不安宁脚部综合症；睡眠窒息；发作性睡病；慢性疲劳综合症；相关于精神病学病症的失眠症；所有类型的自发性失眠症与类睡症；睡眠-苏醒时间表病症，包括时差反应；在健康个体群中及在精神病学与神经病症中的所有痴呆症与认知机能障碍；老化的精神机能障碍；所有类型的记忆缺失；严重精神迟延；运动困难与肌肉疾病；肌肉痉挛状态、震颤、移动病症；自发性与药物所引致的运动困难；神经变性病症，包括亨丁顿氏、Creutzfeld-Jacob氏、阿耳滋海默氏疾病及杜莱德综合症；肌萎缩性侧索硬化；巴金生氏病；Cushing氏综合症；外伤性损害；脊髓损伤；头部损伤；出生前后缺氧；听觉丧失；耳鸣；髓鞘脱失病；椎骨与头侧神经疾病；眼睛伤害；视网膜病；癫痫；发作病症；失神发作、复杂的部份与全身化发作；Lennox-Gastaut综合症；偏头痛与头痛；疼痛病症；麻醉与止痛法；对疼痛的增强或过度增大敏感性，例如痛觉过敏、灼痛及感觉异常；急性疼痛；灼伤疼痛；非常型面部疼痛；神经病原性疼痛；背痛；复合区域性疼痛综合症I与II；关节炎疼痛；运动伤害疼痛；牙痛；与感染有关联的疼痛，例如被HIV感染；化学疗法后疼痛；中风后疼痛；手术后疼痛；神经痛；骨关节炎；与内脏疼痛有关联的症状，例如刺激性肠综合症；进食病症；糖尿病；毒性与代谢异常病症，包括大脑缺氧症、糖尿病患者的神经病及酒精中毒；食欲、味觉、进食或饮用病症；体型病症，包括臆想病；呕吐/恶心；呕吐；胃运动困难；胃溃疡；Kallman氏综合症(嗅觉缺失)；减弱的葡萄糖容许度；肠能动性运动困难；丘脑下部疾病；脑下垂体疾病；高热综合症、发热、发热发作、原发性生长缺陷；侏儒症；巨大畸形；肢端肥大病；嗜碱细胞腺瘤；催乳激素瘤；催乳激素过高症；脑部肿瘤、腺瘤；良性前列腺肥大、前列腺癌；子宫内膜、乳房、结肠癌；所有类型的睾丸机能障碍、生育力控制；生殖激素异常；热闪感觉；丘脑下部性腺机能减退、功能性或精神性停经；尿膀胱失禁；气喘；过敏反应；所有类型的皮肤炎、痤疮及囊肿，皮脂腺机能障碍；心血管病症；心脏与肺脏疾病、急性与郁血性心衰竭；低血压；高血压；脂血症障碍、血脂肪过多、胰岛素抗药性；尿滞留；骨质疏松症；心狡痛；心肌梗塞；节律不齐、冠状疾病、左心室肥大；绝血性或出血性中风；所有类型的脑血管病症，包括蜘蛛膜下出血、绝血性与出血性中风及血管痴呆症；慢性肾衰竭及其它肾病；痛风；肾脏癌；尿失禁；及关于一般食欲素(orexin)系统机能障碍的其它疾病。
在一项优选实施方式中，根据式(I)的化合物可用于制备药剂，且适用于预防或治疗疾病，选自所有类型的睡眠病症，压力相关综合症，精神活性物质使用、滥用、寻找及恢复，在健康个体群中及在精神病学与神经病症中的认知机能障碍，进食或饮用病症。
进食病症可被定义为包括代谢机能障碍；调节不良的食欲控制；强迫性肥胖；呕吐-善饥或神经性厌食。病理学上改变的食物摄取可由于扰乱的食欲(对食物的吸引或反感)；经改变的能量平衡(摄取对消费)；食物质量的经扰乱认知(高脂肪或碳水化合物、高可口性)；经扰乱的食物取用性(未受限制的饮食或剥夺)或经瓦解的水平衡所造成。饮用病症包括在精神病学病症及所有其它类型的过量流体摄取上的剧渴。睡眠病症包括所有类型的类睡症、失眠症、发作性睡病及其它过度想睡病症、睡眠相关的肌紧张不足；不安宁脚部综合症；睡眠窒息；时差反应综合症；变换工作综合症、经延迟或前进的睡眠期综合症或与精神病学病症有关联的失眠。失眠症被定义为包括与老化有关联的睡眠病症；慢性失眠症的间歇性治疗；状况性暂时失眠症(新环境、噪音)，或由于压力、悲伤、疼痛或疾病所致的短期失眠症。失眠症亦包括压力相关综合症，包括外伤后压力病症，以及焦虑病症的其它类型与亚型，例如一般化焦虑、迷乱性强迫病症、恐惧发作及所有类型的恐怖症焦虑与逃避。精神活性物质使用、滥用、寻找及恢复被定义为所有类型的心理或身体上瘾及其相关的耐药性与赖药性成份。认知机能障碍包括在所有类型的注意、学习与记忆功能上的不足，短暂地或慢性地发生在正常、健康的年轻人、成人或老化个体群中，以及短暂地或慢性地发生在精神病、神经病、心血管及免疫病症中。
在本发明的进一步优选实施方式中，根据式(I)的化合物可用于制备药剂，且适用于预防或治疗疾病，选自睡眠病症，其包括所有类型的失眠症、发作性睡病及其它过度想睡病症、睡眠相关的肌紧张不足、不安宁脚部综合症、睡眠窒息、时差反应综合症、变换工作综合症、经延迟或前进的睡眠期综合症或与精神病学病症有关联的失眠。
在本发明的另一项优选实施方式中，根据式(I)的化合物可用于制备药剂，且适用于预防或治疗疾病，选自认知机能障碍，其包括在所有类型的注意、学习与记忆功能上的不足，短暂地或慢性地发生在正常、健康的年轻人、成人或老化个体群中，以及短暂地或慢性地发生在精神病、神经病、心血管及免疫病症中。
在本发明的另一项优选实施方式中，根据式(I)的化合物可用于制备药剂，且适用于预防或治疗疾病，选自进食病症，其包括代谢机能障碍；调节不良的食欲控制；强迫性肥胖；呕吐-善饥或神经性厌食。
在本发明的另一项优选实施方式中，根据式(I)的化合物可用于制备药剂，且适用于预防或治疗疾病，选自精神活性物质使用、滥用、寻找及恢复，其包括所有类型的心理或身体上瘾及其相关耐药性与赖药性成份。
本发明还涉及一种预防或治疗本文中所提及疾病或病症的方法，其包括对病患施用医药活性量的式(I)化合物。
在对化合物、盐、药物组合物、疾病或其类似事物使用复数形式的情况下，其亦表示单一化合物、盐、疾病或其类似事物。
本发明的进一步方面为一种制备式(I)化合物的方法。本发明的式(I)化合物可根据下文路线图中所概述反应的一般顺序制备得到，其中A、B、n及R1均如关于式(I)所定义。所获得的化合物亦可以本质上已知的方式转化成其药学上可接受的盐。
一般而言，所有化学转化均可根据如文献中所述的公知标准操作法或如下文程序中或实验部份中所述进行。
式(I)化合物的制备 在式(I)反式-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷衍生物合成中的第一个步骤，如路线

图1中所概述，为(2R，5S)-2-苯基-3-氧-1-氮双环并[3.3.0]辛-6-烯-8-酮(J.S.Madalengoitia等人J.Org.Chem.1999，64，547-555)以碘化三甲基亚砜，于作为碱的NaH存在下的环丙烷化作用。使所获得的三环状中间体(2)以LAH还原，而得苄基-保护的醇(3)。保护基通过(3)于Boc-酐存在下的氢化作用，被交换成叔丁氧羰基，且相应醇(4)以例如Dess-Martin过碘烷被氧化成其相应的醛(5)。在(5)以苄胺，于还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下的还原胺化作用后，苄基通过氢解作用移除，而产生伯胺(7)。(7)以羧酸R1COOH，于偶合试剂例如TBTU存在下的酰化作用，造成酰胺类(8)的形成，其在移除Boc-基团后，通过酰胺偶合(例如B-A-COOH、TBTU)被转变成式(I)化合物。

路线图1式(I)化合物的合成，其中n表示1 得到式(I)化合物的替代途径(路线图2)以胺(7)被三氟醋酸乙酯的保护作用开始，获得酰胺类(10)，其以酸，例如HCl，在溶剂例如二噁烷中，经Boc-去除保护。使所获得的胺(11)与羧酸B-A-COOH，于偶合试剂例如TBTU存在下偶合。在以碱例如K2CO3或NaOH，于溶剂或溶剂混合物，例如水、MeOH及/或异丙醇中，移除三氟乙酰基-后，获得胺类(12)，使其与羧酸R1COOH，于偶合试剂例如TBTU存在下，或与氯化酰R1COCl，于碱例如DIPEA存在下，偶合成式(I)化合物(9)。

路线图2式(I)化合物的替代合成，其中n表示1 式(I)化合物，其中n表示整数0，可根据路线图3合成。

路线图3式(I)化合物的替代合成，其中n表示0；X表示Cl、Br或OTf。
自结构单位(7)开始，胺类(13)可经由与已有市售或公知化合物R1-X，其中X表示Cl、Br或OTf(尤其是杂环基氯化物或溴化物，例如氯-嘧啶衍生物)，于碱例如K2CO3及/或DIPEA存在下，在加热下，可选地于适当金属触媒(Buchwald-Hartwig条件)下反应而获得。在以酸例如HCl，于溶剂例如二噁烷中，移除Boc-保护基后，式(I)化合物(14)可经由与酸B-A-COOH，于偶合试剂例如TBTU存在下酰胺偶合而合成。
式B-A-COOH的噻吩-3-羧酸衍生物例如根据路线图4合成。

路线图4噻吩-3-羧酸衍生物的合成 噻吩-3-羧酸衍生物(16)例如在2-溴-噻吩-3-羧酸(15)(或相应酯)与已有市售的芳基二羟基硼烷的Suzuki偶合反应中，于钯触媒例如Pd(PPh3)4与碱例如K2CO3存在下，在溶剂例如异丙醇或甲苯或其混合物中合成。以类似方式，噻吩-2-羧酸衍生物自3-溴-噻吩-2-羧酸开始合成而得。
式B-A-COOH的噻唑-4-羧酸衍生物例如根据路线图5合成。

路线图5噻唑-4-羧酸衍生物的合成，其中R为(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基或-NR2R3，且R′为(C1-4)烷基 经由二氯醋酸甲酯(17；已有市售)与醛B-CHO，于碱例如KOtBu存在下，在溶剂例如THF中的反应，获得3-氯基-2-氧代-丙酸酯衍生物(18)，其在与硫酰胺[R＝(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基]的反应中被转变成2-烷基-或2-环烷基-取代的噻唑衍生物(19)，或在与硫脲(R＝-NR2R3)的反应中被转变成2-胺基-取代的噻唑衍生物(19)。酯官能团以例如NaOH的水溶液，在溶剂例如MeOH中的皂化作用，会造成所要羧酸类(20，R＝(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基或-NR2R3)的形成。2-溴-噻唑衍生物(21)例如经由相应2-胺基-噻唑衍生物(19，R＝NH2)与亚硝酸异戊酯，于CuBr2存在下，在溶剂例如MeCN中反应而获得。酯衍生物(21)无论是经由(21)与胺类HNR2R3反应，及后续皂化作用，被转变成2-胺基-取代的噻唑衍生物(22)，或经由与烷醇钠反应，及以NaOH溶液的后续皂化作用，被转变成2-烷氧基取代的类似物(23)。如上文所述酯(21)的皂化作用，会造成羧酸类(20，R＝Br)的形成。此外，化合物(25)，其在2-号位上为未经取代，通过(21)，于钯/炭存在下的氢化作用，及中间体酯(24)的后续皂化作用合成而得。
醛类B-CHO为已有市售，或可通过文献上已知的程序合成，例如相应羧酸或其不同衍生物，以还原剂的还原作用，通过相应腈的还原作用，或通过苄性醇类及其杂环族类似物以氧化剂的氧化作用(例如J.March，高等有机化学，第4版，John Wiley&Sons，第447-449，919-920及1167-1171页)。
(C3-6)环烷基-硫酰胺可经由(C3-6)环烷基-羧酰胺以Lawesson氏试剂处理合成而得。
式B-A-COOH的噻唑-5-羧酸衍生物例如根据路线图6合成。

路线图6噻唑-5-羧酸衍生物的合成，其中R为(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基 通过β-酮酯衍生物(26)以二氯化硫酰，在氯仿中的氯化作用，获得α-氯酯衍生物(27)，其经由与硫酰胺，在溶剂例如THF中反应，获得相应噻唑-5-羧酸酯类(28)。该类经由以例如KOH，在溶剂混合物例如水与EtOH中的皂化作用，被转变成所要的酸类(29)。
式B-A-COOH的噁唑-4-羧酸衍生物例如根据路线图7合成。

路线图7噁唑-4-羧酸衍生物的合成 经由β-酮酯衍生物(26)与NaNO2，于醋酸存在下的反应，获得α-羟亚胺基酯衍生物(30)，其在与Ac2O的反应中，于HgCl2与锌存在下，被转变成α-乙酰胺基酯衍生物(31)。通过该类中间体与SOCl2，在溶剂例如CHCl3中的环化作用，合成相应噁唑-4-羧酸酯衍生物(32)，其按前述被皂化，而得所要的酸类(33)。
β-酮酯衍生物(26)为已有市售，或可通过文献上已知的程序合成，例如Claisen缩合，芳族与杂芳族酯衍生物及醋酸酯衍生物于强碱存在下的反应，苯乙酮及其杂环族类似物与氰甲酸甲酯或二碳酸二乙酯于碱存在下的反应，或Reformatsky型反应(例如J.March，高等有机化学，第4版，John Wiley&Sons，第491-493及931页)。
式R1-COOH的苯并[1，4]噁嗪-羧酸衍生物例如根据路线图8合成。

酯分裂
路线图8苯并[1，4]噁嗪-羧酸衍生物的合成 通过3-硝基柳酸酯(已有市售)在MeOH中的氢化作用，获得3-胺基-2-羟基-苯甲酸甲酯(36，Ra＝COOMe，Rb＝H)。区域异构体(36，Ra＝H，Rb＝COOMe)通过已有市售的3-羟基胺基苯甲酸以(三甲基硅烷基)重氮甲烷的酯化作用合成而得。一种或另一种胺基-羟基-苯甲酸(36)以氯化氯乙酰，于碱例如K2CO3存在下的环化作用，会导致3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪衍生物(37)，其以NaBH4，于三氟化硼乙醚化物存在下，被还原成3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪衍生物(39)。化合物(37)以及(39)可在氮原子上，以碘化甲烷，于碱例如K2CO3存在下，在溶剂例如DMF中烷基化，获得相应类似物(38)或(40)。通过如上述相应酯衍生物(37、38、39或40)的皂化作用，可获得所要的酸类(41、42、43、44、45、46、47或48)。
式R1-COOH色满-羧酸衍生物例如根据路线图9合成。

路线图9色满-羧酸衍生物的合成 色满-5-羧酸衍生物的合成以3-羟基-苯甲酸甲酯(49；已有市售)，使用炔丙基溴，于K2CO3存在下的烷基化作用开始，获得苯基醚(50)，其经由在N，N-二乙基苯胺中加热至回流，被环化成色原烯衍生物(51)。使此羧酸酯皂化，其方式是(51)以NaOH，在MeOH与水中处理，并使所获得的色原烯衍生物(52)氢化，而得所要的酸(53)。其相应的色满-8-羧酸衍生物以下述方式合成，4-色满酮(54；已有市售)以锌，在醋酸中的还原作用，与中间体色满衍生物(55)以n-BuLi的后续邻位-金属化作用，及以二氧化碳的捕获，而得所要的酸(56)。
式R1-COOH咪唑并[2，1-b]噻唑-羧酸衍生物例如根据路线图10中所示不同途径之一合成。
途径A
途径B
途径C
途径D
途径E
途径F
Ra＝Rb＝HY＝CF3，Cl 路线图10咪唑并[2，1-b]噻唑-羧酸衍生物的合成，其中R为甲基或乙基，Ra为氢或甲基，Rb为氢或甲基，X为氯或溴，且Y为氯或三氟甲基 按照途径A，咪唑并[2，1-b]噻唑-羧酸衍生物自2-氯基-3-氧代-丁酸甲酯(57；已有市售)开始，经由与硫脲，在溶剂中，例如EtOH，于高温下反应合成而得。使所获得的胺基-噻唑(58)通过溴基乙醛二乙基缩醛，于酸例如浓HCl水溶液存在下的烷基化作用与后续环化作用，而被转化成咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物(59)。通过(59)以例如NaOH，在溶剂例如THF与MeOH中的皂化作用，获得所要的酸类(60)。
替代途径(途径B)以2-溴基-3-氧代-丁酸酯(61；已有市售)与2-胺基-5-甲基-噻唑，在溶剂例如丙酮中的反应开始，获得咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物(62)，其通过以例如NaOH，在溶剂例如THF与MeOH中的皂化作用，被转变成所要的酸(63)。
经由2-羟亚胺基-3-氧代-丁酸酯(64；已有市售)于钯/炭存在下，在酸性条件(例如HCl，在EtOH中)下的氢化作用，及与KSCN的后续反应，获得咪唑衍生物(65)，其经由与相应α-卤化丙酮或丁酮衍生物的反应(途径C)，被转变成两种可能异构体(66)与(67)的混合物。在通过层析分离异构体(66)与(67)的后，所要的咪唑并[2，1-b]噻唑-羧酸衍生物(68)与(69)通过以例如NaOH，在溶剂例如THF与MeOH中的皂化作用获得。或者(途径D)，咪唑衍生物(65)可经由以溴基乙醛二乙基缩醛，于碱例如乙醇钠存在下的烷基化作用，被转变成缩醛(70)。在酸性条件(例如HCl水溶液)下的环化作用，及中间体(71)以例如氯化磷酰的脱水作用，会导致酯(72)，其通过以例如NaOH，在溶剂例如THF与MeOH中的皂化作用，被转变成所要的酸(73)。
在又一个替代程序(途径E)中，使相应胺基-噻唑(74；已有市售)经由与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，在溶剂例如甲苯中一起加热(74)，而被转化成甲脒衍生物(75)。在以溴醋酸乙酯的烷基化作用后，使相应溴化噻锉(76)以DBU环化，而产生酯(77)，其以例如NaOH，在溶剂例如THF与MeOH中被皂化成所要的酸(78)。
最后，途径F以2-胺基-噻唑使用3-溴基-1，1，1-三氟丙酮的烷基化作用开始，而产生三氟甲基-取代的咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物(79)，其经由与氯化磷酰，在溶剂例如DMF中反应，而被甲酰基化成醛(80)。经由醛(79)以亚氯酸钠的氧化作用，获得所要的咪唑并[2，1-b]噻唑-羧酸(81，Y＝CF3)。以类似方式，使已有市售的经氯化醛(80，Y＝Cl)氧化成酸(81，Y＝Cl)。
式R1-COOH衍生物，其中R1为吡咯并[2，1-b]噻唑，例如根据路线图11中所示的途径合成。

