专利名称：：环吡酮胺阴道栓剂及其制备方法环吡酮胺阴道栓剂及其制备方法駄领域本发明涉及一种阴邀合药的栓剂，具体而言，涉及环吡酮胺阴道栓剂及其制备方法，以及该栓剂在制备治疗治疗霉菌性阴道炎的药物中的应用。背景财霉菌性阴道炎主要是由于感染了白色念珠菌、新隐球菌及其它念珠菌弓l起的一种阴道炎症，在治疗无效或经常复发的阴道炎患者中常可分离出这类霉菌，临床上以白带增多皿腐渣样，阴部瘦牵、灼痛等为主要表现。其易患因素与机体的细胞免疫力低下有关，鹏免疫抑制剂，长期应用广谱抗菌素，肾上腺^i^麟，搠中瘤药物等聰体内菌群失调，改变了阴道内微生物之间的相互抑制絲，致使霉菌繁殖引起感染。ltW卜孕妇、糖尿病患者，接受雌激素治疗的患者以F重的传染病，消耗性疾病，缺乏B族维生歸也成为本病的易感人群和好发因素。目前市场上有关治疗霉菌性阴道炎的药品较少，以局^l^in口服药物为主，具有起效漫，治疗不便的缺点。环吡酮胺，肝式C12H17N02C2H7NO，^T量268.36，化学名称4-甲基6誦环己基-l-羟基-2(lH)"吡啶酮与2-氨基乙醇的复盐，是AX合成的吡啶酮类化合物，新一代的非咪p^r谱抗真菌药物。环吡酮胺主要舰改变真菌细鹏的完整性，引起细胞内物质外流，并阻断蛋白质前働质的摄取，导致瓶亡，它具有强渗透力，會喧达被感染皿深部，能抵御绝大多数病原性霉菌，包括J^I^真菌、白色念珠菌，以及多种非病原性霉菌和革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌等。因其具有高效、广谱、錢、穿透力弓M^1"破损^^无影响靴点，翻于手足癣、体癣及^0S癣，亦可用于i^^和念珠菌，霉菌性阴道感染的治疗，是目臓为理想的局部用抗真麟。目前，国外已上市的有关该品种剂型有溶液、乳膏、阴道软膏、阴道栓等，国内于1989年批mJ:市了环吡酮胺原料及其软膏，2004年3月国内批職口环吡酮胺阴道乳膏及其栓剂(意大利)。环吡酮胺溶液、乳膏用于治疗手癣、足癣、体癣、股癣、甲癣及花斑癣，亦可用于舰和外阴阴道念珠菌感染及甲真菌病，阴道乳膏及阴道糊^f^珠菌，霉菌性阴道炎的治疗。中国专利文献CN101116656A中公开了一种环吡酮胺繊剂的审恪方法及其用途，以环吡酮胺为活性物质，以卡为水蹈赚基质，加Aig量助翻!j、,调节剂、吸收iSiS剂、稳定剂及纯^ZK而制得。中国专利文献CN101049286A中也同样公开了一4种含环吡酮胺的〗繊制剂，含有环吡酮胺l-50g，卡鹏l-50g，乙醇10"500g,丙二醇20-500g，三乙醇胺0-50g，依地酸二钠0.05-2.0g，聚山梨酯8010-100g等，水加至lOOOg。±^11$剂作为为环吡酮胺的一种新剂型，i&K后吸勿K分，#^只膨胀，柔软而富有弹性，因it爐免了异物感，但是由于由于存在大量水分，稳定'瞎，易z顿，有效期短，不易!t存，并且《顿时需要专门工具进行涂抹，非常不便，易于造成二次感染，限制了其在临床上的应用。栓剂是历史悠久的夕卜用固体剂型，经过飾给药之后可部分避免药WT和胃肠道的首过娘。但是一般普通栓剂所产生的全身治疗作用，与其它普通制剂同蹄在着"峰谷"现象，药物浓度高时可育^iii宜的治疗浓度，以致引起不良反应的发生，药物浓度低时不能产^月望的疗效。中国专利文献CN101147725A中公开了阴it^合药的酮康唑栓剂，由活性成分和亲水性基质构成，乡敏阴道粘膜给药而产生的全身吸收由30%降至了5%提高了用药安全性，但是,存在"峰谷"i1^，没有实现零级释放。^^f周知，作为阴徵卜用的栓剂，要求药物倉嫩完賴展在阴道粘膜表面，以利于发挥药效，另外，药物释放和吸收的鹏随基质的不同而有快漫，制剂的处方直接影响药阴道粘膜表面的药量和,时间从而影响疗效。但是，许多研究#2仅仅简单认为由于阴社皮具有多层细成了吸鹏障，一般药物微顿过阴道吸收辦全身作用，粘膜基本不吸收，而不再考虑药物在，部应用时的全身吸收瞎况，从而造成部分药物4顿中的安全隐患。因此，如何将其^、有效地在阴道局部用药同时，将全身性不良反应廳最低即是本发明需要解决的技术问题。为了克服普通栓剂的不足，本发明A^过长期艰苦地研究，发JIM:加入一定量和成分的!W剂而获得环卩比酮胺阴道栓剂，不仅稳定性好，而且可降低全身吸收，局部作用于阴道，实现零级释放的缓释持久给药。
