治疗焦虑的方法

专利名称：：治疗焦虑的方法疗焦虑的方法相互参引本申请要求2007年7月17号提交的美国申请系列号60/950，144的优先权，其以引用的方式整体纳入本文中。本文公开了一种治疗焦虑的方法，所述方法通过给予需要这种治疗的患者一种具有如下分子式的化合物进行治疗其中X为CH2或CH2_CH2，A为芳基或具有0、l、2或3个选自N、S和0的原子的杂芳基，其中A具有0、1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由0-8个碳原子、0_3个氧原子、0-3个卤素原子、0-2个氮原子、0-2个硫原子和0-24个氢原子构成的取代基。发明细节描述"焦虑"是指一种使人沮丧或不愉快的忧虑或其他不舒适的情绪状态。它是多种焦虑症的核心特征，这些焦虑症包括如广泛性焦虑症(generalizedanxietydisorder)、强迫症(obsessive-compulsivedisorder)、惊恐症(panicdisorder)、恐惧症(phobicdisorders)和压力症(stressdisorders)。焦虑也可与其他精神障碍例如与混合性焦虑抑郁并发，或可为其他精神疾病例如经前烦躁综合征的一种症状。焦虑也可与精神障碍以外的疾病例如与阿尔茨海默病或纤维肌痛并发。广泛性焦虑症的特征是过度焦虑，常伴有轻度愤怒。焦虑经常具有一种以上的对象(例如，资金和健康)并随时间改变。其经常伴随一种或多种身体症状，例如疲劳、头痛、肌肉紧张、肌肉疼痛、吞咽困难、颤抖、抽搐、烦躁、出汗、潮热、心神不宁和注意力集中困难。强迫症的特征为侵入性想法(例如害怕污染、害怕飞行)或冲动(例如伤害其他人)或进行某些行为以减轻由这些冲动想法引起的焦虑的强迫性行为。所述强迫性行为经常包括反复的行为，如反复洗手、计数或说某个短语，这对于其他人可能是可见的也可能是不可见的。惊恐发作的特征为强烈的经常自发的伴有一种或多种认知或身体症状的焦虑发作。认知症状包括害怕死亡、害怕发疯或失控，感到不真实、陌生或与环境脱离。身体症状包括胸痛或不舒适、头昏、虚弱、感到憋闷、脸红或寒颤、恶心或腹部不适、麻木或剌痛感、心悸或心跳加速、呼吸急促或窒息、出汗、以及发抖或摇头。惊恐发作可自发发生，也可连同其他焦虑症发生；例如，患有幽闭恐惧症的人在进入电梯时会经历惊恐发作。当人反复遭受惊恐发作时就会发生惊恐症。恐惧症的特征为强烈和无理性地害怕某些情形或物体，经常伴随对造成这些害怕的原因的回避。恐惧症有两种类型一般恐惧症和特定恐惧症。一般恐惧症包括广场恐惧症和社交恐惧症。广场恐惧症是害怕被困在无法离开或没有帮助的情形或场所中；例如，有人可能害怕坐在电影院中或乘坐公共汽车。社交恐惧症是由某些社交情形引起的害怕。患有社交恐惧症的人经常害怕如果他们表现不佳会引起尴尬或丢脸，并可能害怕焦虑症状——出汗、脸红、声音发抖等——变得明显，导致进一步尴尬和丢脸。在特定恐惧症中，害怕的来源是特定对象，如动物(动物恐惧症)、雷暴(闪电恐惧症和雷恐惧症)或血(恐血症)；或者来源是特定情形，如面对高度(恐高症)或封闭场所(幽闭恐惧症)。压力症通常分为急性压力症和创伤后压力症。急性压力症是由目击或经历创伤事件引起的；症状包括对所述事件的反复回忆、警觉度增加、情绪疏离和/或遗忘等。急性压力症持续时间较短，通常不超过四周。症状持续更长时间经常指示创伤后压力症。创伤后压力症的特征为对创伤事件的反复、经常、非意愿回忆，噩梦、抑郁感或犯罪感、以及情绪疏离。本文所述的病症会妨碍人的机能。但是它们是不必需的；本发明的化合物可用于治疗焦虑，即使它们并不严重。例如，偶有惊恐发作的人，即使并未患有惊恐症，也可用本发明的化合物治疗；此人不需等待遭受反复的惊恐发作或因其丧失能力才开始用本发明的化合物治疗。类似地，患轻度急性压力症的患者可用本发明的化合物治疗；而不需等到所述急性症发展为后创伤压力症。重要的仅是寻求治疗焦虑的人发现焦虑是不愉快的并希望减轻它和/或预防它的发生。本发明的化合物本发明的方法包括给予患者如下分子式的化合物其中X为CH2或CH2_CH2，A为芳基或具有0、1、2或3个选自N、S和0的原子的杂芳基，其中A具有0、1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由0-8个碳原子、0_3个氧原子、0-3个卤素原子、0-2个氮原子、0-2个硫原子和0-24个氢原子构成的取代基。