专利名称：：一种复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种复方辛伐他汀烟酸緩释胶嚢及其制备方法。
背景技术：
：近年来，随着人们生活条件的改善和饮食习惯的变化，高胆固醇血症和混合血脂异常的发病率逐渐增高。高胆固醇血症和混合血脂异常是动脉粥样^f更化的主要原因，进而引起心、脑血管疾病，包括冠心病、中风、心肌梗死等，严重危害人类的健康。目前，在各种疾病中，心、脑血管疾病的发病率和死亡率均居第一位。在血脂成分中，胆固醇和甘油三酯过高是动脉粥样硬化以及进一步引起心、脑血管疾病的主要诱因；而高密度脂蛋白则正好相反，能够将胆固醇分解和排出体外，因此被称为"抗动脉硬化因子"、"好胆固醇"、"冠心病的保护因子"等。目前临床上使用较广的调节血脂药物有三种第一种，HMG-CoA还原酶抑制剂，又称"他汀，，类，以降胆固醇为主；第二种，苯氧酸类，又称"贝特，，类，以降甘油三酯为主；第三种，烟酸及其衍生物，以升高高密度脂蛋白为主，也有一定的降胆固醇和甘油三酯的作用。这些药物均有良好的药效，但疗效单一，不能满足患者的需要，因此研制多种疗效的复方制剂具有重大意义。烟酸，化学名称为吡啶-3-曱酸，属B族维生素，化学结构式如下烟酸有明显的调节血脂的作用。烟酸调节血脂的主要机制是抑制cAMP的形成，导致甘油三酯酶活性降低，脂肪组织中的脂解作用减慢，血中非酯化脂肪酸(NEFA)的浓度下降，肝脏合成VLDL减少，进一步使IDL及LDL也减少。另外，烟酸能在辅酶A的作用下与甘氨酸合成烟尿酸，从而阻碍肝细胞利用辅酶A合成胆固醇。除了降低甘油三酯和胆固醇外，烟酸还能够显著升高高密度脂蛋白。因此，烟酸是唯——类能使所有血脂成分朝正方向发展变化的药物，已被临床研究证明可以降低心、脑血管疾病的发病率和总死亡率。烟酸用于调节血脂的常用剂量较大，为每天0.5-2克。但是在大剂量下烟酸有严重的不良反应，包括皮肤潮红、肝毒性等，使得烟酸的耐受性及药物依从性差，大大限制了烟酸的应用。并且，烟酸在人体内代谢4艮快，半衰期约45分钟，每日需服药3次以上，患者顺应性较差。因此，在本发明中，将烟酸设计为缓释成分，使烟酸在12小时内緩慢、持续、均匀释放，每日早晚各用药一次，患者顺应性好；同时，緩释过程使烟酸在体内的两条代谢途径得到平衡，从而降低了皮肤潮红及肝毒性等不良反应。辛伐他汀，化学名为2,2-二甲基丁酸-8画[(411，611)-6-2-[(18,28,63,88,8311>1,2,6，7,8，8&-六氢-8-羟基-2,6國二曱基-1-萘基]乙基四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮]酯，化学结构式如下辛伐他汀为HMG-CoA还原酶抑制剂，能够抑制内源性胆固醇的合成，显著降低血浆胆固醇浓度。由于辛伐他汀疗效显著、不良反应少而轻微，其目前已成为全球最常用的降血脂药物之一，临床上主要用于治疗高胆固醇血症。在本发明中，将烟酸作为緩释部分，辛伐他汀作为速释部分，既能^/吏各组分在体内发挥协同作用，全面调节血脂成分，从而最大限度发挥药效，又可降低药物的毒副作用，减少血药浓度在体内的波动，减少病人服药次数；并且，微丸的设计极大地提高了药物与消化道的接触面积，使得药物的生物利用度显著提高；适用于治疗高胆固醇血症和混合血脂异常。