路线图11吡咯并[2，1-b]噻唑-羧酸衍生物的合成 经由2-甲硫基噻唑(82，已有市售)与三氟-甲烷磺酸三甲基硅烷基甲酯的反应，接着为所形成的噻唑鎓盐经由与丙炔酸乙酯，于CsF存在下反应的环化作用，可获得吡咯并[2，1-b]噻唑(83)(Berry C.R.等人，Organic Letters 2007，9，21，4099-4102)。该酯可无论是以NaOH溶液被皂化成相应酸(84)，或以NBS被溴化成乙酯衍生物(85)。在(85)与二甲锌的Negishi型偶合中，于催化量的[1，1′-双(二苯基膦基)二环戊二烯铁]二氯钯(II)(86)存在下，溴原子可被甲基置换，在以碱例如NaOH，于溶剂混合物例如EtOH/水中皂化作用后，获得酸衍生物(87)。
式R1-COOH衍生物，其中R1为苯并噻唑，例如根据呼线图12中所示的途径合成。
经由3-胺基-苯甲酸甲酯(88)与KSCN的反应，获得相应硫脲衍生物(89)，可使其经由以氧化剂例如溴，在酸例如醋酸中处理，而被环化成2-胺基-苯并噻唑衍生物(90)。胺基可以例如亚硝酸异戊酯移除，而得酯衍生物(91)，其以碱例如NaOH，在溶剂例如水、MeOH及THF中被皂化成酸衍生物(92)。

路线图12苯并噻唑-羧酸衍生物的合成 式R1-COOH衍生物，其中R1为苯并噁唑，例如根据路线图13中所示途径之一合成。

路线图13苯并噁唑-羧酸衍生物的合成，其中R为甲基或乙基，且Ra为氢或甲基 经由3-胺基柳酸(93)与相应邻位-酯衍生物的反应，可获得所要的苯并噁唑-7-羧酸衍生物(94)。此反应可通过添加酸例如PTSA而被催化。相应苯并噁唑-4-羧酸衍生物(96)可以类似方式，经由2-胺基-3-羟基-苯甲酸与邻位-酯衍生物的反应合成而得。在替代程序中，苯并噁唑-4-羧酸衍生物(96)可以下述方式合成，2-胺基-3-羟基-苯甲酸乙酯[(95)，J.Reisch，G.M.K.B.Gunaherath Monatshefte furChemie，1988，119，1169-1178]与氯化乙酰于TEA与PPTS存在下，在高温下的反应，及所获得的酯以碱例如KOH，在溶剂混合物例如MeOH/水中的后续皂化作用。
式R1-COOH衍生物，其中R1为苯并呋喃，例如根据路线图14中所示途径之一合成。

路线图14苯并呋喃-羧酸衍生物的合成，其中X为氟或氯 相应3-羟基-苯甲酸(97)经由以醇例如EtOH，在酸催化条件(例如硫酸)下处理，及酚以3-溴丙烯，于碱例如K2CO3存在下，在溶剂例如丙酮中的后续烯丙基化作用，被转变成酯衍生物(98)。在Claisen重排中，(98)通过加热而被转变成烯丙基-取代的酯(99)，其通过在低温(例如-78℃)下，于溶剂混合物例如DCM与MeOH中的臭氧分解，及以例如二甲基-硫化物的后续还原性处理而被环化。在以例如PTSA的酸催化脱水后，获得苯并呋喃衍生物(100)，其被副产物(101)污染。在通过例如层析分离两种化合物的后，纯酯衍生物以碱例如NaOH，在溶剂或溶剂混合物例如MeOH及/或水中被皂化，而得相应羧酸类(102)与(103)。
实验部分 缩写(当于本文及于上文说明中使用时) Ac乙酰基(例如在HOAc＝醋酸，或Ac2O＝醋酸酐中) aq水溶液 Boc叔丁氧羰基 BSA牛血清白蛋白 CHO中国仓鼠卵巢 conc浓 d天 DBU1，8-二氮双环并[5.4.0]十一-7-烯 DCM二氯甲烷 DIPEA二异丙基乙胺 DMAP4-二甲胺基哌啶 DMFN，N-二甲基甲酰胺 DMS硫化二甲烷 DMSO二甲亚砜 eq当量 ES电子喷雾 Et乙基(例如在NaOEt＝乙醇钠中) Ether乙醚 EtOAc醋酸乙酯 EtOH乙醇 FC快速层析 FCS牛胎儿血清 FLIPR荧光照影板读取器 h小时 HBSSHank氏平衡盐溶液 HEPES4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙烷磺酸 HPLC高效液相色谱 KOtBu叔丁醇钾 LAH氢化锂铝 LC液相层析法 M体积摩尔浓度 Me甲基 MeCN乙腈 MeOH甲醇 min分钟 MS质谱 NBSN-溴基琥珀酰亚胺 Ph苯基 PPTS哌锭-对-甲苯磺酸盐 prep制备 PTSA对-甲苯磺酸单水合物 rt室温 sat饱和 tR滞留时间 TBME叔丁基甲基醚 TBTU四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基 TEA三乙胺 Tf三氟甲烷磺酰基(例如在TfO＝三氟甲烷磺酰氧基中) TFA三氟醋酸 THF四氢呋喃 TMS三甲基硅烷基 I-化学 下述实例说明本发明药理学活性化合物的制备，但完全不限制其范围。
所有温度以℃叙述。
化合物经特征鉴定，通过 1H-NMR300MHz Varian Oxford或400MHz Bruker Avance；化学位移以相对于所使用溶剂的ppm表示；多重性s＝单重峰，d＝二重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，b＝宽广，偶合常数以Hz表示； LC-MS具有DAD与MS检测器(MSFinnigan单一四极)的Agilent 1100系列； 柱(4.6x50毫米，5微米)Zorbax SB-AQ，Zorbax Extend C18或Waters XBridge C18； 条件(若未另外述及，则使用酸性梯度液) 碱性溶离剂AMeCN，溶离剂B在水中的浓NH3(1.0毫升/升)，5％至95％CH3CN，流率4.5毫升/分钟； 酸性溶离剂AMeCN，溶离剂B在水中的TFA(0.4毫升/升)，5％至95％CH3CN)，流率4.5毫升/分钟； tR以分钟表示； 在旋转异构体的部份分离的情况下，如关于式(I)化合物的数项实例所见，给予两种滞留时间。
化合物通过FC或通过制备HPLC，使用RP-C18为基础的柱，以MeCN/水梯度液与甲酸或氨添加剂纯化。
A.前体与中间体的制备 A.1噻唑-4-羧酸衍生物的合成 A.1.13-氯基-2-氧代-丙酸酯衍生物的合成(一般程序)
将相应醛(338毫摩尔，1.0当量)与二氯醋酸甲酯(338毫摩尔，1.0当量)在THF(100毫升)中的溶液，逐滴添加至KOtBu(335毫摩尔，1.0当量)在THF(420毫升)中的冷(-60℃)悬浮液内。4小时后，使混合物达到室温，搅拌过夜，及在真空中浓缩。添加DCM与冰冷水，分离液层，并以DCM萃取两次水层。将合并的有机层以冰冷水与盐水洗涤，以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，获得所要的3-氯基-2-氧代-丙酸酯衍生物，使用其而无需进一步纯化。
3-氯基-2-氧代-3-邻-甲苯基-丙酸甲酯 经由2-甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-2-氧代-3-间-甲苯基-丙酸甲酯 经由3-甲基-苯甲醛与二氯醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-2-氧代-3-对-甲苯基-丙酸甲酯 经由4-甲基-苯甲醛与二氯醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-3-(4-乙基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯 经由4-乙基-苯甲醛与二氯醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯 经由3-甲氧基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-3-(2-氟苯基)-2-氧代-丙酸甲酯 经由2-氟-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-3-(3-氟苯基)-2-氧代-丙酸甲酯 经由3-氟-苯甲醛与二氯醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-3-(4-氟苯基)-2-氧代-丙酸甲酯 经由4-氟-苯甲醛与二氯醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-3-(3-氯苯基)-2-氧代-丙酸甲酯 经由3-氯-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯 经由3-三氟甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-3-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯 经由3，4-二甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-3-(2，3-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯 经由2，3-二甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-3-(2，4-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯 经由2，4-二甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-3-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯 经由3，5-二甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-(3-溴基-4-氟苯基)-3-氯基-2-氧代-丙酸甲酯 经由3-溴基-4-氟-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-3-(3，4-二氯-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯 经由3，4-二氯-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-3-(3，4-二氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯 经由3，4-二氟-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯 经由3-氟基-4-甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-3-(3-氟基-5-三氟甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯 经由3-氟基-5-三氟甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-3-(3-氟基-2-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯 经由3-氟基-2-甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-2-氧代-3-苯基-丙酸甲酯 经由苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-(3-溴苯基)-3-氯基-2-氧代-丙酸甲酯 经由3-溴-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-(4-溴苯基)-3-氯基-2-氧代-丙酸甲酯 经由4-溴-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-3-(4-氰基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯 经由4-氰基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-3-(2，3-二氯-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯 经由2，3-二氯-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-3-(3-硝基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯 经由3-硝基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应而制备得到。
3-氯基-3-(2-氯基-6-氟苯基)-2-氧代-丙酸甲酯 经由2-氯基-6-氟-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应而制备得到。
A.1.2噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成(一般程序)
将硫基乙酰胺(132毫摩尔，1.0当量)在MeCN(250毫升)中的溶液，添加至相应3-氯基-2-氧代-丙酸酯衍生物(132毫摩尔，1.0当量)与分子筛(4