本文所述的"芳基"是指含有至少一个芳香环的任何环或环系统。本文所述的"杂芳基"是指其中环上的0、1、2或3个原子为N、S或0的芳香环；这包括如吡啶基、噻吩基和呋喃基。所述取代基可相同或不同。具有本文限定的约束条件的取代基的实例包括但不限于如下取代基烃基，指一个只由碳和氢构成的基团，包括但不限于6a.烷基，指无双键或三键的烃基，包括但不限于i)直链烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等，ii)支链烷基，如异丙基、叔丁基和其他支链丁基异构体、支链戊基异构体等，iii)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，这些基团可任选地与另一个环烷基或苯基取代基稠合；iv)直链、支链和/或环烷基的组合；b.烯基，例如含有一个或多个双键的烃基，包括直链、支链或环状烯基；c.炔基，例如含有一个或多个三键的烃基，包括直链或支链的炔基；d.烷基、烯基和/或炔基的组合；烷基-CN，如_CH2-CN、-(CH2)2_CN、-(CH2)3_CN等；羟烷基，即烷基-OH，如羟甲基、羟乙基等；醚取代基，包括-0-烷基、烷基-0-烷基等；羟基烷基醚，如-COOH，硫代烷基和硫醚取代基，包括-S-烷基、烷基-S-烷基等；胺取代基，包括_NH2、-NH-烷基、-N-烷基1烷基2(烷基1和烷基2相同或不同，且都与N连接)、烷基_朋2、烷基-NH-烷基、烷基-N-烷基1烷基2等；氨基烷基，指烷基胺，如氨基甲基(-CH厂胺)、氨基乙基等；酯取代基，包括-co2-烷基、-co2-苯基等；其他羰基取代基，包括醛；酮，如酰基(即yl^g)等；具体地可为乙酰基、丙酰基和苯甲酰基取代基；苯基和取代苯基；所述苯基和取代苯基自身可任选地与另一个苯基或环烷基取代基稠合；氟碳基和氢氟碳基，如_CF3、_CH2CF3等；-CN;禾口-F、-Cl、-Br或-1。符合所限定的约束条件的前述取代基的组合也是可能的。取代基必须足够稳定以使得在正常大气压和室温下在瓶中贮存至少12小时，或足够稳定以用于本文公开的任何目的。如果取代基是一种盐，例如羧酸或胺，那么该盐的反离子，即不与该分子的其他部分共价结合的离子，不被计入取代基的重原子的数目内。因此，例如，盐_C02—Na+是一个由3个重原子构成的稳定取代基，即钠不被计入。在另一个实例中，盐-NH(Me)/Cl—是一个由3个重原子构成的稳定取代基，即氯不被计入。在一个实施方案中，A为吡啶基，是指涵盖了结构如下所示的化合物。在这些结构中，R1、R2和R3为如本文所限定的取代基。7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>在另一个实施方案中，A为噻吩基，是指涵盖了结构如下所示的化合物。在这些结构中，R1和R2为如本文所限定的取代基。在另一个实施方案中，A为呋喃基，是指涵盖了结构如下所示的化合物。在这些结构中，R1、R2和R3为如本文所限定的取代基。在一个实施方案中，每个取代基都独立地为含有1-8个碳原子的烷基。在另一个实施方案中，A未被取代或含有一个异丙基取代基。在另一个实施方式中，B的每个取代基都为_F、-Cl、_CH3或_CF3。在另一个实施方案中，A为具有1、2或3个取代基的吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基或吡嗪基。除非另外指出，提到一种化合物时包括，所述结构或化学名称的化学主体的药学可接受的盐、前药、互变异构体、可变固体形式和非共价复合物。药学可接受的盐是适于对动物或人类给药的任何母体化合物的盐。药学可接受的盐也指由于给予一种酸、另一种盐或一种转化为酸或盐的前药从而可在体内形成的任何盐。盐包括所述化合物的一种或多种离子形式，如共轭酸或碱，这些形式伴随一种或多种对应的反离子。盐可来自或包含一种或多种去质子酸性基团(如羧酸)、一种或多种质子化的碱性集团(如胺)，或两者(如两性离子)。酸性官能基团的药学可接受的盐可来自有机或无机碱。