发明内容本发明目的为Jli共一种能Md^:身给药弓l起的药物毒副作用、增加药物局部浓度，更佳地辦药物的疗效，提高病人的Ji^性的阴邀合药的环吡酮胺阴道栓剂。本发明阴道栓剂为药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂，其放入阴道后倉腿速熔融，软化和溶解，而且易与阴道分泌物混合，逐繊放药物产生局部或全身作用，基质弓l入阴道的首先使药物从基质释放出来，而且分散或溶解于鹏中，方能在{顿部位产生疗效或吸收，药物从基质释放得快，其局部浓度大而作用强，反之，其作用持久而缓慢，但由于基质的性质不同释放药物的皿亦不同。本发明的目的在于还提供一种药效作用快，',稳定、^顿方便的环妣酮胺阴道栓抓其是治霉菌性阴道炎的雌药物，域是是治疗念珠菌弓胞的霉菌性阴道炎的最佳药物。本发明的目的在于aatf共了一种育,零级释放的环吡酮胺阴道栓剂。为了实U^发明目的，本发明解决的技术方案包括一种环吡酮胺阴道栓剂，主要是由下述成分按重量份制成环妣酮胺1份，基质65-90份，硬脂酸0.2-3份，氢化蓖麻油0.1-5份，苯甲,0.05-2份。作为本发明一优选实施方案，所述的环吡酮胺阴道栓剂是由下述成分按重量份制成环吡酮胺1份，基质70-85份，硬脂酸0.5-2份，氢化蓖麻油0.2-3份，苯甲M0.1-1份。，组分中，硬脂酸作为硬化剂，可以提高内聚性，使短时间内硬化；氢化蓖麻油作为增稠剂；苯甲M作为吸收i^U，增加了栓剂中环吡酮胺的吸收，并且还辦防腐剂的功能。战组分中，戶腿的基质为水溶性或与水能混溶的基质，选自甘油明胶、泊洛沙姆188、聚乙二醇1000-6000、聚山梨酯61、水溶性，糖、聚氧乙烯對到旨酸酯中的一种飢种，雌泊洛沙姆188或聚山梨酯61，最雌为泊洛沙姆188。作为本发明的最雌的实施方粒一，戶腿100支的环吡酮胺阴道栓剂是由tti十的下述成辦喊环吡酮胺10g、基质700g、硬脂酸5g、氢化蓖麻油30g和苯甲,lg。作为本发明的最雌的实施方粒一，戶脱100支的环吡酮胺阴道栓剂是由重ii十的下述成分制成环吡酮胺10g、基质850g、硬脂酸20g、氢化蓖麻油2g和苯甲,10g。作为本发明的最雌的实施方粒一，戶脱ioo支的环吡酮胺阴道栓剂是由:tti十的下述成辦喊环吡酮胺10g、基质800g、硬脂酸10g、氢化蓖麻油15g和苯甲,5g。本发明的另一个目的在于ii^一种制备本发明的环吡酮胺阴道栓剂的方法，操作简泉鹏氐！适舒工业化^0一种制备环吡酮胺阴ii^剂的方法，包括以下步骤(l將活性成分环吡酮胺粉碎并过筛备用；(2)将基质、硬脂酸、氢化蓖麻油和苯甲勝内水浴加热燃七，加入J^il筛之后的环吡酮胺，保温3545-C，搅拌，然后倾入已7转口并涂有润滑齐啲栓模中，至稍有溢出模口为度；(3)冷却，控娜，在25*€以下，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，，即得环吡酮胺阴道栓剂。雌地，一种制备环吡酮胺阴道栓剂的方法，包括以下步骤(1)将活性成分环吡酮胺粉碎并舰6号筛，备用；P)将基质、硬脂酸、氢化蓖麻油和苯甲M7jC浴加热熔化，加入Jl^3l6号筛的环吡酮胺，保温3540。C，20-30倂中，然后ft!A已7辨卩并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；(3)7賴口，控娜鹏在15-C以下，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，，即得环吡酮胺阴道栓剂。栓剂的配方的设计首先是要根据戶皿择活tM分的药理作用，考虑用药目的，即确定用于局部作用还是全身作用以朋于何种疾病的治疗。因而，根据体内的作用特点的不同可以设计各种类型的栓剂，但影页考虑药物的1W、基质和添加剂的'M以M药物的释放、吸收的影响，由此可见栓齐鹏己方的选择并非iM;现有技术就能简单实现的，这都是需對寸出创造性劳动才能获得的。