12克)在MeCN(60毫升)中的混合物内。在搅拌5小时后，使混合物在冰浴中冷却，并滤出所获得的沉淀物。将残留物以冷MeCN洗涤，干燥，溶于MeOH(280毫升)中，并于50℃下搅拌6小时。于真空中移除溶剂，而得所要的噻唑衍生物，为白色固体。关于成功反应，分子筛的存在并非经常必须。
2-甲基-5-邻-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-2-氧代-3-邻-甲苯基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.92分钟；[M+H]+＝248.1. 2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-2-氧代-3-间-甲苯基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.94分钟；[M+H]+＝248.0. 2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-2-氧代-3-对-甲苯基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.92分钟；[M+H]+＝248.2. 5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(4-乙基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.98分钟；[M+H]+＝262.1. 5-(2-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(2-氟苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.89分钟；[M+H]+＝252.0. 5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(3-氟苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.91分钟；[M+H]+＝252.1. 5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(4-氟苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.75(s，3H)；3.84(s，3H)；7.10(m，2H)；7.47(m，2H). 2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.98分钟；[M+H]+＝302.2. 5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(3-氯苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.95分钟；[M+H]+＝268.0. 5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.96分钟；[M+H]+＝262.3. 2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-2-氧代-3-苯基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.87分钟；[M+H]+＝234.3. 5-(3-溴苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-(3-溴苯基)-3-氯基-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝1.00分钟；[M+H]+＝312.0. 5-(4-溴苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-(4-溴苯基)-3-氯基-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.95分钟；[M+H]+＝312.1. 5-(4-氰基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(4-氰基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.92分钟；[M+H]+＝259.0. 5-(2，3-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(2，3-二氯-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.97分钟；[M+H]+＝302.2. 5-(2，3-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(2，3-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.95分钟；[M+H]+＝262.3. 5-(3-氟基-2-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(3-氟基-2-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.93分钟；[M+H]+＝266.3. 5-(3-溴基-4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-(3-溴基-4-氟苯基)-3-氯基-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.95分钟；[M+H]+＝330.2. 5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羟酸甲酯 经由3-氯基-3-(3，4-二氯-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.99分钟；[M+H]+＝302.2. 5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(3，4-二氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.92分钟；[M+H]+＝270.3. 5-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝1.00分钟；[M+H]+＝266.0. 5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.97分钟；[M+H]+＝262.3. 5-(3-氟基-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(3-氟基-5-三氟甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝1.03分钟；[M+H]+＝319.8. 5-(2，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(2，4-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.96分钟；[M+H]+＝262.3. 5-(2-氯基-6-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(2-氯基-6-氟苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.92分钟；[M+H]+＝286.2. 2-甲基-5-(3-硝基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(3-硝基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.94分钟；[M+H]+＝279.3. A.1.32-环丙基-噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成 环丙烷碳硫代酸酰胺的合成 将2，4-双-(4-甲氧苯基)-1，3-二硫-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(Lawesson试剂，173毫摩尔)添加至环丙烷羧酰胺(173毫摩尔)与Na2CO3(173毫摩尔)在THF(750毫升)中的混合物内。将反应混合物于回流下搅拌3小时，在真空中浓缩，并以醚(500毫升)与水(500毫升)稀释。分离液层，且以醚(250毫升)萃取水层。将合并的有机层以盐水(100毫升)洗涤，以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.81-0.88(m，2H)；0.96-1.00(m，2H)；2.00(tt，J＝8.0Hz，J＝4.3Hz，1H)；9.23(bs，1H)；9.33(bs，1H). 2-环丙基-噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成(一般程序)
将环丙烷碳硫代酸酰胺(33.9毫摩尔，1.0当量)在MeCN(45毫升)中的溶液，添加至相应3-氯基-2-氧代-丙酸酯衍生物(33.9毫摩尔，1.0当量)与NaHCO3(102毫摩尔，3.0当量)在MeCN(45毫升)中的混合物内。在室温下搅拌2天后，使混合物在真空中浓缩，并将残留物以EtOAc(150毫升)与水(150毫升)稀释。分离液层，且以EtOAc(100毫升)萃取水层。将合并的有机层以盐水(100毫升)洗涤，以MgSO4干燥，及在真空中浓缩。使残留物溶于MeOH(70毫升)中，并以浓H2SO4(0.18毫升)处理。将混合物在60℃下搅拌16小时，及在真空中浓缩，获得相应粗产物，使用其而无需进一步纯化。
2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-2-氧代-3-苯基-丙酸甲酯与环丙烷碳硫代酸酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.99分钟；[M+H]+＝260.5. 2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-2-氧代-3-间-甲苯基-丙酸甲酯与环丙烷碳硫代酸酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.99分钟；[M+H]+＝274.3. 5-(4-氰基-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(4-氰基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与环丙烷碳硫代酸酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝1.00分钟；[M+H]+＝285.0. 2-环丙基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(3-氟苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与环丙烷碳硫代酸酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝1.02分钟；[M+H]+＝278.0. 2-环丙基-5-(3-氟基-4-甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与环丙烷碳硫代酸酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝1.06分钟；[M+H]+＝292.1. A.1.42-胺基-噻唑-4-羟酸甲酯衍生物的合成(一般程序)
将相应3-氯基-2-氧代-丙酸酯衍生物(22.1毫摩尔，1.0当量)在丙酮(25毫升)中的溶液，添加至硫脲(22.1毫摩尔，1.0当量)在丙酮(45毫升)中的悬浮液内。将混合物加热至57℃(浴温)，搅拌24小时，及浓缩至一半体积。过滤所获得的悬浮液，并将残留物以丙酮洗涤。于干燥后，获得所要的胺基-噻唑衍生物，为固体。
2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-2-氧代-3-间-甲苯基-丙酸甲酯与硫脲的反应而制备得到。LC-MStR＝0.78分钟；[M+H]+＝249.0. 2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(3-氟苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫脲的反应而制备得到。LC-MStR＝0.78分钟；[M+H]+＝252.9. 2-胺基-5-(2-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(2-氟苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫脲的反应而制备得到。LC-MStR＝0.76分钟；[M+H]+＝253.2. 2-胺基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫脲的反应而制备得到。LC-MStR＝0.75分钟；[M+H]+＝265.3. 2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(3-氯苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫脲的反应而制备得到。LC-MStR＝0.82分钟；[M+H]+＝269.2. 2-胺基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-3-(3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫脲的反应而制备得到。LC-MStR＝0.86分钟；[M+H]+＝303.3. 2-胺基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由3-氯基-2-氧代-3-苯基-丙酸甲酯与硫脲的反应而制备得到。LC-MStR＝0.77分钟；[M+H]+＝235.1. A.1.52-溴-噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成(一般程序)
于15℃及氮气氛下，将相应2-胺基-噻唑-4-羧酸甲酯(7.10毫摩尔)分次添加至CuBr2(7.10毫摩尔)与亚硝酸异戊酯(10.6毫摩尔)在MeCN(30毫升)中的混合物内。将混合物在15℃下搅拌20分钟，在40℃下30分钟，及在65℃下90分钟。于真空中移除溶剂，且使粗产物无论是通过FC纯化(DCM/MeOH或EtOAc/庚烷)，或使用其而无需进一步纯化。
2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯与CuBr2及亚硝酸异戊酯的反应而制备得到。LC-MStR＝1.01分钟；[M+H]+＝311.8. 2-溴基-5-(2-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯 经由2-胺基-5-(2-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯与CuBr2及亚硝酸异戊酯的反应而制备得到。LC-MStR＝0.96分钟；[M+H]+＝316.1. 2-溴基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯 经由2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯与CuBr2及亚硝酸异戊酯的反应而制备得到。LC-MStR＝1.08分钟；[M+H]+＝316.0. 2-溴基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯 经由2-胺基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯与CuBr2及亚硝酸异戊酯的反应而制备得到。LC-MStR＝0.97分钟；[M+H]+＝328.2. 2-溴基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯 经由2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯与CuBr2及亚硝酸异戊酯的反应而制备得到。LC-MStR＝1.00分钟；[M+H]+＝332.2. 2-溴基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯 经由2-胺基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯与CuBr2及亚硝酸异戊酯的反应而制备得到。LC-MStR＝1.03分钟；[M+H]+＝366.2. 2-溴基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯 经由2-胺基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯与CuBr2及亚硝酸异戊酯的反应而制备得到。LC-MStR＝1.07分钟；[M+H]+＝297.9. A.1.6在2-号位上缺乏取代基的噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成(一般程序)
将相应2-溴-噻唑-4-羧酸甲酯(3.17毫摩尔)在EtOH(20毫升)中的溶液/悬浮液，添加至Pd/C(600毫克，10％)在EtOH(20毫升)中的悬浮液内，并于氢气氛(1巴)下搅拌18小时。在经过硅藻土过滤，及移除溶剂后，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。
5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯 通过2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的氢化作用制备得到。LC-MStR＝0.90分钟；[M+H]+＝233.9. 5-(2-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯 通过2-溴基-5-(2-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的氢化作用制备得到。LC-MStR＝0.91分钟；[M+H]+＝238.0. 5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯 通过2-溴基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的氢化作用制备得到。LC-MStR＝0.92分钟；[M+H]+＝238.1. 5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯 通过2-溴基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的氢化作用制备得到。LC-MStR＝0.89分钟；[M+H]+＝220.1. 5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯 通过2-溴基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的氢化作用制备得到。LC-MStR＝0.92分钟；[M+H]+＝250.1. 5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯 通过2-溴基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的氢化作用制备得到。LC-MStR＝0.91分钟；[M+H]+＝253.9. 5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯 通过2-溴基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的氢化作用制备得到。LC-MStR＝0.99分钟；[M+H]+＝288.0. A.1.75-(3-胺基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成 将铁粉(53.7毫摩尔)添加至2-甲基-5-(3-硝基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯(44.1毫摩尔)与氯化铵(221毫摩尔)在EtOH(100毫升)与水(50毫升)的混合物中的悬浮液内。将混合物在80℃下搅拌4小时，添加铁粉(53.7毫摩尔)，并再持续加热3小时。于添加第三份铁粉(26.8毫摩尔)后，将混合物于80℃下再加热3小时，冷却至室温，以DCM稀释，且经过硅藻土过滤。将残留物以DCM与水洗涤，及使滤液在真空中浓缩。添加饱和NaHCO3水溶液与DCM，并分离液层。将有机层以水洗涤，以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，获得粗产物，使用的而无需进一步纯化。LC-MStR＝0.67分钟；[M+H]+＝249.4. A.1.85-(3-甲烷磺酰基胺基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成 将氯化甲烷磺酰(5.27毫摩尔)与4-甲基吗啉(4.86毫摩尔)连续添加至5-(3-胺基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯(4.05毫摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液内。在搅拌2小时后，添加水，分离液层，并以DCM萃取一次水层。将合并的有机层以柠檬酸(在水中的10％溶液)洗涤，以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，获得粗产物，使用的而无需进一步纯化。LC-MStR＝0.84分钟；[M+H]+＝327.2. A.1.95-(3-乙酰胺基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成 将TEA(14.2毫摩尔)与DMAP(4.05毫摩尔)连续添加至5-(3-胺基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯(4.05毫摩尔)在醋酸酐(25毫升)中的溶液内。于搅拌30分钟后，添加EtOAc与水，分离液层，并以EtOAc萃取一次水层。将合并的有机层以饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及水洗涤，以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，获得粗产物，将其以醚稀释。过滤所获得的悬浮液。将残留物以醚洗涤，及在真空中干燥，而得所要的产物，使用的而无需进一步纯化。LC-MStR＝0.81分钟；[M+H]+＝291.3. A.1.10噻唑-4-羧酸衍生物的合成(一般程序)
将相应噻唑-4-羧酸酯(96.2毫摩尔)在THF(150毫升)与无论是MeOH或异丙醇(50毫升)的混合物中的溶液，以NaOH水溶液(1.0M，192毫升)处理。在搅拌3小时后，形成白色悬浮液，并于真空中移除有机挥发性物质。将残留混合物以水(100毫升)稀释，在冰浴中冷却，及通过添加HCl水溶液(1.0M)使其呈酸性(pH＝3-4)。将此悬浮液过滤，并以冷水洗涤残留物。于干燥后，获得所要的酸，为白色固体。
2-甲基-5-邻-甲苯基-噻唑-4-羧酸 通过2-甲基-5-邻-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.80分钟；[M+H]+＝234.3. 2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸 通过2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.83分钟；[M+H]+＝234.0. 2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸 通过2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.83分钟；[M+H]+＝234.0. 5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 通过5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.88分钟；[M+H]+＝248.0. 5-(2-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 通过5-(2-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.78分钟；[M+H]+＝238.3. 5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 通过5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.82分钟；[M+H]+＝238.1. 5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 通过5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝2.67(s，3H)；7.27(m，2H)；7.53(m，2H)；12.89(宽广s，1H). 2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸 通过2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.88分钟；[M+H]+＝288.0. 5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 通过5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.84分钟；[M+H]+＝254.0. 5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 通过5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.86分钟；[M+H]+＝248.3. 2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸 通过2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.65分钟；[M+H]+＝235.0. 2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸 通过2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.62分钟；[M+H]+＝239.1. 2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸 通过2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.57分钟；[M+H]+＝297.8. 2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羧酸 通过2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.77分钟；[M+H]+＝220.3. 5-(3-溴苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 通过5-(3-溴苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.90分钟；[M+H]+＝297.8. 5-(4-溴苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 通过5-(4-溴苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.85分钟；[M+H]+＝298.2. 5-(4-氰基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 通过5-(4-氰基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.82分钟；[M+H]+＝245.1. 5-(2，3-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 通过5-(2，3-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.86分钟；[M+H]+＝288.2. 5-(2，3-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 通过5-(2，3-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.84分钟；[M+H]+＝248.3. 5-(3-氟基-2-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 通过5-(3-氟基-2-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.83分钟；[M+H]+＝252.2. 5-(3-溴基-4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 通过5-(3-溴基-4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.86分钟；[M+H]+＝316.2. 5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 通过5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.88分钟；[M+H]+＝288.2. 5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 通过5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.82分钟；[M+H]+＝256.3. 5-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 通过5-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.89分钟；[M+H]+＝252.0. 5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 通过5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.86分钟；[M+H]+＝248.3. 5-(3-氟基-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 通过5-(3-氟基-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.94分钟；[M+H]+＝306.0. 5-(2，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 通过5-(2，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.85分钟；[M+H]+＝248.3. 5-(2-氯基-6-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 通过5-(2-氯基-6-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.82分钟；[M+H]+＝272.2. 5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸 通过5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.54分钟；[M+H]+＝218.3. 5-(2-氟苯基)-噻唑-4-羧酸 通过5-(2-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.80分钟；[M+H]+＝224.1. 5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸 通过5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.80分钟；[M+H]+＝224.0. 5-苯基-噻唑-4-羧酸 通过5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.78分钟；[M+H]+＝206.2. 5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸 通过5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.81分钟；[M+H]+＝236.1. 5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羧酸 通过5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.85分钟；[M+H]+＝240.0. 5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸 通过5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.89分钟；[M+H]+＝274.0. 5-(4-氟苯基)-噻唑-4-羧酸 通过5-(4-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.80分钟；[M+H]+＝224.1. 5-(3-甲烷磺酰基胺基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 通过5-(3-甲烷磺酰基胺基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.77分钟；[M+H]+＝313.2. 5-(3-乙酰胺基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 通过5-(3-乙酰胺基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.74分钟；[M+H]+＝277.2. 2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羧酸 通过2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.91分钟；[M+H]+＝246.4. 2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸 通过2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.90分钟；[M+H]+＝260.2. 5-(4-氰基-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羧酸 通过5-(4-氰基-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.90分钟；[M+H]+＝271.0. 2-环丙基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸 通过2-环丙基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.92分钟；[M+H]+＝264.0. 2-环丙基-5-(3-氟基-4-甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸 通过2-环丙基-5-(3-氟基-4-甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.97分钟；[M+H]+＝278.1. A.1.112-二甲胺基-噻唑-4-羧酸衍生物的合成(一般程序)