所述盐可包含单价或多价离子。特别感兴趣的为无机离子，锂、钠、钾、钙和镁。有机盐可用胺尤其是铵盐如单、双和三烷基胺或乙醇胺制备。盐也可由咖啡因、氨丁三醇和类似分子形成。盐酸或某些其他药学可接受的酸可与包含碱性基团如胺或吡啶环的化合物形成盐。前药是一种在给药后转化为治疗活性化合物的化合物。并非意图限制本发明的范围，转化可通过酯基或某些其他生物学上易分解的基团的水解发生。通常但非必然的，前药是无活性的或活性较其转化成的治疗活性的化合物为低。本文公开的化合物的酯类前药被明确地涵盖。酯可衍生自Cl羧酸(即天然前列腺素的末端羧酸)，或酯可衍生自该分子另一部分上如苯环上的羧酸官能基团。并非意图限制的，酯可为烷基酯、芳基酯或杂芳基酯。术语烷基具有本领域技术人员一般理解的含义，是指直链、支链或环烷基基团。Cl-6烷基酯是特别有用的，其中所述酯的烷基部分含有1-6个碳原子，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基异构体、己基异构体、环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及其含有1-6个碳原子的组合，等。互变异构体是相互处于快速平衡的异构体。它们通常但非必然地包括质子、氢原子或氢阴离子的转移。例如，本文的结构意图包括但不限如下所示的互变异构体形式除非清楚地示出了立体化学，否则一个结构包括每种可能的纯的和以任何可能的混合物形式存在的立体异构体。可变固体形式是与可通过实行本发明的方法产生的固体形式不同的固体形式。例如，可变固体形式可为多形体、不同种类的无定形固体形式、玻璃，等等。非共价复合物为可在所述化合物和一种或多种其他化学物类之间形成的、在所述化合物和所述其他化学物类之间无共价键相互作用的复合物。它们在所述化合物和所述其他化学物类之间具有或者不具有特定比例。实例可包括溶剂化物、水合物、电荷转移复合物等。生产本发明的化合物的方法在如美国专利申请No.60/647，271中被描述，其公开以引用的方式纳入本文中。用于本发明方法的组合物可进一步包括赋形剂。这种赋形剂可为载体或稀释剂；其通常与所述活性化合物混合，或其稀释或封装所述活性化合物。如果是稀释剂，所述载体可为作为所述活性化合物的赋形剂或载体的固体、半固体或液体物质。所述制剂也可包括润湿剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂和/或调味剂。治疗方法本文所述的化合物可用于治疗患焦虑的患者。本文所用的"治疗"是指用医药治疗。它包括例如给予本发明的化合物以防止焦虑的发生、缓解其严重程度和防止其复发。本发明的化合物可以药学有效量给药。这种量一般为达到所需治疗效果所必需的最小剂量；在焦虑治疗中，此量粗略地为消除焦虑或将其降低至可忍受程度所必需的量。这种量通常对防止焦虑也有效，尽管更小的量也可用于此目的。对于成人，有效量通常在O.l-5000mg/天的范围内，更优选地在l-3000mg/天、10-500mg/天、50-1000mg/天、1000-1500mg/天、1500-2000mg/天，2000-2500mg/天或2500-3000mg/天的范围内。在任何给定病例中，所述化合物被给药的实际量由医师考虑有关情况(例如患者的焦虑严重程度、年龄和特征，患者的综合身体状况以及给药途径)来确定。所述化合物用于治疗哺乳动物特别是人类的焦虑。患者可以服用任何可接受的形式例如片剂、液体、胶囊、粉剂等的所述化合物。其他途径可为需要或必需的，特别是在患者感到恶心的情况下。这些其他途径可包括例如经皮、腹膜内、非经肠、皮下、鼻内、鞘内、肌内、静脉内和直肠内给药。实施例高架十字迷宫试验高架十字迷宫(EPM)利用了啮齿动物在开放环境中的本能焦虑反应，以及它们随后为避免这种环境的倾向。小鼠的测试在一个形状像十字符号的不透明白色塑料迷宫中进行。所述迷宫位于离地面约40英寸的桌子上，其自身为40cm高。所述迷宫的全部四臂等长，每臂的长度为30.5cm。所述迷宫的中心部分为5平方厘米。所述迷宫的两臂(北/南)在除"十字"的中心部分以外都围绕着15.25cm高的墙。另外两臂(东/西)是开放的，只有0.3cm的唇缘围绕边缘，在全部三个暴露的边都造成可见的悬崖。