栓剂药物的生辦,度亦受鄉理稳定性影响。栓剂l&存时可发生硬化鹏，该效应导致繊时间增长，尤其是高熔点基质。选取維的硬化齐何以^1>或避敏种硬化鹏的发生，本发明中加入了硬脂酸可以完全抑制硬化^，的发生。7jC溶性基质(l)甘油明胶类主要用于P月道栓。有弹性、不易折服，溶出鹏随甘油、水的^fi升M增加。甘油能防止栓剂干燥，但与蛋白质有配伍禁忌的药物不能用本类基质。较易滋长霉菌等微生物，需加入防腐剂。(2)聚乙二醇^(PEG):是环氧乙烷聚合而成的杂链聚合物。通常将两种不同分了量的聚乙二醇熔融混合，可得到理想溺度及特性的^^。本类基质不需冷藏，贮存方便。但吸湿性强，受潮易'，对黏膜有刺激性，需加水润湿舰或涂一层鹏醇、娜旨醇膜改善。(3)聚氧乙烯(40)硬脂酸酯:是环氧乙烷与娜旨酸的加^^合物，无明显毒性和刺激性。(4)聚山梨酯61:系聚氧乙烯船JC山梨醇单娜旨酸酯。有油滑性，可形i^l定的水包油型乳剂基质。无毒鄉臘，不易酸收，易保存。(5沐溶性壳聚糖无毒预臓，有良好的生物相溶性、柔韧性、成膜性，兼有抗菌、消炎、ihlfiL作用。(6)泊洛沙^i(Poloxamer):系聚氧乙烯、聚氧内烯的嵌断聚，，Polo腿er亂有鹏吸,辦延效作用。本发明的技术方案中还可以加入吸收^S抓苯甲酸钠、水杨,及其衍生物，对酸性、碱性、中性、两'隨高肝化^t/均有不同禾雖的吸收鹏作用；月桂氮酮类，是新型高效无毒的吸收舰剂，乙酰乙酸甘油酯类，低于CMC(临界胶粒浓度)的表面活性剂能改善对表皮的润MS药物的分布；聚乙烯吡咯烷酮、吩噻麟，N2酰^S酸、e环糊精、脂肪酸衍生物、EDTANa等。塑剂及其他少量吐温280、吐温285、月旨肪酸甘油酯、蓖麻油、甘油或丙二醇，能降低脂肪的脆性，增加弹性，防止栓剂M。月旨肪性基质的栓剂常加入抗氧剂，如间苯二酚等酚数、辦子酸、抗坏血酸等；t鹏醇、硬脂醇等能改善基质的粘性。本发明的栓剂还可以含有添加齐,如稳定剂(如抗氧化剂和其它类型防腐齐IJ)、多晶形转换加速剂(例如三硬脂銜、生物可兼容性聚合物、表面活性剂、分散剂和水吸收剂等。根据具体所用的添加剂和所需要的结果可以对这些添加剂的浓度加以变化。添加剂的应用种类和浓度是本领域默人员完全倉辦知道的。本发明还衝共了环P比酮胺阴道栓剂在治疗治疗霉菌性阴道炎的药物中的应用，尤其翻于制备治疗念珠菌弓l起的霉菌性阴道炎的药物中的应用。本发明的环吡酮胺阴道栓剂，与其他剂型相比，优点表现在(1)稳定性好，药效作用快；(2)给药方便，舰简单，鈔了炎性介质的产生；(3)斷氐全身吸收，局部浓度高，毒副作用小，基本鄉躐性，使用安全，效果良好；(4)零级释放，疗效持久。(5)制备工艺简单，鹏氐，适合于:oik化生产。本发明将采用如下具体实施例进fii^细描述，应当理解，这些实施例仅仅是用于阐述的目的，而并不以樹可方式限制本发明的f娥范围。本领職术人员在本说明书的教导下，可以在不违背本发明的精神和主旨下，对本发明的实施方案作出多樹斷布或改变，这些都将包括在本发明的范围内。^!fe例i柳比酮胺阴道栓的制备处方(IOO支)环吡酮胺泊洛沙姆18810g，g5g30glg娜旨酸氢化蓖麻油苯甲麟内制备工艺:(i將iog环批酮胺粉碎并m6号筛，备用；(2贿700g泊洛沙姆188、5g硬脂酸、30g氢化蓖麻油和lg苯甲,水浴加热至完全蒯七，加AJ^lil6号筛的环吡酮胺10g，保温35。C，鹏30min,然后倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；(3)7鄉，控制鹏在10°C，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启t趣，推出栓剂，晾干，，即得环吡酮胺阴道栓剂。鄉例2环吡酮胺阴纖的制备处方(IOO支)制备工艺(l將10g环吡酮胺粉碎并舰6号筛，备用；(2)将850g聚山梨酯61、20g硬脂酸、2g氢化蓖麻油和10g苯甲,7jC浴加热至完全i^f七，加入i^iiil6号筛的环吡酮胺10g，保温40。