将二甲胺水溶液(40％，13毫升)添加至相应2-溴-噻唑-4-羧酸甲酯衍生物(6.71毫摩尔)在MeCN(38毫升)中的溶液内。2小时后，添加另一份的二甲胺水溶液(40％，13毫升)。在室温下搅拌2天后，连续添加THF(13.6毫升)、MeOH(6.8毫升)及NaOH水溶液(1.0M，13.4毫升)，并将混合物搅拌16小时。于真空中移除溶剂，且以水(30毫升)稀释残留物。通过添加柠檬酸水溶液(10％)使此悬浮液呈酸性(pH3)，并以EtOAc萃取三次。将合并的有机层以盐水洗涤两次，以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，获得所要的酸，使用的而无需进一步纯化。
2-二甲胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸 经由2-溴基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯与二甲胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.87分钟；[M+H]+＝267.0. 2-二甲胺基-5-苯基-噻唑-4-羧酸 经由2-溴基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯与二甲胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.81分钟；[M+H]+＝249.1. 2-二甲胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸 经由2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯与二甲胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.85分钟；[M+H]+＝263.1. A.1.122-烷氧基-噻唑-4-羧酸衍生物的合成(一般程序)
于0℃及氮气氛下，将相应醇(0.96毫摩尔)添加至氢化钠(0.96毫摩尔)在THF(2.0毫升)中的悬浮液内。5分钟后，逐滴添加相应2-溴-噻唑-4-羧酸甲酯(0.48毫摩尔)在DMF(0.2毫升)与THF(1.0毫升)中的溶液。将混合物在室温下搅拌16小时，冷却至0℃，并以水(0.5毫升)与NaOH水溶液(1.0M，0.5毫升)处理。2小时后，于真空中移除溶剂，且使残留物溶于温水(1.0毫升)中。添加醚，分离液层，及使水层在真空中部份浓缩，以移除微量醚。使混合物冷却至0℃，并通过添加HCl水溶液(2.0M)使其呈酸性(pH 4)。滤出沉淀物，以水洗涤，及在真空中干燥，而得所要的产物。
2-甲氧基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸 经由2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯与MeOH的反应而制备得到。LC-MStR＝0.88分钟；[M+H]+＝250.3. A.2噻唑-5-羧酸衍生物的合成 A.2.12-氯基-3-氧代-丙酸酯衍生物的合成(一般程序)
将相应β-酮酯(5.52毫摩尔)与二氯化硫酰(5.52毫摩尔)在氯仿(3.3毫升)中的混合物，于回流下加热14小时，冷却至室温，并以水洗涤。使溶液以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，获得所要的产物，将其直接使用于下一步骤中，无需进一步纯化。
2-氯基-3-(3-氟苯基)-3-氧代-丙酸乙酯 通过3-(3-氟苯基)-3-氧代-丙酸乙酯的氯化作用制备得到。
2-氯基-3-(4-氟苯基)-3-氧代-丙酸乙酯 通过3-(4-氟苯基)-3-氧代-丙酸乙酯的氯化作用制备得到。
A.2.2噻唑-5-羧酸乙酯衍生物的合成(一般程序)
将相应2-氯基-3-氧代-丙酸酯衍生物(5.52毫摩尔)、硫基乙酰胺(6.75毫摩尔)及NaHCO3(6.07毫摩尔)在THF(12毫升)中的混合物，于回流下加热6小时，过滤，及在真空中浓缩，获得粗产物，使其通过FC纯化(庚烷至庚烷/EtOAc 6/4)。
4-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯 经由2-氯基-3-(3-氟苯基)-3-氧代-丙酸乙酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.95分钟；[M+H]+＝266.1. 4-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯 经由2-氯基-3-(4-氟苯基)-3-氧代-丙酸乙酯与硫基乙酰胺的反应而制备得到。LC-MStR＝0.95分钟；[M+H]+＝266.1. A.2.3噻唑-5-羧酸衍生物的合成(一般程序)
将相应噻唑-5-羧酸乙酯衍生物(3.38毫摩尔)与KOH(6.76毫摩尔)在EtOH(8.5毫升)与水(2.1毫升)中的混合物，加热至回流，历经3小时，冷却至室温，及在真空中浓缩。添加冰冷水与己烷，分离液层，并通过添加HCl水溶液(1.0M)使水层呈酸性。滤出所获得的沉淀物，以水洗涤，及在真空中干燥，而得所要的酸。
4-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸 通过4-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.80分钟；[M+H]+＝238.3. 4-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸 通过4-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.81分钟；[M+H]+＝238.0. A.3噁唑-4-羧酸衍生物的合成 A.3.12-乙酰胺基-3-(3-氟苯基)-3-氧代-丙酸乙酯的合成 使3-(3-氟苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(4.85毫摩尔)在醋酸(1.90毫摩尔)中的溶液冷却至10℃，并逐滴添加亚硝酸钠(5.63毫摩尔)在水(0.68毫升)中的溶液。使混合物达到室温，搅拌2小时，倒入水(10毫升)中，并冷却至0℃。滤出沉淀物，并通过与甲苯共沸移除水而干燥，获得粗制3-(3-氟苯基)-2-羟亚胺基-3-氧代-丙酸乙酯，使其溶于醋酸酐(1.38毫升)与醋酸(1.80毫升)的混合物中。连续添加醋酸钠(0.30毫摩尔)、HgCl2(0.01毫摩尔)及锌粉(14.6毫摩尔)。将混合物于回流下搅拌1小时，冷却至室温，及过滤，并以醚洗涤残留物。将滤液以水洗涤三次，且以K2CO3水溶液(1.0M)一次。使有机层以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，获得所要的粗产物，使其通过FC纯化(庚烷至庚烷/EtOAc 3/7)。LC-MStR＝0.82分钟；[M+H]+＝268.1. A.3.25-(3-氟苯基)-2-甲基-噁唑-4-羧酸乙酯的合成 于0℃下，将SOCl2(0.88毫摩尔)添加至2-乙酰胺基-3-(3-氟苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(0.63毫摩尔)在CHCl3(0.38毫升)中的经搅拌溶液内。30分钟后，将混合物加热至回流，历经60分钟。添加另一份的SOCl2(0.16毫摩尔)，并将混合物再加热至回流，历经60分钟。添加K2CO3水溶液(1.0M)，分离液层，且以醚萃取两次水层。将合并的有机层以水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，及在真空中浓缩，获得所要的酯，使用其而无需进一步纯化。LC-MStR＝0.93分钟；[M+H]+＝250.3. A.3.35-(3-氟苯基)-2-甲基-噁唑-4-羧酸的合成 将5-(3-氟苯基)-2-甲基-噁唑-4-羧酸乙酯(0.56毫摩尔)、EtOH(0.63毫升)及NaOH水溶液(2.0M，0.63毫升)的混合物，在室温下搅拌2小时，并以醚洗涤一次。通过添加浓HCl使水层呈酸性，且以醚萃取两次。使合并的有机层以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，获得所要的酸，为纯黄色固体。LC-MS(碱性)tR＝0.49分钟；[M-H]一220.3. A.4苯并[1，4]噁嗪-羧酸衍生物的合成 A.4.13-胺基-2-羟基-苯甲酸甲酯的合成 将3-硝基柳酸甲酯(26.6毫摩尔)在MeOH(50毫升)中的溶液，以Pd/C(10％，500毫克)处理，并于室温及氢气氛(1巴)下搅拌16小时。在经过硅藻土过滤，及移除溶剂后，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MStR＝0.51分钟；[M+H]+＝168.0. A.4.23-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸甲酯的合成 于室温下，将氯-氯化乙酰(29.0毫摩尔)逐滴添加至3-胺基-2-羟基-苯甲酸甲酯(26.4毫摩尔)在DMF(100毫升)中的溶液内。20分钟后，分次添加K2CO3(126毫摩尔)，将混合物在室温下搅拌16小时，并于真空中移除溶剂。添加水与DCM，分离液层，且将有机层以盐水洗涤，及以Na2SO4干燥。于真空中移除溶剂，获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MStR＝0.68分钟；[M+H]+＝208.0. A.4.34-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸甲酯的合成 将K2CO3(6.66毫摩尔)添加至3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸甲酯(2.90毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液内。30分钟后，添加碘化甲烷(5.79毫摩尔)，并将混合物在75℃下搅拌2小时。添加冷水与EtOAc，分离液层，且以EtOAc萃取水层。将合并的有机层以水与盐水洗涤，以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MStR＝0.76分钟；[M+H]+＝222.2. A.4.43，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸甲酯的合成 将三氟化硼乙醚化物(10.1毫摩尔)逐滴添加至3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸甲酯(4.83毫摩尔)在THF(12毫升)中的混合物内，以保持温度低于5℃。20分钟后，添加硼氢化钠(10.1毫摩尔)，并将混合物在5℃下搅拌60分钟。逐滴添加EtOAc(6.0毫升)与HCl水溶液(1.0M，6.0毫升)。通过添加饱和NaHCO3水溶液使混合物呈碱性，分离液层，且以EtOAc萃取水层。使合并的有机层以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，获得粗产物，使其通过FC纯化(庚烷至庚烷/EtOAc 3/7)。LC-MStR＝0.69分钟；[M+H]+＝194.0. A.4.54-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸甲酯的合成 将K2CO3(4.76毫摩尔)添加至3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸甲酯(2.07毫摩尔)在DMF(3.0毫升)中的溶液内。30分钟后，添加碘化甲烷(4.14毫摩尔)，并将混合物在75℃下搅拌2小时。添加冷水与EtOAc，分离液层，且以EtOAc萃取水层。将合并的有机层以水与盐水洗涤，以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MStR＝0.83分钟；[M+H]+＝208.1. A.4.62-胺基-3-羟基-苯甲酸甲酯的合成 将(三甲基硅烷基)重氮甲烷在己烷中的溶液(2.0M，10.9毫摩尔)逐滴添加至3-羟基胺基苯甲酸(9.93毫摩尔)在MeOH(10.5毫升)与甲苯(42毫升)中的混合物内(10分钟)。将混合物搅拌16小时，在真空中浓缩，以醚与EtOAc稀释，并以水洗涤数次。使有机层以MgSO4干燥，及在减压下浓缩。使残留物通过FC纯化(庚烷至庚烷/EtOAc7/3)，而得所要的酯，为褐色固体。LC-MStR＝0.70分钟；[M+H]+＝168.0. A.4.73-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸甲酯的合成 于室温下，将氯-氯化乙酰(8.06毫摩尔)逐滴添加至2-胺基-3-羟基-苯甲酸甲酯(7.33毫摩尔)在DMF(50毫升)中的溶液内。20分钟后，分次添加K2CO3(34.9毫摩尔)，将混合物在室温下搅拌16小时，并于真空中移除溶剂。添加水与DCM，分离液层，且将有机层以盐水洗涤，及以Na2SO4干燥。于真空中移除溶剂，获得粗产物，使其通过FC纯化(庚烷至庚烷/EtOAc 6/4)。LC-MStR＝0.82分钟；[M+CH3CN+H]+＝249.0. A.4.83，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸甲酯的合成 将三氟化硼乙醚化物(7.10毫摩尔)逐滴添加至3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸甲酯(3.38毫摩尔)在THF(10毫升)中的混合物内，以保持温度低于5℃。20分钟后，添加硼氢化钠(7.10毫摩尔)，并将混合物在5℃下搅拌90分钟。逐滴添加EtOAc(6.0毫升)与HCl水溶液(1.0M，6.0毫升)。通过添加Na2CO3水溶液使混合物呈碱性，分离液层，且以EtOAc萃取水层。使合并的有机层以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，获得粗产物，使其通过FC纯化(庚烷至庚烷/EtOAc3/7)。LC-MStR＝0.90分钟；[M+CH3CN+H]+＝235.3. A.4.94-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸甲酯的合成 将K2CO3(1.79毫摩尔)添加至3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸甲酯(0.78毫摩尔)在DMF(1.0毫升)中的溶液内。30分钟后，添加碘化甲烷(1.55毫摩尔)，并将混合物在75℃下搅拌2小时。添加冷水与EtOAc，分离液层，且以EtOAc萃取水层。将合并的有机层以水与盐水洗涤，以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MStR＝0.71分钟；[M+H]+＝208.1. A.4.10苯并[1，4]噁嗪-羧酸衍生物通过酯水解作用的合成(一般程序) 将NaOH(4.00毫摩尔)在MeOH(3.0毫升)与水(6.8毫升)的混合物中的溶液，添加至相应酯衍生物(2.00毫摩尔)中。将混合物在55℃下搅拌16小时，在真空中部份浓缩，以移除MeOH，并通过添加HCl水溶液(1.0M)使其呈酸性。相应羧酸沉淀，且通过过滤收集。
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸 通过3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.55分钟；[M+H]+＝180.0. 4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸 通过4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.72分钟；[M+H]+＝194.1. 3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸 通过3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.76分钟；[M+H]+＝180.2. 4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸 通过4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.55分钟；[M+H]+＝194.1. 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸 通过3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.56分钟；[M+CH3CN+H]+＝235.0. 4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸 通过4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.64分钟；[M+CH3CN+H]+＝249.3. A.5色满-羧酸衍生物的合成 A.5.13-丙-2-炔基氧基-苯甲酸甲酯的合成 将炔丙基溴在甲苯中的溶液(80％，68.7毫摩尔，7.40毫升)添加至3-羟基-苯甲酸甲酯(48.6毫摩尔)在DMF(45毫升)中的溶液内。添加K2CO3，并将混合物在室温下搅拌4小时。添加水与醚，分离液层，且将有机层以NaOH水溶液(5％)与盐水洗涤。于真空中移除溶剂，而得所要的酯，为淡黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.56(s，1H)；3.94(s，3H)；4.76(s，2H)；7.20(d，J＝8.04Hz，1H)；7.39(t，J＝8.16Hz，1H)；7.66(bs，1H)；7.71(d，J＝7.78Hz，1H). A.5.22H-色原烯-5-羧酸甲酯的合成 将3-丙-2-炔基氧基-苯甲酸甲酯(10.5毫摩尔)在N，N-二乙基苯胺(20毫升)中的溶液加热至回流，历经15小时。使混合物冷却至室温，以醚稀释，并以HCl水溶液(5％)与盐水洗涤。于真空中移除溶剂，及使残留物通过FC纯化(庚烷至庚烷/EtOAc 95/5)，而得所要的色原烯衍生物。1H-NMR(CDCl3)δ＝3.91(s，3H)；4.80(bs，2H)；5.93-5.98(m，1H)；6.99(d，J＝8.03Hz，1H)；7.16(t，J＝7.66Hz，1H)；7.34(d，J＝10.3Hz，1H)；7.50(d，J＝7.28Hz，1H). A.5.32H-色原烯-5-羧酸的合成 将NaOH(7.26毫摩尔)在MeOH(5.4毫升)与水(12.1毫升)的混合物中的溶液，添加至2H-色原烯-5-羧酸甲酯(4.84毫摩尔)中。将混合物在55℃下搅拌3小时，在真空中部份浓缩，以移除MeOH，并通过添加HCl水溶液(1.0M)使其呈酸性。所要的羧酸沉淀，且通过过滤收集。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝4.75(bs，2H)；5.99-6.05(m，1H)；6.98(d，J＝7.78Hz，1H)；7.19(t，J＝7.78Hz，1H)；7.25(d，J＝10.3Hz，1H)；7.40(d，J＝7.78Hz，1H)；13.0(bs，1H). A.5.4色满-5-羧酸的合成 将2H-色原烯-5-羧酸(1.42毫摩尔)在MeOH(5.0毫升)中的溶液，以Pd/C(10％，50毫克)处理，并于室温及氢气氛(1巴)下搅拌16小时。在经过硅藻土过滤，及移除溶剂后，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.90(m，2H)；2.98(m，2H)；4.13(m，2H)；6.89-6.94(m，1H)；7.11-7.17(m，1H)；7.31-7.36(m，1H)；12.8(bs，1H). A.5.5色满的合成 将4-色满酮(19.6毫摩尔)在HOAc(30毫升)中的溶液，添加至锌粉(445毫摩尔)在HOAc(60毫升)中的悬浮液内。将混合物在100℃下搅拌4小时，冷却至室温，经过硅藻土过滤，及在真空中浓缩。添加EtOAc与NaOH水溶液(1.0M)，分离液层，并以EtOAc萃取两次水层。使合并的有机层以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.04(m，2H)；2.82(m，2H)；4.21(m，2H)；6.80-6.89(m，2H)；7.04-7.14(m，2H). A.5.6色满-8-羧酸的合成 于室温下，将色满(17.7毫摩尔)在醚(15毫升)中的溶液，添加至n-BuLi(19.5毫摩尔)在己烷(12.2毫升)与醚(15毫升)的混合物中的溶液内，历经10分钟。将混合物于回流下搅拌150分钟，使其达到室温，并倒入干冰与醚的混合物中。添加冰水，且分离液层。使水层呈酸性，并以醚与EtOAc的混合物萃取。将合并的有机层以水洗涤，以Na2SO4干燥，及在真空中浓缩，获得粗产物，使其通过FC纯化(庚烷/EtOAc 9/1至EtOAc)。LC-MStR＝0.76分钟；[M+CH3CN+H]+＝220.1. A.62，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸的合成 将苯并呋喃-4-羧酸(30.8毫摩尔，M.A.Eissenstat等人J.Med.Chem.1995，38，3094-3105)添加至Pd/C(10％，2.00克)在EtOH(25毫升)中的悬浮液内。添加另外的EtOH(75毫升)，并将混合物在室温及氢气氛(4巴)下搅拌16小时。在经过硅藻土过滤，及移除溶剂后，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝3.45(t，J＝8.79Hz，2H)；4.55(t，J＝8.79Hz，2H)；6.99(d，J＝7.78Hz，1H)；7.21(t，J＝7.91Hz，1H)；7.39(d，J＝7.78Hz，1H)；12.9(bs，1H). A.7咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物的合成 A.7.12-胺基-4-甲基-噻唑-5-羧酸甲酯的合成 将硫脲(59.8毫摩尔)与2-氯基-3-氧代-丁酸甲酯(59.8毫摩尔)在EtOH(140毫升)中的混合物，于回流下加热14小时，及在真空中浓缩。添加水与NaHCO3水溶液，并将混合物以EtOAc萃取数次。使合并的有机层干燥，及在真空中浓缩，获得所要的胺基-噻唑衍生物。LC-MStR＝0.51分钟；[M+H]+＝173.0. A.7.23-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸甲酯的合成 将溴基乙醛二乙基缩醛(29.3毫摩尔，1.26当量)在水(200毫升)中的混合物，以浓HCl(3.0毫升)逐滴处理，在室温下搅拌14小时，并于80℃下再加热30分钟。于冷却至室温后，小心地添加NaHCO3(37.9毫摩尔)，并将混合物搅拌2小时，且以2-胺基-4-甲基-噻唑-5-羧酸甲酯(23.2毫摩尔，1.00当量)处理。1小时后，添加二噁烷(130毫升)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，且在100℃下48小时。于真空中移除有机溶剂，并将混合物以DCM与氯仿萃取数次。使合并的有机层以Na2SO4干燥，及在真空中浓缩，获得所要的酯，使用其而无需进一步纯化。LC-MStR＝0.55分钟；[M+H]+＝197.0. A.7.32-溴基-3-氧代-丁酸乙酯的合成 于-5℃下，将三氟甲烷磺酸三甲基硅烷基酯(36.9毫摩尔)逐滴添加至乙酰醋酸乙酯(30.7毫摩尔)与TEA(36.9毫摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液内。将溶液在0℃下搅拌90分钟，并以溴(30.7毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液处理，历经30分钟。60分钟后，添加水(100毫升)，分离液层，且将水层以水(各100毫升)萃取三次。使有机层以MgSO4干燥，及在减压下浓缩，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34(t，J＝7.16Hz，3H)；2.46(s，3H)；4.31(q，J＝7.20Hz，2H)；4.77(s，1H). A.7.42，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯的合成 将5-甲基-2-胺基噻唑(7.09毫摩尔)与2-溴基-3-氧代-丁酸乙酯(8.51毫摩尔)在丙酮(17毫升)中的混合物，于室温下搅拌16小时，并于回流下再7小时。于真空中移除溶剂，添加氯仿与饱和NaHCO3水溶液，分离液层，且以氯仿萃取水层。使合并的有机层以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，获得粗产物，使其通过FC纯化(庚烷至庚烷/EtOAc 6/4)。LC-MStR＝0.80分钟；[M+H]+＝225.3. A.7.55-甲基-2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯的合成 将Pd/C(10％，1.00克)添加至2-羟亚胺基-3-氧代-丁酸乙酯(62.8毫摩尔)在HCl(1.25M，在EtOH中，75毫升)中的溶液内，并将混合物在室温及氢气氛(4巴)下搅拌48小时。在经过硅藻土过滤，及移除溶剂后，获得粗制2-胺基-3-氧代-丁酸乙酯盐酸盐，使其溶于水(220毫升)、EtOH(30毫升)及浓HCl(37％，2.5毫升)的混合物中。添加KSCN(49.9毫摩尔)在水(25毫升)中的溶液，并将混合物于回流下搅拌2小时。通过在冰浴中冷却，所要的产物沉淀，且通过过滤收集。LC-MStR＝0.59分钟；[M+H]+＝187.2. A.7.63，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯的合成 将5-甲基-2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(5.37毫摩尔)与氯丙酮(6.44毫摩尔)在EtOH(10毫升)中的混合物，于回流下加热150分钟。于真空中移除溶剂，并添加POCl3(16.1毫摩尔)在MeCN(10毫升)中的溶液。将混合物于回流下搅拌60小时，在真空中浓缩，且以氯仿稀释。添加冰水，并通过添加Na2CO3使混合物中和。分离液层，且以氯仿萃取水层。使合并的有机层以Na2SO4干燥，及在真空中浓缩，获得两种区域异构体的混合物(参阅A.7.7)，将其通过FC分离(庚烷至庚烷/EtOAc 3/7)。LC-MStR＝0.71分钟；[M+H]+＝225.0. A.7.73，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯的合成 获得3，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯，为3，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯的合成中的副产物(参阅A.7.6)。LC-MStR＝0.81分钟；[M+H]+＝225.0. A.7.82，3，6-三甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯的合成 将5-甲基-2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(10.7毫摩尔)与3-溴基-2-丁酮(10.7毫摩尔)在EtOH(16毫升)中的混合物，于回流下加热3小时。于真空中移除溶剂，并添加POCl3(161毫摩尔)。将混合物于回流下搅拌3小时，在真空中浓缩，且以氯仿稀释。添加冰水，并通过添加Na2CO3使混合物中和。分离液层，且以氯仿萃取水层。使合并的有机层以Na2SO4干燥，及在真空中浓缩，获得两种区域异构体的混合物，将其通过FC分离(庚烷/EtOAc 9/1至EtOAc)。获得2，3，6-三甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯，为较少异构体。LC-MStR＝0.84分钟；[M+H]+＝239.0. A.7.92-(2，2-二乙氧基-乙基硫基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯的合成 将乙醇钠(5.37毫摩尔)在EtOH(3.3毫升)中的溶液，添加至5-甲基-2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(5.37毫摩尔)在EtOH(7.0毫升)中的溶液内。添加溴基乙醛二乙基缩醛(5.37毫摩尔)，并将混合物于回流下搅拌12小时。于冷却至室温后，过滤此混合物，及在真空中浓缩，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MStR＝0.70分钟；[M+H]+＝303.4. A.7.103-羟基-5-甲基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯的合成 将2-(2，2-二乙氧基-乙基硫基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(10.0毫摩尔)在HCl水溶液(15％，8.0毫升)中的混合物，于室温下搅拌1小时，并通过添加Na2CO3水溶液中和。滤出所获得的沉淀物，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MStR＝0.55分钟；[M+H]+＝229.3. A.7.115-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯的合成 将3-羟基-5-甲基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯(4.00毫摩尔)添加至POCl3(9.3毫升)中，于回流下搅拌3小时，及在真空中浓缩。连续添加氯仿与冰水，并通过添加Na2CO3使混合物中和。分离液层，且以氯仿萃取水层。使合并的有机层以Na2SO4干燥，及在真空中浓缩，获得所要的产物，使其通过FC纯化(庚烷/EtOAc 1/1至EtOAc)。LC-MStR＝0.66分钟；[M+H]+＝211.0. A.7.12N，N-二甲基-N′-噻唑-2-基-甲脒衍生物的合成(一般程序) 将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(89.9毫摩尔，2.0当量)逐滴添加至相应2-胺基噻唑(44.9毫摩尔，1.0当量)在甲苯(30毫升)中的溶液内。将混合物于回流下加热22小时，冷却至室温，及在真空中浓缩。添加少量己烷，并滤出所获得的沉淀物，获得相应甲脒衍生物。
N，N-二甲基-N′-噻唑-2-基-甲脒 经由2-胺基噻唑与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的反应而制备得到。LC-MStR＝0.40分钟；[M+H]+＝156.0. N，N-二甲基-N′-(5-甲基-噻唑-2-基)-甲脒 经由5-甲基-噻唑-2-基胺与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的反应而制备得到。LC-MStR＝0.52分钟；[M+H]+＝170.2. N，N-二甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基)-甲脒 经由4-甲基-噻唑-2-基胺与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的反应而制备得到。LC-MStR＝0.51分钟；[M+H]+＝170.1. A.7.13溴化3-乙氧羰基甲基-噻-3-锉衍生物的合成(一般程序) 将相应N，N-二甲基-N′-噻唑-2-基-甲脒衍生物(45.1毫摩尔，1.00当量)分次添加至经激烈搅拌的溴醋酸乙酯(225毫摩尔，5.0当量)中。2小时后，添加甲苯(12毫升)，并将混合物搅拌24小时。滤出所获得的沉淀物，并使残留物自MeCN再结晶，而得相应溴化噻锉。
溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基甲基-噻-3-锉 经由溴醋酸乙酯与N，N-二甲基-N′-噻唑-2-基-甲脒的反应而制备得到。LC-MStR＝0.58分钟；[M+H]+＝242.1. 溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基甲基-5-甲基-噻-3-锉 经由溴醋酸乙酯与N，N-二甲基-N′-(5-甲基-噻唑-2-基)-甲脒的反应而制备得到。LC-MStR＝0.63分钟；[M+H]+＝256.2. 溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基甲基-4-甲基-噻-3-锉 经由溴醋酸乙酯与N，N-二甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基)-甲脒的反应而制备得到。LC-MStR＝0.61分钟；[M+H]+＝256.0. A.7.14咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯衍生物的合成(一般程序) 将DBU(68.9毫摩尔，1.58当量)添加至相应溴化噻锉衍生物(43.6毫摩尔，1.00当量)在DMF(50毫升)中的悬浮液内。将溶液搅拌24小时，并以冰冷水稀释。滤出所获得的沉淀物，而得相应咪唑并-噻唑衍生物。