每臂为5cm宽。EMP测试在腹膜内(i.p.)或口服强饲(p.o.)给予受试化合物后60分钟时进行。对i.P.给药，所述化合物在H^中配制，并通过注射到腹膜内给予lml/kg体重的量。对P.o.给药，所述化合物在H20中配制并用通过食道缓慢插入胃中的25号、1.5英寸的强饲针头给予lml/kg体重的量。测试持续5分钟。将所述动物置于所述迷宫的中心，面对封闭的臂，并允许其在全部5分钟内自由探索所述迷宫。记下进入所述开放和封闭臂中的次数，并记下在所述开放臂中所花的时间(以秒为单位)。后一变量(开放臂中的时间)常用作此任务中的第一因变量，即表1中的变量。对照(用载体治疗的)动物进入所述开放臂通常不超过1-3次，并且在这些臂中总共停留10-20秒。抗焦虑化合物，如安定或丁螺环酮，增加进入所述开放臂的次数和在所述开放臂中停留的时间。这些数据作为阳性对照数据也示于下面的表1。表1—本发明的化合物在高架十字迷宫中的作用；除了以星号标记的化合物为口服给药以外(最后一个载体剂量和化合物C、H和I)，其他化合物均腹膜内给药。化合物治疗剂给药后时开放时间量间(分)(秒)ddH20栽体06010.7±5.1ddH20栽体06024.65±10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>权利要求一种化合物在制备治疗焦虑的药物中的用途，其中所述化合物具有如下结构其中X为CH2或CH2-CH2，A为芳基或具有0、1、2或3个选自N、S和O的原子的杂芳基，其中A具有0、1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由0-8个碳原子、0-3个氧原子、0-3个卤素原子、0-2个氮原子、0-2个硫原子和0-24个氢原子构成的取代基。FPA00001021194100011.tif2.权利要求1的用途，其中A选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、甲基苯基和联苯基。3.权利要求2的用途，其中A未被取代。4.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述焦虑与广泛性焦虑症、强迫症、惊恐症、恐惧症、急性压力症、创伤后压力症或混合焦虑抑郁有关。5.权利要求1-4任一项的用途，其中A为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>6.权利要求1-4任一项的用途，其中A为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>7.权利要求1-4任一项的用途，其中A为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>8.权利要求1-4任一项的用途，其中A为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>9.<image>imageseeoriginaldocumentpage3</image>10.权利要求1－4任一项的用途，其中A为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>11.权利要求1-4任一项的用途，其中A为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>12.权利要求1-4任一项的用途，其中A为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>13.权利要求1-4任一项的用途，其中A为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>全文摘要本文公开了治疗焦虑的方法，所述方法通过给予需要这种治疗的患者一种具有如下分子式的化合物进行治疗。文档编号A61K31/4709GK101778628SQ200880102404公开日2010年7月14日申请日期2008年7月8日优先权日2007年7月17日发明者J·E·唐奈罗,L·M·B·鲁弗斯申请人:阿勒根公司