C，20min，然后MA已7令却并涂有润滑齐啲栓模中，至稍有溢出模口为度；(3)y鄉，控制鹏在15°C，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启t翻，推出栓剂，晾干，，即得环吡酮胺阴道栓剂。鄉例3环吡酮胺阴道栓的制备处方(100支)环吡酮胺聚山梨酯6110g850g20g2g10g硬脂酸氢化蓖麻油苯甲M环吡酮胺泊洛沙姆18810g800g10g15g硬脂酸氢化蓖麻油苯甲,制备工艺:(l辨10g环吡酮胺粉碎并MM6号筛，备用；(2)将800g泊洛沙姆188、10g硬脂酸、15g氢化蓖麻油和5g苯甲M水浴加热至完全谢七，加入J^M6号筛的环吡酮胺10g，保温37。C，搅拌20min，然后倾入已7辩拼涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；(3)冷却，控制皿在8t，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓抓晾干，艘，即得环吡酮胺阴道栓剂。i稳定性微取本发明实施1-3制备的环P比酮胺阴道栓和上市的环吡酮胺乳膏(安徽魏药业有限公司生产，批号20071019-1，规格10g/0.1g)分别在高温40。C、相对湿度75%±5%条件下6个月，进行加速i^^考察，结果见表l;在高温25'C、相对，60%±10%^{牛下18个月，进行长期U^考察，检测各项质量指标的变化，结果见表2。.表1加速i^结果时间样品性状麟鹏时限有鄉质(％)織％)魏例l麟继剂5.715min0.4599.9实施例2麟铋剂5.618min0.4399.6o月实施例3麟继剂5.817min0.4799.5上市綱乳白色乳膏5.6/0.52993实施例1麟继剂5.715min0.4599.8鄉例2麟继剂5.617min0.4499.6l月鄉例3麟继剂5.717min0.4799.5上市綱乳白色乳膏5.5/0.61柳鄉例l'麟继剂5.715min0.4699.8实施例2麟继剂5.618min0.4499.52月鄉例3黻继剂5.818min0.4899.5上市律蹄J乳白色乳膏5.4/0.6798.7魏例l麟繊lj5.616min0.4699.7实施例2麟继剂5.618min0.4599.43月魏例3麟继剂5.818min0.4899.4上市綱乳白色乳膏5.2/0.7298.36月鄉例l麟继剂5.717min0.4799.7实施例2麟继剂5.517min0.4699.410<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由以上结果发lj]口速6月，长期18月时上市的环吡酮胺乳膏变为麟色乳膏，酸度变化较大，賴斷氐明显，有^tl质升高；而本发明实施例1-3制备的环吡酮胺阴道栓外观性状没有明显变化，融变时限、酸度、含量和有，质也没有明显的变化。说明本发明制备的环吡酮胺阴道栓长期lt:存质量稳定性更好。微例2阴道粘翻激微取新西兰兔10只，随机分为2组，每组5只，分为受试药物组和空白对照组。将本发明实施1-3制备的环吡酮胺阴道栓和等量的空白辅料置于新西兰兔阴道内，使黏膜接MM少6小时，每天一次，ii^^合药7天。结果比微现，受试药物组本发明^i例1-3制备的环吡酮胺阴道顿新西兰兔阴道内无肉眼可见的异常发生；最后一次给药后24小时的病理检査结果说明，阴道内黏膜完整，表面柱^th皮覆盖，向腔内，形成褶铍，固有M^松，无炎症。说明本发明实施例1-3制备的环吡酮胺阴道斷新西兰兔阴道无明，U、激作用。微例3体外释雌率以实施例1的制备工艺为标准，采用如下^^f示成分，帝y^t照品l-8，比较6天内在0.9%生理^^中的体外释，率。如下表3:表3体外释鹏率<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由以上实施例和对照例的体外释,率结果可知，本发明实施例制备的样品在一个治疗周期内基本呈零级释放，而对照例律lj备的样品在一个治疗周期内鄉呈现"峰谷"麟的释放。