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯 通过溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基-甲基-噻-3-锉的环化而制备得到。LC-MStR＝0.76分钟；[M+H]+＝197.0.2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯 通过溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基-甲基-5-甲基-噻-3-锉的环化而制备得到。LC-MStR＝0.83分钟；[M+H]+＝211.0. 3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯 通过溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基-甲基-4-甲基-噻-3-锉的环化而制备得到。LC-MStR＝0.83分钟；[M+H]+＝211.0. A.7.15咪唑并[2，1-b]噻唑-羧酸衍生物的合成(一般程序) 将NaOH水溶液(1.0M，23毫升)添加至相应羧酸酯衍生物(11.3毫摩尔)在THF(12毫升)与MeOH(4.0毫升)中的溶液内。将混合物搅拌16小时，于真空中移除有机挥发性物质，并添加水(10毫升)。使混合物冷却至0℃，且通过添加HCl水溶液(1.0M)使其呈酸性(pH＝3-4)。滤出所获得的沉淀物，以冷水洗涤，及在真空中干燥，而得所要的酸，使用其而无需进一步纯化。
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸 通过3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸甲酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.24分钟；[M+H]+＝183.0. 2，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸 通过2，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.55分钟；[M+H]+＝197.3. 3，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸 通过3，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.50分钟；[M+H]+＝197.0. 3，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸 通过3，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.51分钟；[M+H]+＝197.0. 2，3，6-三甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸 通过2，3，6-三甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.56分钟；[M+H]+＝211.0. 5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸 通过5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.39分钟；[M+H]+＝183.0. 咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸 通过咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.39分钟；[M+H]+＝169.0. 2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸 通过2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.51分钟；[M+H]+＝183.0. 3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸 通过3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制备得到。LC-MStR＝0.53分钟；[M+H]+＝183.0. A.7.166-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑的合成 将3-溴基-1，1，1-三氟丙酮(11.0毫摩尔)添加至2-胺基噻唑(10.0毫摩尔)在丙酮(20毫升)中的溶液内，并将混合物于回流下搅拌20小时。滤出所获得的沉淀物，以氢溴酸(2.0M，40毫升)处理，于回流下搅拌1小时，并冷却至室温。通过添加氢氧化铵溶液(15％)使混合物呈碱性，及使所形成的自由态碱自EtOH结晶，而得所要的产物。LC-MStR＝0.78分钟；[M+H]+＝192.95. A.7.176-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的合成 于0℃下，将POCl3(17.1毫摩尔)逐滴添加至DMF(20.6毫摩尔)在氯仿(5.0毫升)中的溶液内。于0℃下，逐滴添加6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑(3.17毫摩尔)在氯仿(15毫升)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌3小时。于加热至回流，历经2.5天后，将混合物倒入冰中，以DCM萃取三次，以MgSO4干燥，及在减压下浓缩。添加DCM，滤出所获得的沉淀物，并使滤液在真空中浓缩，获得粗产物，使其溶于叔丁醇(19.5毫升)中。逐滴添加亚氯酸钠(23.0毫摩尔)与磷酸二氢钠二水合物(17.6毫摩尔)在水(19.5毫升)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌90分钟。于真空中部份移除溶剂，且滤出所获得的沉淀物，而得所要的产物，为白色固体。LC-MStR＝0.73分钟；[M+H]+＝237.2. A.7.186-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的合成 将亚氯酸钠(230毫摩尔)与磷酸二氢钠二水合物(176毫摩尔)在水(195毫升)中的溶液，逐滴添加至6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧甲醛(26.8毫摩尔)在叔丁醇(195毫升)中的溶液内，并将混合物在室温下搅拌8小时。于真空中部份移除溶剂，并滤出所获得的沉淀物。使滤液呈酸性，且滤出所获得的沉淀物，而得所要的产物，为白色固体。LC-MStR＝0.67分钟；[M+H]+＝202.9. A.8苯并噁唑-7-羧酸的合成 将3-胺基-2-羟基-苯甲酸(12.5毫摩尔)在原甲酸三甲酯(19.2毫升)的中的溶液加热至回流，历经20小时，并在真空中浓缩。将残留物以热MeOH洗涤三次，合并滤液，及在真空中移除溶剂，而得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.4(bs，1H)；8.87(s，1H)；8.08(d，J＝8.0Hz，1H)；7.96(d，J＝7.5Hz，1H)；7.52(t，J＝7.9Hz，1H). A.92-甲基-苯并噁唑-7-羧酸的合成 将3-胺基-2-羟基-苯甲酸(9.40毫摩尔)与对-甲苯磺酸单水合物(0.34毫摩尔)在原醋酸三乙酯(5.77毫升)中的溶液加热至回流，历经5小时，并在真空中浓缩。将残留物以醚洗涤，及在真空中干燥，而得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MStR＝0.67分钟；[M+H]+＝178.0. A.10苯并噁唑-4-羧酸的合成 使2-胺基-3-羟基-苯甲酸(13.1毫摩尔)在原甲酸三甲酯(20.0毫升)中的溶液回流4小时，冷却至室温，及在真空中浓缩，获得粗产物，使用的而无需进一步纯化。LC-MStR＝0.66分钟；[M+H]+＝164.1. A.112-甲基-苯并噁唑-4-羧酸的合成 A.11.12-甲基-苯并噁唑-4-羧酸乙酯的合成 将2-胺基-3-羟基-苯甲酸乙酯(5.52毫摩尔；J.Reisch，G.M.K.B.Gunaherath Monatshefte fur Chemie，1988，119，1169-1178)、氯化乙酰(6.07毫摩尔)、NEt3(6.07毫摩尔)及对-甲苯磺酸哌锭(1.47毫摩尔)在二甲苯(60毫升)中的混合物，于回流下加热16小时，冷却至室温，以EtOAc稀释，并以水洗涤。使有机层以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，获得粗产物，使其通过FC纯化(梯度液庚烷至庚烷/EtOAc6/4)。LC-MStR＝0.81分钟；[M+H]+＝206.0. A.11.22-甲基-苯并噁唑-4-羧酸的合成 于0℃下，将KOH水溶液(1.0M，2.40毫升)添加至2-甲基-苯并噁唑-4-羧酸乙酯(0.98毫摩尔)在MeOH(5.0毫升)中的溶液内，并搅拌30分钟。使混合物达到室温，再搅拌60分钟，并通过添加HCl水溶液(2.0M)使其呈酸性。在减压下移除MeOH后，滤出所获得的沉淀物，而得所要的产物，使其在真空中干燥。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝2.64(s，3H)；7.41(t，J＝8.0Hz，1H)；7.83(d，J＝7.8Hz，1H)；7.88(d，J＝8.0Hz，1H)；12.8(bs，1H). A.12苯并噻唑-7-羧酸的合成 A.12.13-硫脲基-苯甲酸甲酯的合成 于-10℃下，将硫酸(0.46毫升)逐滴添加至3-胺基苯甲酸甲酯(17.2毫摩尔)在氯苯(19毫升)中的溶液内。15分钟后，分次添加KSCN(18.2毫摩尔)，历经30分钟。将混合物以18-冠-6醚处理，加热至100℃，历经16小时，并使其冷却至室温。4小时后，滤出所获得的沉淀物，且连续以氯苯(33毫升)与己烷(三次130毫升)洗涤。以水(390毫升)稀释残留物，并将此悬浮液搅拌30分钟。在过滤后，将残留物以水(各130毫升)洗涤两次，在真空中浓缩，此外，通过与甲苯共沸移除水而干燥。使用所获得的产物，无需进一步纯化。LC-MStR＝0.66分钟；[M+H]+＝211.0. A.12.22-胺基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯的合成 于0℃下，将溴(13.4毫摩尔)在醋酸(9.4毫升)中的溶液，逐滴添加至3-硫脲基-苯甲酸甲酯(12.5毫升)在醋酸(37毫升)中的经激烈搅拌溶液内。使混合物达到室温，在70℃下搅拌4小时，并冷却至室温。添加醚，且滤出沉淀物。将残留物在饱和NaHCO3水溶液中激烈搅拌，滤出，及以水洗涤。使所获得的固体在真空中干燥，而得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MStR＝0.62分钟；[M+H]+＝209.0. A.12.3苯并噻唑-7-羧酸甲酯的合成 将亚硝酸异戊酯(22.0毫摩尔)添加至2-胺基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯(10.1毫摩尔)在THF(29毫升)中的溶液内。将混合物加热至回流，历经4小时，于真空中移除溶剂，并使残留物通过FC纯化(梯度液庚烷至EtOAc/庚烷4/6)，而得所要的产物。LC-MStR＝0.85分钟；[M+H]+＝194.0. A.12.4苯并噻唑-7-羧酸的合成 于0℃下，将NaOH水溶液(50％，6.0毫升)添加至苯并噻唑-7-羧酸甲酯在MeOH(39毫升)、THF(11.7毫升)及水(3.0毫升)的混合物中的溶液内。将混合物搅拌4小时，及在真空中浓缩。在0℃下添加水(60毫升)，并通过添加浓HCl使混合物呈酸性(pH 5)。30分钟后，滤出沉淀物，以水洗涤，及在真空中干燥，而得所要的产物。
LC-MStR＝0.77分钟；[M+CH3CN+H]+＝221.1. A.137-氟-苯并呋喃-4-羧酸的合成 A.13.14-氟基-3-羟基-苯甲酸乙酯的合成 将4-氟基-3-羟基-苯甲酸(32.0毫摩尔)在EtOH(120毫升)中的溶液，以浓硫酸(25.7毫升)处理，并加热至回流，历经16小时。连续添加水(600毫升)、碳酸氢钠(100克)及醚(300毫升)，分离液层，且以醚萃取两次水层。将合并的有机层以盐水洗涤两次，以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.75(d，J＝8.5Hz，1H)；7.58-7.63(m，1H)；7.12(t，J＝9.3Hz，1H)；6.21(bs，1H)；4.39(q，J＝7.0Hz，2H)；1.40(t，J＝7.0Hz，3H). A.13.23-烯丙氧基-4-氟-苯甲酸乙酯的合成 将K2CO3(96.9毫摩尔)与3-溴基-1-丙烯(64.6毫摩尔)添加至4-氟基-3-羟基-苯甲酸乙酯(32.3毫摩尔)在丙酮(50毫升)中的溶液内。将混合物加热至回流，历经16小时，过滤，并冷却至室温。于真空中移除溶剂，而得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MStR＝1.01分钟；[M+CH3CN+H]+＝266.0. A.13.32-烯丙基-4-氟基-3-羟基-苯甲酸乙酯的合成 将3-烯丙氧基-4-氟-苯甲酸乙酯(30.4毫摩尔)加热至190℃，历经19小时，冷却至室温，并通过FC纯化(梯度液庚烷至庚烷/EtOAc9/1)，而得所要的产物，为橘色油。LC-MStR＝0.93分钟；[M+H]+＝225.0. A.13.47-氟基-2-羟基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯的合成 于-78℃下，使臭氧通过2-烯丙基-4-氟基-3-羟基-苯甲酸乙酯(9.68毫摩尔)在DCM(37毫升)与MeOH(4毫升)的混合物中的溶液，历经40分钟。再20分钟后，使氮气通过混合物。添加DMS (25.7毫摩尔)，并在3小时期间，使混合物达到室温。添加DCM与水，分离液层，且以DCM萃取两次水层。将合并的有机层以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，及在真空中浓缩，获得7-氟基-2-羟基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯与7-氟基-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯的混合物，将其使用于下一步骤中，无需纯化。LC-MStR＝0.85分钟；[M+H]+＝227.0. A.13.57-氟-苯并呋喃-4-羧酸乙酯的合成 将7-氟基-2-羟基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯与7-氟基-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯(1.15克，参阅上文)在甲苯(6.0毫升)中的混合物，逐滴添加至PTSA(0.25毫摩尔)在甲苯(5.0毫升)中的溶液内，将其加热至回流。持续加热5小时，添加另一份的PTSA(0.25毫摩尔)，并将混合物再一次加热至回流，历经7小时。于真空中移除溶剂，及使残留物通过FC纯化(梯度液庚烷至庚烷/EtOAc95/5)，而得所要的产物。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.99(dd，J＝8.3Hz，J＝4.3Hz，1H)；7.78(s，1H)；7.44(bs，1H)；7.10(t，J＝9.3Hz，1H)；4.46(q，J＝7.0Hz，2H)；1.47(t，J＝7.0Hz，3H). A.13.67-氟-苯并呋喃-4-羧酸的合成 将7-氟-苯并呋喃-4-羧酸乙酯(1.54毫摩尔)与NaOH(2.31毫摩尔)在MeOH(1.7毫升)与水(1.7毫升)中的混合物加热至55℃，历经90分钟。使混合物在真空中浓缩，并通过添加HCl水溶液(1.0M)使其呈酸性。滤出所获得的沉淀物，及在真空中干燥，而得所要的产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.19(bs，1H)；8.25(s，1H)；7.89-7.94(m，1H)；7.41(s，1H)；7.36(t，J＝9.5Hz，1H). A.147-氯-苯并呋喃-4-羧酸的合成 A.14.14-氯基-3-羟基-苯甲酸乙酯的合成 将4-氯基-3-羟基-苯甲酸(29.3毫摩尔)在EtOH(110毫升)中的溶液，以浓硫酸(23.6毫升)处理，并加热至回流，历经16小时。连续添加水(600毫升)、NaHCO3(100克)及醚(300毫升)，分离液层，且以醚萃取两次水层。将合并的有机层以盐水洗涤两次，以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.73(s，1H)；7.58(d，J＝8.3Hz，1H)；7.40(d，J＝8.3Hz，1H)；5.87(s，1H)；4.39(q，J＝7.0Hz，2H)；1.41(t，J＝7.0Hz，3H). A.14.23-烯丙氧基-4-氯-苯甲酸乙酯的合成 将K2CO3(78.5毫摩尔)与3-溴基-1-丙烯(52.3毫摩尔)添加至4-氯基-3-羟基-苯甲酸乙酯(26.2毫摩尔)在丙酮(50毫升)中的溶液内。将混合物加热至回流，历经16小时，并冷却至室温。于真空中移除溶剂，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MStR＝1.05分钟；[M+H]+＝240.9. A.14.32-烯丙基-4-氯基-3-羟基-苯甲酸乙酯的合成 将3-烯丙氧基-4-氯-苯甲酸乙酯(26.2毫摩尔)加热至190℃，历经19小时，冷却至室温，并通过FC纯化(梯度液庚烷至庚烷/EtOAc9/1)，而得所要的产物，为白色固体。LC-MStR＝0.98分钟；[M+H]+＝241.0 A.14.47-氯基-2-羟基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯与7-氯基-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯的混合物的合成 于-78℃下，使臭氧通过2-烯丙基-4-氯基-3-羟基-苯甲酸乙酯(13.6毫摩尔)在DCM(52毫升)与MeOH(5.5毫升)的混合物中的溶液，历经40分钟。再20分钟后，使氮气通过混合物。添加DMS(36.1毫摩尔)，并在3小时期间，使混合物达到室温。添加DCM与水，分离液层，且以DCM萃取两次水层。将合并的有机层以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，及在真空中浓缩，获得7-氯基-2-羟基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯与7-氯基-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯的混合物，将其使用于下一步骤中，无需纯化。LC-MStR＝0.89分钟；[M+H]+＝243.0(羟基)与tR＝0.95分钟；[M+H]+＝257.0(甲氧基)。
A.14.57-氯-苯并呋喃-4-羧酸乙酯的合成 将7-氯基-2-羟基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯与7-氯基-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯(3.36克，参阅上文)在甲苯(20毫升)中的混合物，逐滴添加至PTSA(0.69毫摩尔)在甲苯(14毫升)中的溶液内，将其加热至回流。持续加热5小时，添加另一份的PTSA(0.69毫摩尔)，并将混合物再一次加热至回流，历经150分钟。于真空中移除溶剂，及使残留物通过FC纯化(梯度液庚烷至庚烷/EtOAc95/5)，而得所要的产物。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.95(d，J＝8.3Hz，1H)；7.81(s，1H)；7.45(s，1H)；7.38(d，J＝8.0Hz，1H)；4.47(q，J＝7.0Hz，2H)；1.48(t，J＝7.0Hz，3H). 7-氯基-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯在FC之后，以纯副产物单离。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.54(d，J＝8.5Hz，1H)；7.25(d，J＝8.5Hz，1H)；5.79(d，J＝5.5Hz，1H)；4.37(q，J＝7.0Hz，2H)；3.67(dd，J＝18.3Hz，J＝6.5Hz，1H)；3.60(s，3H)；3.53(d，J＝18.1Hz，1H)；1.41(t，J＝7.0Hz，3H). A.14.67-氯-苯并呋喃-4-羧酸的合成 将7-氯-苯并呋喃-4-羧酸乙酯(3.90毫摩尔)与NaOH(5.85毫摩尔)在MeOH(4.4毫升)与水(4.4毫升)中的混合物加热至55℃，历经90分钟。使混合物在真空中浓缩，并通过添加HCl水溶液(1.0M)使其呈酸性。滤出所获得的沉淀物，及在真空中干燥，而得所要的产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.3(bs，1H)；8.27(s，1H)；7.89(d，J＝8.3Hz，1H)；7.56(d，J＝8.3Hz，1H)；7.42(s，1H). A.157-氯基-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸的合成 将7-氯基-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯(1.17毫摩尔)与NaOH(1.75毫摩尔)在MeOH(1.3毫升)与水(1.3毫升)中的混合物加热至55℃，历经90分钟。使混合物在真空中浓缩，并通过添加HCl水溶液(1.0M)使其呈酸性。滤出所获得的沉淀物，及在真空中干燥，而得所要的产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.1(bs，1H)；7.45(d，J＝8.3Hz，1H)；7.38(d，J＝8.5Hz，1H)；5.87(d，J＝6.3Hz，1H)；3.67(dd，J＝18.1Hz，J＝6.0Hz，1H)；3.47(s，3H)；3.30(d，1H). A.16吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸的合成 A.16.1吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸乙酯的合成 于氮气氛下，将三氟甲烷磺酸(三甲基硅烷基)甲酯(16.3毫摩尔)逐滴添加至2-甲硫基-1，3-噻唑(15.5毫摩尔)在MeCN(75毫升)中的混合物内。将混合物以丙炔酸乙酯(23.2毫摩尔)处理，在室温下保持偶尔振荡30分钟，并逐滴添加至CsF(21.7毫摩尔)与丙炔酸乙酯(23.2毫摩尔)在MeCN(75毫升)中的经激烈搅拌溶液内。于搅拌1小时后，使混合物在真空中浓缩，以DCM(100毫升)稀释，以水洗涤两次，且以盐水两次，及以Na2SO4干燥。于真空中移除溶剂，并使残留物通过FC纯化(梯度液庚烷至庚烷/EtOAc 8/2)，而得所要的产物。LC-MStR＝0.87分钟；[M+H]+＝196.0. A.16.2吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸的合成 将吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(5.12毫摩尔)与NaOH(7.68毫摩尔)在MeOH(5.8毫升)与水(5.8毫升)中的混合物加热至55℃，历经23小时。使混合物在真空中浓缩，并通过添加HCl水溶液(1.0M)使其呈酸性。滤出所获得的沉淀物，及在真空中干燥，而得所要的产物。LC-MStR＝0.87分钟；[M+H]+＝168.0. A.176-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸的合成 A.17.16-溴-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸乙酯的合成 将N-溴基琥珀酰亚胺(0.56毫摩尔)添加至吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(0.56毫摩尔)在DCM(6.0毫升)中的溶液内。30分钟后，添加水(5.0毫升)，分离液层，并以DCM(5.0毫升)萃取水层。使合并的有机层以Na2SO4干燥，及在真空中移除溶剂，获得所要的产物，使用的而无需进一步纯化。LC-MStR＝1.02分钟；[M+H]+＝273.9. A.17.26-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸乙酯的合成 于氮气氛下，将二甲锌在甲苯中的溶液(1.2M，19.1毫升)添加至6-溴-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(11.4毫摩尔)与[1，1′-双(二苯基膦基)二环戊二烯铁]二氯钯(II)(0.23毫摩尔，与CH2Cl2的络合物)在二噁烷(35毫升)中的混合物内。将混合物加热至回流，历经2小时，于室温下搅拌12小时，并通过添加MeOH(2.3毫升)与TBME稀释。将混合物以HCl水溶液(1.0M)与水洗涤，以MgSO4干燥，在真空中浓缩，及通过FC纯化(梯度液庚烷至庚烷/EtOAc 8/2)，而得所要的产物。LC-MStR＝0.91分钟；[M+H]+＝210.0. A.17.36-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸的合成 将6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(7.29毫摩尔)与NaOH(10.9毫摩尔)在EtOH(11.8毫升)与水(11.8毫升)中的混合物加热至75℃，历经3天。使混合物在真空中浓缩，并通过添加HCl水溶液(1.0M)使其呈酸性。滤出所获得的沉淀物，及在真空中干燥，而得所要的产物。LC-MStR＝0.73分钟；[M+H]+＝182.0. A.182-芳基-噻吩-3-羧酸与3-芳基-噻吩-2-羧酸衍生物的合成 (一般程序) 使相应溴-噻吩甲酸(4.69毫摩尔)、相应芳基二羟基硼烷(4.69毫摩尔)、异丙醇(10毫升)、甲苯(10毫升)及K2CO3水溶液(2.0M，11.7毫升)的混合物以氮脱气3分钟。于添加四(三苯膦)钯(0.14毫摩尔)后，将混合物加热至80℃，搅拌，直到LC-MS显示完全转化(5小时至3天)为止，并冷却至室温。添加醚与NaOH水溶液(2.0M)，分离液层，且通过添加HCl水溶液(2.0M)使水层呈酸性(pH 1)。滤出所获得的沉淀物，以水洗涤(10毫升)，及在真空中干燥，获得相应酸，使用其而无需进一步纯化。
2-间-甲苯基-噻吩-3-羧酸 经由2-溴-噻吩-3-羧酸与间-甲苯基二羟基硼烷的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.51分钟；[M-H]-＝217.3. 2-对-甲苯基-噻吩-3-羧酸 经由2-溴-噻吩-3-羧酸与对-甲苯基二羟基硼烷的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.53分钟；[M-H]-＝217.1. 2-(4-氟苯基)-噻吩-3-羧酸 经由2-溴-噻吩-3-羧酸与4-氟苯基-二羟基硼烷的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.50分钟；[M-H]-＝221.1. 3-间-甲苯基-噻吩-2-羧酸 经由3-溴-噻吩-2-羧酸与间-甲苯基二羟基硼烷的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.49分钟；[M-H]-＝217.2. 3-对-甲苯基-噻吩-2-羧酸 经由3-溴-噻吩-2-羧酸与对-甲苯基二羟基硼烷的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.50分钟；[M-H]-＝217.2. 3-(4-氟苯基)-噻吩-2-羧酸 经由3-溴-噻吩-2-羧酸与4-氟苯基-二羟基硼烷的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.47分钟；[M-H]-＝221.1. A.19(1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的合成 A.19.1(1aS，1bS，4R，5aR)-4-苯基-四氢-3-氧-4a-氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-5-酮的合成
于室温下，将NaH(不含油，12.5毫摩尔)添加至DMSO(15毫升)中。将混合物以碘化三甲基亚砜(12.7毫摩尔)分次处理，并搅拌30分钟。添加(2R，5S)-2-苯基-3-氧-1-氮杂双环并[3.3.0]辛-6-烯-8-酮(4.97毫摩尔，J.Org.Chem.1999，64，547-555)在DMSO(3.0毫升)中的溶液，并将混合物搅拌16小时。于冷却至4℃后，添加水与TBME(100毫升)，分离液层，且将水层以TBME(100毫升)萃取。使合并的有机层在真空中浓缩，及使残留物通过FC纯化(庚烷/EtOAc 1/1)，而得所要的产物，为淡黄色油。LC-MS(碱性)tR＝0.77分钟；[M+H]+＝216.3. A.19.2((1S，2S，5R)-3-苄基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)-甲醇的合成 于0℃下，将(1aS，1bS，4R，5aR)-4-苯基-四氢-3-氧-4a-氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-5-酮(13.9毫摩尔)在THF(15毫升)中的溶液，逐滴添加至氢化锂铝(20.9毫摩尔)在THF(14毫升)中的悬浮液内，并将混合物于回流下搅拌1小时。于冷却至0℃后，留心添加水(0.80毫升)、NaOH水溶液(15％，0.80毫升)、THF(15毫升)及另外的水(2.0毫升)，并将混合物激烈搅拌2小时。添加Na2SO4，将此悬浮液经过硅藻土过滤，及在真空中移除溶剂，而得所要的产物。LC-MS(碱性)tR＝0.84分钟；[M+H]+＝204.4. A.19.3(1S，2S，5R)-2-羟甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的合成 将((1S，2S，5R)-3-苄基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)-甲醇(4.27毫摩尔)与二碳酸二-叔丁酯(6.41毫摩尔)在EtOAc(40毫升)中的溶液，以Pd/C(850毫克，50％H2O)处理，并于氢气氛(1巴)下搅拌16小时。在经过硅藻土过滤，及移除溶剂后，使残留物通过FC纯化(环己烷至环己烷/EtOAc 2/1)，而得所要的产物。LC-MS(碱性)tR＝0.84分钟；[M+H]+＝214.3. A.19.4(1S，2S，5R)-2-甲酰基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的合成 将Dess-Martin过碘烷(3.18毫摩尔)添加至(1S，2S，5R)-2-羟甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(3.24毫摩尔)在DCM(45毫升，以水饱和)中的溶液内。2小时后，添加另外的过碘烷(0.80毫摩尔)。再2.5小时后，添加饱和NaHCO3溶液，分离液层，并以Na2S2O3水溶液洗涤有机层。将水层以DCM萃取两次，在真空中浓缩合并的有机层，及使残留物通过FC纯化(戊烷至戊烷/醚4/1)，而得所要的产物。
1H-NMR(CDCl3，两种旋转异构体)旋转异构体A(主要)δ＝0.33-0.40(m，1H)；0.82-0.90(m，1H)；1.43(s，9H)；1.53-1.57(m，2H)；3.57(dd，J＝10.7与4.1Hz，1H)；3.70(d，J＝10.8Hz，1H)；4.21(d，J＝1.8Hz，1H)；9.59(d，J＝2.0Hz，1H)； 旋转异构体B(较少)δ＝0.33-0.40(m，1H)；0.82-0.90(m，1H)；1.48(s，9H)；1.53-1.57(m，2H)；3.50(dd，J＝10.7与4.1Hz，1H)；3.61(d，J＝10.5Hz，1H)；4.40(bs，1H)；9.66(bs，1H). A.19.5(1S，2S，5R)-2-(苄胺基-甲基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的合成 将苄胺(2.95毫摩尔，1.2当量)添加至(1S，2S，5R)-2-甲酰基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(2.46毫摩尔，1.0当量)在氯仿(6.0毫升)中的溶液内。10分钟后，将混合物以三乙酰氧基硼氢化钠(2.95毫摩尔)处理，再搅拌15小时，并倒入饱和NaHCO3水溶液中。分离液层，且以氯仿萃取一次水层。将合并的有机层以饱和NaHCO3溶液与水洗涤两次。于真空中移除溶剂，并使残留物溶于醚(30毫升)中。添加HCl水溶液(0.1M，40毫升)，分离液层，且将有机层以HCl水溶液(0.1M，各30毫升)萃取两次。以醚(20毫升)洗涤合并的水溶液层，通过添加NaOH溶液(1.0M，20毫升)使其呈碱性，并以醚(各40毫升)萃取三次。使合并的有机层以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS(碱性)tR＝0.96分钟；[M+H]+＝303.3. A.19.6(1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的合成 将(1S，2S，5R)-2-(苄胺基-甲基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(2.32毫摩尔)在EtOH(40毫升)中的溶液，以Pd/C(5％，460毫克)处理，并于氢气氛(1巴)下搅拌3小时。添加另一数量的Pd/C(150毫克)，且将混合物再搅拌2小时。在经过硅藻土过滤，及移除溶剂后，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS(碱性)tR＝0.73分钟；[M+H]+＝213.4. A.20N-经取代的(1S，2S，5R)-2-(胺基-甲基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]-己烷衍生物的合成 A.20.1(1S，2S，5R)-2-(胺基-甲基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]-己烷-3-羧酸叔丁酯衍生物的合成(一般程序)
方法A 于相应羧酸(0.85毫摩尔)在DMF(4.0毫升)中的溶液内，连续添加DIPEA(2.40毫摩尔)与TBTU(0.97毫摩尔)。将所获得的混合物搅拌10分钟，并以(1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(0.84毫摩尔)在DMF(1.5毫升)中的溶液处理。在LC-MS显示完全转化(10分钟-16小时)后，添加饱和NaHCO3水溶液与醚(50毫升)，分离液层，且以醚萃取两次水层。将合并的有机层以饱和NaHCO3溶液洗涤两次，以柠檬酸(5％，在水中)两次，及以盐水一次。在以MgSO4干燥后，并在真空中移除溶剂，获得相应酰胺，将其无论是通过FC纯化(EtOAc/庚烷)，或使用其而无需进一步纯化。