微例4阴道吸收和全身吸收情况比较参照CN101147725A有关测定大鼠体内唑血浆浓度的实验方法。测定本发明中大鼠在体使用不同基质阴道栓时的全身吸收，结果如下表4所示表4阴道和全身吸收'<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>用24小时吸收情况(AUC)u占口服全身93.391.390.036.441.732.250.734.848.120.729.6吸收的百分率(％)由表4可以清晰看到，采用本发明的基质和赋形剂制成的本发明的环吡酮胺栓剂所至的全身吸收仅仅占口服10%以下，显著降低了环吡酮胺阴道栓经阴道粘膜吸收所致全身性不良反应的风险，使临床用药更安全、可靠。权利要求1、一种环吡酮胺阴道栓剂，其特征在于由重量份的下述成分制成环吡酮胺1份，基质65-90份，硼脂酸0.2-3份，氢化蓖麻油0.1-5份，苯甲酸钠0.05-2份。2、根据权利要求1戶诚的环吡酮胺阴道栓剂，辦征性在于由重量份的下述成分制成环吡酮胺1份，基质70-85份，硬脂酸0.5-2份，氢化蓖麻油0.2-3份，苯甲,0.1-1份。3、根据权利要求1-2戶脱的环吡酮胺阴道栓剂，其特征性在于戶腿的基质为水溶性或与水能混溶的基质，选自甘油明胶、泊洛沙姆188、聚乙二醇类、聚山梨酯61、聚氧乙烯单硬脂酸酯中的一种^A种，,泊洛沙姆188或聚山梨酯61,最,泊洛沙姆188。4、一种制备权利要求1-3戶脱的环吡酮胺阴道栓剂的方法，包括以下步骤(1)将活性成分环吡酮胺粉碎并过筛备用；(2)>1链质、硬脂酸、氢化蓖麻油和苯甲,7K浴加热谢七，加入i^ii筛之后的环吡酮胺，保温3545。C，，然后倾入已7賴拼涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；(3)^4P，控带鹏在25'C以下，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，，即得环吡酮胺阴道栓剂。5、根据权利要求4的审恪方法，包括以下步骤(1)将活性成分环吡酮胺粉碎并m6号筛，备用；(2)将基质、硬脂酸、氢化蓖麻油和苯甲勝内水浴加热熔化，加入J^过6号筛的环吡酮胺，保温35-40。C，搅拌20-30辦中，然后倾入已7袖并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；(3)^4口，控制鹏在15t以下，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启t難，推出栓剂，晾干，，即得环吡酮胺阴道栓剂。6、根据权利要求1-3戶腿的环吡酮胺阴道栓剂，辦征在于100支的环吡酮胺阴道栓剂是由重Si十的下述成^^喊环妣酮胺10g、基质700g、硬脂酸5g、氢化蓖麻油30g和苯甲酸钠lg。7、根据权利要求1-3戶脱的环吡酮胺阴道栓剂，^#征在于100支的环吡酮胺阴道栓剂是由重Mi十的下述成辦喊环吡酮胺10g、基质850g、硬脂酸20g、氢化蓖麻油2g和苯甲酸钠10g。8、根据权利要求1-3戶腿的环吡酮胺阴道栓剂，欺寺征在于100支的环吡酮胺阴道栓剂是由重Si十的下述成湘喊环吡酮胺10g、基质800g、硬脂酸10g、氢化蓖麻油15g和苯甲酸钠5g。.9、根据权利要求1-8戶腿的环吡酮胺阴道栓剂在制备治疗霉菌性阴道炎的药物中的应用。10、根据权利要求9戶脱的应用，其特征在于环B比酮胺阴道栓剂在制备治疗念珠菌弓胞的霉菌性阴道炎的药物中的应用。全文摘要本发明涉及一种能减少全身给药引起的药物毒副作用、增加药物局部浓度，更好发挥药物的疗效，提高病人的顺应性的环吡酮胺阴道栓剂，所述栓剂能够实现零级释放，其主要是由重量份计的下述成分制成环吡酮胺1份，基质65-90份，硬脂酸0.2-3份，氢化蓖麻油0.1-5份，苯甲酸钠0.05-2份。文档编号A61K9/02GK101579306SQ20091001638公开日2009年11月18日申请日期2009年6月25日优先权日2009年6月25日发明者明王申请人:明王