方法B 于相应羧酸(9.42毫摩尔)在DCM或MeCN(60毫升)中的溶液内，连续添加TBTU(10.4毫摩尔)与DIPEA(47.1毫摩尔)。将所获得的混合物搅拌10分钟，以(1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(9.42毫摩尔)处理，并再搅拌6小时。于真空中移除DCM，添加EtOAc与水，分离液层，且将有机层以水洗涤四次，及以盐水一次。在以MgSO4干燥后，于真空中移除溶剂，获得相应酰胺，将其无论是通过FC纯化(EtOAc/庚烷)，或使用其而无需进一步纯化。
(1S，2S，5R)-2-{[(苯并呋喃-4-羰基)-胺基]-甲基}-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(方法A) 经由(1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯与苯并呋喃-4-羧酸(M.A.Eissenstat等J.Med.Chem.1995，38，3094-3105)的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.91分钟；[M+H]+＝357.2. (1S，2S，5R)-2-{[(6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羰基)-胺基]-甲基}-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(方法A) 经由(1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯与6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸(A.Andreani等人Eur.J.Med.Chem 1982，17，271-274)的反应而制备得到。LC-MStR＝0.79分钟；[M+H]+＝377.5. (1S，2S，5R)-2-[(3-氯-苯甲酰胺基)-甲基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(方法B) 经由(1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯与3-氯-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MStR＝1.04分钟；[M+H]+＝351.0. (1S，2S，5R)-2-{[(咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羰基)-胺基]-甲基}-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(方法A) 经由(1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯与咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MStR＝0.77分钟；[M+H]+＝357.2. (1S，2S，5R)-2-{[(2，3-二氢-苯并呋喃-4-羰基)-胺基]-甲基}-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(方法A) 经由(1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯与2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MStR＝0.99分钟；[M+H]+＝359.1. (1S，2S，5R)-2-{[(2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羰基)-胺基]-甲基}-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(方法B) 经由(1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯与2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MStR＝0.96分钟；[M+H]+＝381.1. (1S，2S，5R)-2-{[(2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羰基)-胺基]-甲基}-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(方法B) 经由(1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯与2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸的反应而制备得到。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.19(q，J＝4.3Hz，1H)；0.73(dt，J＝7.7Hz，J＝5.5Hz，1H)；1.30-1.36(m，1H)；1.38-1.43(m，3H)；1.45(s，9H)；1.46-1.53(m，1H)；2.24(s，3H)；3.34-3.42(m，2H)；3.55-3.64(m，2H)；4.18(dd，J＝10.8Hz，J＝3.0Hz，1H)；4.47-4.62(m，2H)；6.36(s，1H)；7.76(bs，1H). A.20.2在侧链氮原子下的经取代(1S，2S，5R)-2-(胺基-甲基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]-己烷衍生物的合成(一般程序)
将HCl在二噁烷中的溶液(4.0M，4.0毫升)添加至相应Boc-保护的3-氮杂-双环并[3.1.0]-己烷衍生物(0.80毫摩尔)在异丙醇(1.0毫升)或二噁烷(4.0毫升)中的溶液内。在LC-MS显示完全转化(一至数小时)后，使混合物在真空中浓缩。使其余残留物再一次溶于异丙醇(1.0毫升)中，及浓缩至干涸，获得相应去除保护的产物，为盐酸盐，使用q2而无需进一步纯化。
苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺 通过(1S，2S，5R)-2-{[(苯并呋喃-4-羰基)-胺基]-甲基}-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的去除保护而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.72分钟；[M+H]+＝257.2. 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 通过(1S，2S，5R)-2-{[(6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羰基)-胺基]-甲基}-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的去除保护而制备得到。LC-MStR＝0.51分钟；[M+H]+＝277.0. N-[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-3-氯-苯甲酰胺 通过(1S，2S，5R)-2-[(3-氯-苯甲酰胺基)-甲基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的去除保护而制备得到。LC-MStR＝0.69分钟；[M+H]+＝251.1. 咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺 通过(1S，2S，5R)-2-{[(咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羰基)-胺基]-甲基}-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的去除保护而制备得到。LC-MStR＝0.47分钟；[M+H]+＝257.1. 2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺 通过(1S，2S，5R)-2-{[(2，3-二氢-苯并呋喃-4-羰基)-胺基]-甲基}-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的去除保护而制备得到。LC-MStR＝0.64分钟；[M+H]+＝259.2. 2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺 通过(1S，2S，5R)-2-{[(2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羰基)-胺基]-甲基}-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的去除保护而制备得到。LC-MStR＝0.66分钟；[M+H]+＝281.1. 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺 通过(1S，2S，5R)-2-{[(2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羰基)-胺基]-甲基}-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的去除保护而制备得到。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88(q，J＝7.9Hz，1H)；0.93-1.00(m，1H)；1.48(t，J＝7.0Hz，3H)；1.61-1.68(m，1H)；1.75-1.83(m，1H)；2.47(s，3H)；3.29-3.40(m，1H)；3.42-3.49(m，1H)；3.52-3.61(m，1H)；3.91-4.03(m，2H)；4.67-4.84(m，2H)；7.19(s，1H)；9.36(m，1H)；9.58(bs，1H)；10.02(bs，1H). A.213-取代的(1S，2S，5R)-2-(胺基-甲基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]-己烷衍生物的合成 A.21.1(1S，2S，5R)-2-[(2，2，2-三氟-乙酰胺基)-甲基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的合成 于0℃下，将三氟醋酸乙酯(41.9毫摩尔，1.3当量)添加至(1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(32.0毫摩尔，1.00当量)在THF(80毫升)中的溶液内。将混合物在室温下搅拌90分钟，及在真空中移除溶剂，而得所要的产物，将其使用于下一步骤中，无需进一步纯化。LC-MStR＝0.94分钟；[M+H]+＝309.1. A.21.2N-[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺的合成 将HCl在二噁烷中的溶液(4M，30毫升)添加至(1S，2S，5R)-2-[(2，2，2-三氟-乙酰胺基)-甲基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(31.6毫摩尔)在二噁烷(30毫升)中的溶液内，并将混合物在室温下搅拌60分钟，且在45℃下30分钟。于真空中移除溶剂，及将所获得的固体以小体积的二噁烷洗涤两次，而得所要的产物，将其使用于下一步骤中，无需进一步纯化。LC-MS(碱性)tR＝0.63分钟；[M+H]+＝209.4. A.21.33-取代的N-[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺衍生物的合成(一般程序)
将DIPEA(19.1毫摩尔)与TBTU(7.79毫摩尔)连续添加至相应羧酸(6.43毫摩尔)在DMF或MeCN(20毫升)中的溶液内。添加N-[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(6.37毫摩尔)在DMF或DCM(20毫升)中的溶液。将混合物搅拌，直到LC-MS显示反应完成(60分钟至2天)为止，并倒入冰HCl水溶液(0.5M)与TBME的混合物中。分离液层，且以TBME萃取水层。将合并的有机层连续地以饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，及以盐水一次。于真空中移除溶剂，获得相应产物，将其使用于下一步骤中，无需进一步纯化。
2，2，2-三氟-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-乙酰胺 经由N-[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.91分钟；[M+H]+＝424.3. N-{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺 经由N-[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺与5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.92分钟；[M+H]+＝444.2. N-{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺 经由N-[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺与2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.80分钟；[M+H]+＝429.2. 2，2，2-三氟-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-乙酰胺 经由N-[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺与2-对-甲苯基-噻吩-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MStR＝1.07分钟；[M+H]+＝409.5. 2，2，2-三氟-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-乙酰胺 经由N-[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺与2-间-甲苯基-噻吩-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MStR＝1.07分钟；[M+H]+＝409.2. A.21.43-取代的(1S，2S，5R)-2-(胺基-甲基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]-己烷衍生物的合成(一般程序)
将饱和K2CO3水溶液(12毫升)添加至相应三氟-乙酰胺衍生物(2.61毫摩尔)在MeOH(12毫升)中的溶液内。将混合物在60℃下搅拌3小时，并在真空中部份浓缩，以移除MeOH。添加DCM，分离液层，且以DCM萃取三次水层。使合并的有机萃液以Na2SO4干燥，及在真空中浓缩，获得所要的伯胺，使用其而无需进一步纯化。
((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮 通过2，2，2-三氟-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-乙酰胺的去除保护而制备得到。LC-MStR＝0.75分钟；[M+H]+＝328.1. ((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮 通过N-{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺的去除保护而制备得到。LC-MStR＝0.75分钟；[M+H]+＝348.0. [2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮 通过N-{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺的去除保护而制备得到。LC-MStR＝0.69分钟；[M+H]+＝333.1. A.21.53-取代的(1S，2S，5R)-2-(胺基-甲基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]-己烷衍生物的合成(一般程序II)
将NaOH水溶液(1.0M，8.5毫升)添加至相应三氟-乙酰胺衍生物(4.10毫摩尔)在异丙醇(35毫升)中的溶液内。将混合物在室温下搅拌3小时，并以EtOAc与水稀释。分离液层，且以EtOAc萃取一次水层。将合并的有机萃液以水与盐水洗涤，以MgSO4干燥，及在真空中浓缩，获得所要的伯胺，使用其而无需进一步纯化。
((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-对-甲苯基-噻吩-3-基)-甲酮 通过2，2，2-三氟-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-乙酰胺的去除保护而制备得到。LC-MStR＝0.80分钟；[M+H]+＝313.3. ((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-间-甲苯基-噻吩-3-基)-甲酮 通过2，2，2-三氟-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-乙酰胺的去除保护而制备得到。LC-MStR＝0.79分钟；[M+H]+＝313.4. A.22[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺的合成 A.22.1(1S，2S，5R)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的合成 将5-溴基-2-氯-嘧啶(18.4毫摩尔)添加至(1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(14.1毫摩尔)在邻-二甲苯(30毫升)中的溶液内。连续添加K2CO3(42.4毫摩尔)与DIPEA(42.4毫摩尔)，并将混合物加热至140℃，历经17小时。使混合物冷却至室温，且以EtOAc(100毫升)与水(100毫升)稀释。分离液层，并以DCM(100毫升)萃取水层。使合并的有机层以MgSO4干燥，及在真空中浓缩。将所获得的褐色固体在醚(75毫升)中搅拌。过滤此悬浮液，并以醚(25毫升)洗涤，及使残留物在真空中干燥，而得所要的产物。LC-MStR＝1.03分钟；[M+H]+＝369.0. A.22.2[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺的合成 将HCl在二噁烷中的溶液(4.0M，22毫升)添加至(1S，2S，5R)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(8.67毫摩尔)在二噁烷(20毫升)中的溶液内。90分钟后，于真空中移除溶剂，获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MStR＝0.64分钟；[M+H]+＝269.0. B.实例的制备 B.1羧酰胺衍生物的合成(一般程序)
于相应羧酸(0.035毫摩尔，1.2当量)在无论是DMF(0.25毫升)或MeCN(0.35毫升)中的溶液内，连续添加DIPEA(0.058毫摩尔，2.0当量)在DMF(0.15毫升)中的溶液与TBTU(0.035毫摩尔，1.2当量)在DMF(0.15毫升)中的溶液。将所获得的混合物以相应3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷衍生物(0.029毫摩尔，1.0当量，自由态碱或盐酸盐)与DIPEA(0.073毫摩尔)在DMF(0.15毫升)中的溶液处理。使混合物振荡过夜，及通过制备HPLC纯化(碱性梯度液)，获得相应酰胺衍生物。
实例1 苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与2-三氟甲基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.89分钟；[M+H]+＝429.0. 实例2 苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与联苯基-2-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.94分钟；[M+H]+＝437.1. 实例3 苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与3-三氟甲基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.90分钟；[M+H]+＝429.1. 实例4 苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲氧基-苯甲酰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与2-甲氧基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.84分钟；[M+H]+＝391.2. 实例5 苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.89分钟；[M+H]+＝472.1. 实例6 苯并呋喃-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.93分钟；[M+H]+＝486.1. 实例7 苯并呋喃-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.90分钟；[M+H]+＝476.1. 实例8 苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.93分钟；[M+H]+＝472.2. 实例9 苯并呋喃-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.90分钟；[M+H]+＝476.0. 实例10 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(2-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与5-(2-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.30分钟；[M+H]+＝496.1. 实例11 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-邻-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与2-甲基-5-邻-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.31分钟；[M+H]+＝492.1. 实例12 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.30分钟；[M+H]+＝496.1. 实例13 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR 1.34分钟；[M+H]+＝512.1. 实例14 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.29分钟；[M+H]+＝496.1. 实例15 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.37分钟；[M+H]+＝506.1. 实例16 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.24分钟；[M+H]+＝493.1. 实例17 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.21分钟；[M+H]+＝497.1. 实例18 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与联苯基-2-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.34分钟；[M+H]+＝457.0. 实例19 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2′-氟-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与2′-氟-联苯基-2-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.33分钟；[M+H]+＝475.1. 实例20 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与3′-甲基-联苯基-2-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.38分钟；[M+H]+＝471.2. 实例21 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(3′-氯-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与3′-氯-联苯基-2-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.38分钟；[M+H]+＝490.9. 实例22 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与3′，4′-二甲基-联苯基-2-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.40分钟；[M+H]+＝485.2. 实例23 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.19分钟；[M+H]+＝473.1. 实例24 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.15分钟；[M+H]+＝479.2. 实例25 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(3-苯基-哌嗪-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与3-苯基-哌嗪-2-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.18分钟；[M+H]+＝458.9. 实例26 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-哌唑-1-基-苯甲酰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与2-哌唑-1-基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.20分钟；[M+H]+＝447.1. 实例27 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(3-溴-噻吩-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与3-溴-噻吩-2-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.22分钟；[M+H]+＝465.0. 实例28 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲氧基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与2-甲氧基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.38分钟；[M+H]+＝508.2. 实例29 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.41分钟；[M+H]+＝555.9. 实例30 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR 1.29分钟；[M+H]+＝478.1. 实例31 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-环己基-苯甲酰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与2-环己基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.42分钟；[M+H]+＝463.2. 实例32 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-噻吩-2-基-苯甲酰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与2-噻吩-2-基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.33分钟；[M+H]+＝463.1. 实例33 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(5-甲基-2-对-甲苯基-2H-哌唑-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与5-甲基-2-对-甲苯基-2H-哌唑-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.27分钟；[M+H]+＝475.2. 实例34 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-苯基-[1，6]萘啶-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与2-苯基-[1，6]萘啶-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.20分钟；[M+H]＝509.1. 实例35 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与5-(3-氟苯基)-2-甲基-噁唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.30分钟；[M+H]+＝480.1. 实例36 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(6-氯基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与6-氯基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.22分钟；[M+H]＝531.1. 实例37 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[4-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与4-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR 1.28分钟；[M+H]+＝496.0. 实例38 6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[4-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺与4-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.26分钟；[M+H]+＝496.1. B.2羧酰胺衍生物的合成(一般程序II)
于相应羧酸(0.030毫摩尔，1.2当量)在DMF(0.20毫升)中的溶液内，连续添加DIPEA(0.075毫摩尔，3.0当量)在DMF(0.15毫升)中的溶液与TBTU(0.030毫摩尔，1.2当量)在DMF(0.15毫升)中的溶液。将所获得的混合物以相应3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷衍生物(0.025毫摩尔，1.0当量)在DMF(0.40毫升)中的溶液处理。使混合物振荡过夜，并通过制备HPLC纯化，获得相应酰胺衍生物。
实例39 2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.88分钟；[M+H]+＝490.1. 实例40 2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.90分钟；[M+H]+＝474.4. 实例41 2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.88分钟；[M+H]+＝474.4. 实例42 6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.91分钟；[M+H]+＝508.4. 实例43 2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.97分钟；[M+H]＝502.4. 实例44 3-溴-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3-溴-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.97分钟；[M+H]+＝510.3. 实例45 N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3-三氟甲基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.97分钟；[M+H]+＝510.3. 实例46 3-氯-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3-氯-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.95分钟；[M+H]+＝466.3. 实例47 3，5-二甲氧基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3，5-二甲氧基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.92分钟；[M+H]+＝492.4. 实例48 2，5-二甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2，5-二甲基-2H-哌唑-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.84分钟；[M+H]+＝450.3. 实例49 1，3-二甲基-1H-哌唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与1，3-二甲基-1H-哌唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.77分钟；[M+H]+＝450.5. 实例50 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.88分钟；[M+H]+＝464.4. 实例51 3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.85分钟；[M+H]＝451.3. 实例52 萘-1-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与萘-1-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.94分钟；[M+H]+＝482.4. 实例53 喹啉-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与喹啉-8-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.89分钟；[M+H]+＝483.4. 实例54 异喹啉-1-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与异喹啉-1-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR 0.95分钟；[M+H]+＝483.4. 实例55 喹啉-2-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与喹啉-2-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.95分钟；[M+H]+＝483.4. 实例56 1H-吲哚-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与1H-吲哚-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.85分钟；[M+H]+＝471.4. 实例57 1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.90分钟；[M+H]+＝485.4. 实例58 1H-吲唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与1H-吲唑-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.86分钟；[M+H]+＝472.4. 实例59 1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.92分钟；[M+H]+＝486.4. 实例60 1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.92分钟；[M+H]+＝499.4. 实例61 苯并[d]异噁唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与苯并[d]异噁唑-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.93分钟；[M+H]+＝473.3. 实例62 咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.82分钟；[M+H]+＝472.3. 实例63 哌唑并[1，5-a]哌啶-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与哌唑并[1，5-a]哌啶-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.83分钟；[M+H]+＝472.3. 实例64 2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.85分钟；[M+H]+＝496.3. 实例65 5-氟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与5-氟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.98分钟；[M+H]+＝503.4. 实例66 咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.82分钟；[M+H]+＝478.3. 实例67 3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.82分钟；[M+H]+＝492.3. 实例68 咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.81分钟；[M+H]+＝478.3. 实例69 2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.89分钟；[M+H]+＝510.3. 实例70 2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.91分钟；[M+H]+＝494.3. 实例71 2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.90分钟；[M+H]+＝494.3. 实例72 6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.92分钟；[M+H]+＝528.3. 实例73 2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.99分钟；[M+H]+＝522.0. 实例74 3-溴-N-{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与3-溴-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.97分钟；[M+H]+＝530.2. 实例75 N-{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与3-三氟甲基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.98分钟；[M+H]+＝520.3. 实例76 3-氯-N-{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与3-氯-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.96分钟；[M+H]+＝486.3. 实例77 N-{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与3，5-二甲氧基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.92分钟；[M+H]+＝512.3. 实例78 2，5-二甲基-2H-哌唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与2，5-二甲基-2H-哌唑-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.85分钟；[M+H]+＝470.3. 实例79 1，3-二甲基-1H-哌唑-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与1，3-二甲基-1H-哌唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.78分钟；[M+H]+＝470.3. 实例80 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.89分钟；[M+H]+＝484.3. 实例81 3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.87分钟；[M+H]+＝471.3. 实例82 萘-1-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与萘-1-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.95分钟；[M+H]+＝502.3. 实例83 喹啉-8-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与喹啉-8-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.90分钟；[M+H]+＝503.3. 实例84 异喹啉-1-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与异喹啉-1-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.96分钟；[M+H]+＝503.3. 实例85 喹啉-2-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与喹啉-2-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.96分钟；[M+H]+＝503.3. 实例86 1H-吲哚-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与1H-吲哚-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.86分钟；[M+H]+＝491.2. 实例87 1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.91分钟；[M+H]+＝505.4. 实例88 1H-吲唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与1H-吲唑-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.87分钟；[M+H]+＝492.3. 实例89 1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR 0.93分钟；[M+H]+＝506.3. 实例90 1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.93分钟；[M+H]＝519.3. 实例91 咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.83分钟；[M+H]+＝492.2. 实例92 2，8-二甲基-咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与2，8-二甲基-咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.87分钟；[M+H]+＝520.4. 实例93 哌唑并[1，5-a]哌啶-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与哌唑并[1，5-a]哌啶-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.84分钟；[M+H]+＝492.2. 实例94 2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.86分钟；[M+H]+＝516.3. 实例95 5-氟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与5-氟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.99分钟；[M+H]+＝523.2. 实例96 咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.83分钟；[M+H]+＝498.3. 实例97 3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.83分钟；[M+H]+＝512.3. 实例98 2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.77分钟；[M+H]+＝ 实例99 2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.79分钟；[M+H]＝479.4. 实例100 2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.77分钟；[M+H]+＝479.3. 实例101 6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.79分钟；[M+H]+＝513.3. 实例102 2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.84分钟；[M+H]+＝507.4. 实例103 N-{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与3-三氟甲基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.86分钟；[M+H]+＝505.3. 实例104 N-{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-氯-苯甲酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与3-氯-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.83分钟；[M+H]＝471.3. 实例105 N-{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与3，5-二甲氧基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.80分钟；[M+H]+＝497.3. 实例106 2，5-二甲基-2H-哌唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与2，5-二甲基-2H-哌唑-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.73分钟；[M+H]+＝455.3. 实例107 1，3-二甲基-1H-哌唑-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与1，3-二甲基-1H-哌唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.69分钟；[M+H]+＝455.2. 实例108 2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.76分钟；[M+H]+＝469.3. 实例109 3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.75分钟；[M+H]+＝456.3. 实例110 萘-1-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与萘-1-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.83分钟；[M+H]+＝487.4. 实例111 喹啉-8-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与喹啉-8-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.78分钟；[M+H]+＝488.3. 实例112 异喹啉-1-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与异喹啉-1-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.83分钟；[M+H]+＝488.4. 实例113 喹啉-2-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与喹啉-2-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.83分钟；[M+H]+＝488.4. 实例114 1H-吲哚-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与1H-吲哚-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.76分钟；[M+H]+＝476.3. 实例115 1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.80分钟；[M+H]+＝490.1. 实例116 1H-吲唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与1H-吲唑-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.77分钟；[M+H]+＝477.3. 实例117 1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.81分钟；[M+H]+＝491.2. 实例118 咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.74分钟；[M+H]+＝477.3. 实例119 2，8-二甲基-咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与2，8-二甲基-咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.75分钟；[M+H]+＝505.4. 实例120 哌唑并[1，5-a]哌啶-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与哌唑并[1，5-a]哌啶-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.74分钟；[M+H]+＝477.4. 实例121 2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.75分钟；[M+H]+＝501.3. 实例122 5-氟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与5-氟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.87分钟；[M+H]＝508.3. 实例123 咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.73分钟；[M+H]＝483.3. 实例124 3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.73分钟；[M+H]+＝497.3. 实例125 1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺 经由[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-甲酮与1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.81分钟；[M+H]+＝504.4. 实例126 2-甲氧基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2-甲氧基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.89分钟；[M+H]+＝462.1. 实例127 5-氯基-2-甲氧基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与5-氯基-2-甲氧基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.96分钟；[M+H]＝496.0. 实例128 4-溴-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与4-溴-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.96分钟；[M+H]+＝509.9. 实例129 4-氯基-2-甲氧基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与4-氯基-2-甲氧基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.96分钟；[M+H]+＝496.0. 实例130 3，4-二氯-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3，4-二氯-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.01分钟；[M+H]+＝500.0. 实例131 2-氯基-4，5-二氟-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2-氯基-4，5-二氟-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.94分钟；[M+H]+＝502.0. 实例132 2-氟基-5-甲基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2-氟基-5-甲基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR 0.93分钟；[M+H]+＝464.1. 实例133 3-氟基-2-甲基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3-氟基-2-甲基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.92分钟；[M+H]+＝464.1. 实例134 5-氟基-2-甲氧基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与5-氟基-2-甲氧基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.92分钟；[M+H]+＝480.1. 实例135 3-氯基-2-甲基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3-氯基-2-甲基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR 0.95分钟；[M+H]+＝480.0. 实例136 2-氯基-3-氟-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2-氯基-3-氟-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.91分钟；[M+H]+＝484.0. 实例137 2，5-二甲基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2，5-二甲基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.93分钟；[M+H]+＝460.0. 实例138 3，4-二甲基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3，4-二甲基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.95分钟；[M+H]+＝460.0. 实例139 2，5-二甲氧基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2，5-二甲氧基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.90分钟；[M+H]+＝492.0. 实例140 2-氯基-4-氟-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2-氯基-4-氟-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.91分钟；[M+H]+＝484.0. 实例141 2-氯基-3-甲基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2-氯基-3-甲基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.92分钟；[M+H]+＝480.0. 实例142 2，4-二氯-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2，4-二氯-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.96分钟；[M+H]+＝500.0. 实例143 4-甲基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与4-甲基-3-三氟甲基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝1.00分钟；[M+H]+＝514.1. 实例144 4-甲氧基-2-甲基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.90分钟；[M+H]+＝476.2. 实例145 4-乙基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与4-乙基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.96分钟；[M+H]+＝460.0. 实例146 4-甲氧基-3-甲基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.93分钟；[M+H]+＝476.1. 实例147 3，5-二甲基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3，5-二甲基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.96分钟；[M+H]+＝460.0. 实例148 5-溴基-2-氯-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与5-溴基-2-氯-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.96分钟；[M+H]+＝543.9. 实例149 3-氰基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3-氰基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR 0.88分钟；[M+H]+＝456.9. 实例150 4-氰基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与4-氰基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.88分钟；[M+H]＝457.0. 实例151 2，4-二甲氧基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2，4-二甲氧基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.89分钟；[M+H]+＝492.0. 实例152 N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-2-吗啉-4-基-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2-吗啉-4-基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.90分钟；[M+H]＝517.1. 实例153 2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.86分钟；[M+H]＝530.1. 实例154 4-氯-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与4-氯-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.95分钟；[M+H]+＝466.0. 实例155 2，3-二甲氧基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2，3-二甲氧基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.89分钟；[M+H]+＝492.0. 实例156 3-碘-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3-碘-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.98分钟；[M+H]+＝557.9. 实例157 4-甲氧基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.96分钟；[M+H]+＝530.0. 实例158 2-氯-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2-氯-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.89分钟；[M+H]+＝466.1. 实例159 2-溴基-5-甲基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2-溴基-5-甲基-苯甲酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.93分钟；[M+H]+＝523.9. 实例160 5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.84分钟；[M+H]+＝491.9. 实例161 3，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.88分钟；[M+H]+＝506.0. 实例162 2，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.87分钟；[M+H]+＝506.0. 实例163 2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.86分钟；[M+H]+＝491.9. 实例164 6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.92分钟；[M+H]+＝545.9. 实例165 3，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.83分钟；[M+H]+＝506.0. 实例166 3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.83分钟；[M+H]+＝492.0. 实例167 2，3，6-三甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2，3，6-三甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.86分钟；[M+H]+＝520.0. 实例168 6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.90分钟；[M+H]＝511.9. 实例169 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.77分钟；[M+H]＝503.0. 实例170 2H-色原烯-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2H-色原烯-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.91分钟；[M+H]+＝486.1. 实例171 4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.90分钟；[M+H]+＝503.1. 实例172 色满-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与色满-8-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.93分钟；[M+H]+＝488.1. 实例173 色满-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与色满-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.90分钟；[M+H]+＝488.1. 实例174 3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.82分钟；[M+H]+＝488.9. 实例175 3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.94分钟；[M+H]+＝488.9. 实例176 4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.83分钟；[M+H]+＝517.1. 实例177 4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 经由((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸的反应而制备得到。LC-MS(碱性)tR＝0.89分钟；[M+H]+＝503.1. B.3羧酰胺衍生物的合成(一般程序III)
将相应羧酸(0.18毫摩尔，1.0当量)连续地以TBTU(0.20毫摩尔，1.1当量)在DMF或MeCN(0.50毫升)及DIPEA(0.27毫摩尔，1.5当量)中的溶液处理。15分钟后，添加相应3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷衍生物(0.18毫摩尔，1.0当量，盐酸盐)与DIPEA(0.27毫摩尔，1.5当量)在DMF或MeCN(0.50毫升)中的溶液。将混合物搅拌20小时，并通过制备HPLC纯化(酸性梯度液)，获得相应酰胺衍生物。
自N-[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-3-氯-苯甲酰胺开始

自咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺开始

自2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺开始



自2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺开始

自6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺开始
自2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-酰胺开始

自[(1S，2S，5R)-1-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基)甲基]-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺开始


B.4羧酰胺衍生物的合成(一般程序IV)
将相应羧酸(0.09毫摩尔，1.0当量)在DMF(0.5毫升)中的溶液，连续地以TBTU(0.09毫摩尔，1.0当量)与DIPEA(0.25毫摩尔，2.7当量)处理。30分钟后，添加相应3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷衍生物(0.09毫摩尔，1.0当量)在DMF(0.50毫升)中的溶液。将混合物搅拌12小时，并通过制备HPLC纯化(碱性梯度液)，获得相应酰胺衍生物。
自((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮开始

自((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-对-甲苯基-噻吩-3-基)-甲酮开始


自((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-间-甲苯基-噻吩-3-基)-甲酮开始


B.5实例299 2-氯-苯并噻唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 将((1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮(0.24毫摩尔)在MeCN(1.0毫升)中的溶液，连续地以DIPEA(0.49毫摩尔)与2-氯-苯并噻唑-4-氯化碳酰(0.24毫摩尔；US3654296)处理。将混合物搅拌30分钟，并通过制备HPLC纯化，而得所要的酰胺。LC-MStR＝1.03分钟；[M+H]+＝523.0. B.6实例300 苯并噻唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺 将2-氯-苯并噻唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺(0.04毫摩尔)在MeOH(2.0毫升)中的溶液，以Pd/C(10％，50毫克)处理，并于氢气氛(1巴)下搅拌3小时。在经过硅藻土过滤，及移除溶剂后，获得所要的产物。LC-MStR＝0.98分钟；[M+H]+＝489.1. II.生物学检测 活体外检测 式(I)化合物的食欲素(orexin)受体拮抗活性根据下述实验方法之一测定。
实验方法 胞内钙测量法 相应表达人类食欲素-1受体与人类食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在含有300微克/毫升G418、100U/毫升青霉素、100微克/毫升链霉素及10％热失活牛胎儿血清(FCS)的培养物培养基(具有L-谷氨酰胺的Ham F-12)中生长。将细胞于20,000个细胞/微孔下，接种至384-井黑色透明底部无菌板(Greiner)中。将已接种的板于37℃下，在5％CO2中孵育过夜。
作为激动剂的人类食欲素-A被制备为在MeOH∶水(1∶1)中的1mM储备溶液，于含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO30.375克/升及20mM HEPES的HBSS中稀释，以在最后浓度为3nM下，供使用于此检测中。
拮抗剂被制备为DMSO中的10mM储备溶液，然后，于384-微孔板中，首先在DMSO中，接着在含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO30.375克/升及20mM HEPES的HBSS中稀释。
于检测当天，将50微升染色缓冲剂(HBSS，含有1％FCS，20mMHEPES，NaHCO30.375克/升，5mM羧苯磺胺(probenecid)(Sigma)及3μM荧光钙指示剂fluo-4AM(在DMSO中的1mM储备溶液，含有10％Pluronic)添加至各微孔中。
将384-微孔细胞板于37℃下，在5％CO2中培养50分钟，接着在测量之前，于室温下达成平衡，历经30-120分钟。
在荧光成像板读取器(FLIPR2或FLIPR Tetra，MolecularDevices)内，将拮抗剂以10微升/微孔的体积添加至板中，培养10分钟，及最后添加10微升/微孔的激动剂。荧光对各微孔在1秒间隔下测量，且各荧光吸收峰的高度与通过3nM食欲素-A而以溶媒替代拮抗剂所引致的荧光吸收峰的高度作比较。对于各拮抗剂，测定IC50值(化合物抑制激动剂响应的50％所必须的浓度)。关于FLIPR Tetra，使用非最优化与最优化的条件。最优化条件通过吸量速度与细胞分裂体的调整而达成。所计算的化合物IC50值可依每日细胞检测性能而波动。该类波动为本领域技术人员所已知。
289种举例化合物相对于OX1受体的拮抗活性(IC50值)在2-8583nM的范围内；11种化合物已在此项检测中被测量，具有IC50值＞10000nM。所有举例化合物相对于OX2受体的IC50值均在1-5303nM的范围内。经选择的化合物的拮抗活性显示于表1中。
表1 在表1中的数值使用FLIPR2测量；或使用 1)FLIPR Tetra，非最优化条件；或 2)FLIPR Tetra，最优化条件。
权利要求
1.一种式(I)化合物，其中立构中心呈(1S，2S，5R)-构型
其中
A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、-NR2R3及卤素；
B表示氢原子或芳基-或杂环基-，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、氰基、-NR2R3、-NHSO2-(C1-4)烷基、-N(R2)C(O)R3及卤素；
n表示整数0或1；
R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基及-NR2R3；或R1表示苯基，该基团被选自吗啉-4-基与4-甲基-哌嗪基的基团单取代；或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-、2H-色原烯基-、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或色满基-，该基团为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；
R2表示氢或(C1-4)烷基；且
R3表示氢或(C1-4)烷基；
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1的化合物，其中n表示整数1；
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2的化合物，其中
A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、-NR2R3及卤素；
B表示氢原子或芳基-或杂环基-，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、-NR2R3及卤素；R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基及-NR2R3；或R1表示苯基，该基团被选自吗啉-4-基与4-甲基-哌嗪基的基团单取代；或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-、2H-色原烯基-、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或色满基-，该基团为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；
R2表示氢或(C1-4)烷基；且
R3表示氢或(C1-4)烷基；
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中
A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、-NR2R3及卤素；
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中
R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基及三氟甲基；或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-、2H-色原烯基-、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或色满基-，该基团为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基与卤素；
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中
A表示苯基-、噻吩基-、噻唑基-、嘧啶基-、[1，6]萘啶基或咪唑并[1，2-a]哌啶基-，该基团为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、-NR2R3及卤素；或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中
A表示苯基-或噻唑基-，该基团为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基与-NR2R3；
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1至7中任一项的化合物，其中
B表示苯基-，该基团为未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素；
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1至8中任一项的化合物，其中
R1表示苯基-、异噁唑基-、哌唑基-、吲哚基-、苯并呋喃基-、吲唑基-、苯并[d]异噁唑基-、喹啉基-、异喹啉基-、苯并噁唑基-、苯并噻唑基-、苯并[2，1，3]噻二唑基-、苯并[2，1，3]噁二唑基-、4H-呋喃并[3，2-b]哌咯基-、哌咯并[2，1-b]噻唑基-、哌唑并[1，5-a]哌啶基-、咪唑并[1，2-a]哌啶基-或咪唑并[2，1-b]噻唑基-，该基团为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基；或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-或色满基-，该基团为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基与卤素；
或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中
R1表示苯基-、异噁唑基-、哌唑基-、吲哚基-、苯并呋喃基-、吲唑基-、苯并[d]异噁唑基-、喹啉基-、异喹啉基-、苯并噁唑基-、苯并噻唑基-、苯并[2，1，3]噻二唑基-、苯并[2，1，3]噁二唑基-、4H-呋喃并[3，2-b]哌咯基-、哌咯并[2，1-b]噻唑基-、哌唑并[1，5-a]哌啶基-、咪唑并[1，2-a]哌啶基-或咪唑并[2，1-b]噻唑基-，该基团为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基；
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中
R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-或色满基-，该基团为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基与卤素；
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1或3至8中任一项的化合物，其中
n表示整数0；
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1或12的化合物，其中
R1表示嘧啶基-，该基团为未经取代或经单-或二取代，其中取代基选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基及-NR2R3；
或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求1的式(I)化合物，其选自
苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(2-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-邻-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2′-氟-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(3′-氯-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲氧基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-噻吩-2-基-苯甲酰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-苯基-[1，6]萘啶-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(6-氯基-2-苯基-咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[4-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3-溴-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
3-氯-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3，5-二甲氧基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2，5-二甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1，3-二甲基-1H-哌唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
喹啉-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
异喹啉-1-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
喹啉-2-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1H-吲哚-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
哌唑并[1，5-a]哌啶-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
5-氟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
3-溴-N-{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-苯甲酰胺；
N-{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
3-氯-N-{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-苯甲酰胺；
N-{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺；
2，5-二甲基-2H-哌唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1，3-二甲基-1H-哌唑-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
异喹啉-1-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
喹啉-2-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1H-吲哚-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
哌唑并[1，5-a]哌啶-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
5-氟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
N-{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-氯-苯甲酰胺；
N-{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺；
2，5-二甲基-2H-哌唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；喹啉-8-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
异喹啉-1-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
5-氟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2-甲氧基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
4-氯基-2-甲氧基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3，4-二氯-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2-氯基-4，5-二氟-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3-氟基-2-甲基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
5-氟基-2-甲氧基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2，5-二甲基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2-氯基-4-氟-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3，5-二甲基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3-氰基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-2-吗啉-4-基-苯甲酰胺；
4-氯-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2，3-二甲氧基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2H-色原烯-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
色满-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]哌啶-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(2，3-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-二甲胺基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-二甲胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-二甲胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(3-间-甲苯基-噻吩-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(3-对-甲苯基-噻吩-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[2-(4-氟苯基)-噻吩-3-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(4′-氟-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(3′-氟-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(4′-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-溴基-4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-二甲胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-邻-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
{(1S，2S，5R)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基}-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮；
{(1S，2S，5R)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基}-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮；
{(1S，2S，5R)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基}-[5-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮；
苯并噁唑-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-甲基-苯并噁唑-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并噻唑-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
7-氯-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
7-氟-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
哌咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-哌咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
7-氯基-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
喹啉-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]哌咯-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，5-二甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3-溴-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3-氯-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3-甲基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
苯并[2，1，3]噻二唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并噁唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-甲基-苯并噁唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-对-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
喹啉-8-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
4-甲基-4H-呋喃并[3，2-b]哌咯-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
哌咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，5-二甲基-2H-哌唑-3-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3-溴-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3-氯-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3-甲基-N-[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
苯并[2，1，3]噻二唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并[2，1，3]噁二唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并噻唑-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-甲基-苯并噁唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-甲基-苯并噁唑-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-间-甲苯基-噻吩-3-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-氯-苯并噻唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；及
苯并噻唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
或其药学上可接受的盐。
15.一种药物组合物，其含有如权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，及至少一种治疗上惰性赋形剂。
16.如权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其作为药剂使用。
17.一种如权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐于药剂制备上的用途，该药剂用于预防或治疗选自所有类型的睡眠病症，压力相关综合症，精神活性物质使用、滥用、寻找及恢复，在健康个体群中及在精神病学与神经病症中的认知机能障碍，进食或饮用病症的疾病。
18.如权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗选自所有类型的睡眠病症，压力相关综合症，精神活性物质使用、滥用、寻找及恢复，在健康个体群中及在精神病学与神经病症中的认知机能障碍，进食或饮用病症的疾病。
全文摘要
本发明涉及新颖式(I)反式-3-氮杂-双环并[3.1.0]己烷衍生物，式(I)其中A、B、n及R1均如本说明文中所述，及该种化合物或该种化合物的药学上可接受盐作为药剂的用途，尤其是作为食欲素(orexin)受体拮抗剂。
文档编号A61P25/00GK101790515SQ200880100366
公开日2010年7月28日 申请日期2008年7月25日 优先权日2007年7月27日
发明者汗默德·艾萨维, 克里斯托弗·博斯, 马库斯·古德, 拉尔夫·科贝尔施泰因, 戴维·莱曼, 蒂埃里·西弗朗, 丹尼尔·特拉赫塞尔 申请人:埃科特莱茵药品有限公司