发明内容本发明的目的在于提供一种复方辛伐他汀烟S菱缓释胶囊及其制备方法。本发明的复方辛伐他汀烟酸緩释胶嚢，每粒胶嚢含5mg或10mg辛伐他汀和250mg烟酸。本发明的复方辛伐他汀烟酸緩释胶囊，由以下步骤制备得到(l)辛伐他汀速释微丸空白丸芯的制备取微晶纤维素100g,加入适量水制得软材，使用挤出滚圓机制得空白丸芯，干燥后，筛选18-30目微丸，即得。(2)辛伐他汀速释微丸包衣液的制备取羟丙甲纤维素60g、聚乙二醇6g、辛伐他汀36g,'溶于1000ml80。/。乙醇溶液，即得。(3)辛伐他汀速释微丸的制备取辛伐他汀速释微丸空白丸芯50g，置于流化床中，喷入辛伐他汀速释樣i丸包衣液，增重5°/。左右，筛选16-30目樣t丸，即得。(4)烟酸緩释微丸丸芯的制备取微晶纤维素50g,烟酸50g，加入适量水制得软材，使用挤出滾圆机制得含烟酸的丸芯，干燥后，筛选18-30目微丸，即得。(5)烟酸緩释微丸包衣液的制备取100g苏丽丝包衣粉，力口1000ml水，混匀，即得；或取417g尤特奇NE30D、125g滑石粉，加458ml水，混匀，即^曰付。(6)烟酸緩释微丸的制备取烟酸緩释微丸丸芯50g,置于流化床中，喷入烟酸緩释微丸包衣液，增重5%-10%左右，筛选16-30目微丸，即得。(7)复方辛伐他汀烟酸緩释胶嚢的制备分别测定辛伐他汀速释微丸和烟酸緩释微丸中辛伐他汀和烟酸的含量，按照每粒胶嚢含辛伐他汀5mg或10mg、烟酸250mg计算两种微丸在胶嚢中的装量和比例。按比例分别称取两种微丸，置混合机中，混合均匀，按计算的装量将混合微丸装入胶嚢，即得。按照本发明方法制成的复方辛伐他汀烟酸緩释片，其中烟酸在12小时内緩慢、持续、均匀释放，有良好的緩释效果；辛伐他汀在30分钟即溶出80%以上，有良好的速释效果。緩释成分烟酸和速释成分辛伐他汀组成复方制剂，既能使各组分在体内发挥协同作用，全面调节血脂成分，从而最大限度发挥药效，又9可降低药物的毒副作用，减少血药浓度在体内的波动，减少病人服药次数；并且，微丸的设计极大地提高了药物与消化道的接触面积，使得药物的生物利用度显著提高；适用于治疗高胆固醇血症和混合血脂异常。具体实施例方式以下描述本发明的几个优选实施方式，但并非用以限定本发明。实施例1:辛伐他汀速释微丸空白丸芯的制备取微晶纤维素lOOg,加入适量水制得软材，使用挤出滚圆机制得空白丸芯，干燥后，筛选18-30目微丸，即得。辛伐他汀速释微丸包衣液的制备取羟丙曱纤维素60g、聚乙二醇6g、辛伐他汀36g,溶于1000ml80。/。乙醇溶液，即得。辛伐他汀速释微丸的制备取辛伐他汀速释微丸空白丸芯50g,置于流化床中，喷入辛伐他汀速释微丸包衣液，增重5%，筛选16-30目微丸，即得。烟酸緩释微丸丸芯的制备取微晶纤维素50g,烟酸50g，加入适量水制得软材，使用挤出滚圆机制得含烟酸的丸芯，干燥后，筛选18-30目微丸，即得。烟酸緩释微丸包衣液的制备取100g苏丽丝包衣粉，力口1000ml水，混匀，即得。烟酸緩释微丸的制备取烟酸緩释微丸丸芯50g，置于流化床中，喷入烟酸緩释微丸包衣液，增重5%,筛选16-30目孩￡丸，即得。复方辛伐他汀烟酸緩释胶囊的制备分别测定辛伐他汀速释微丸和烟酸緩释微丸中辛伐他汀和烟酸的含量，按照每粒胶囊含辛伐他汀5mg、烟酸250mg计算两种微丸在胶嚢中的装量和比例。按比例分别称取两种微丸，置混合;f几中，混合均匀，按计算的装量将混合微丸装入胶囊，即得。所得复方辛伐他汀烟酸緩释胶嚢中，每粒胶嚢含辛伐他汀5mg和烟酸250mg。实施例2:辛伐他汀速释微丸空白丸芯的制备取微晶纤维素100g,加入适量水制得软材，使用挤出滚圓机制得空白丸芯，干燥后，篩选18-30目微丸，即得。辛伐他汀速释微丸包衣液的制备取羟丙曱纤维素60g、聚乙二醇6g、辛伐他汀36g，溶于1000ml80。/。乙醇溶液，即得。辛伐他汀速释微丸的制备取辛伐他汀速释微丸空白丸芯50g,置于流化床中，喷入辛伐他汀速释微丸包衣液，增重5%,筛选16-30目微丸，即得。烟酸緩释微丸丸芯的制备取^(敬晶纤维素50g，烟酸50g,加入适量水制得软材，使用挤出滚圆机制得含烟酸的丸芯，干燥后，筛选18-30目微丸，即得。烟酸緩释微丸包衣液的制备取100g苏丽丝包衣粉，力口1000ml水，混匀，即得。烟酸緩释微丸的制备取烟酸緩释微丸丸芯50g，置于流化床中，喷入烟酸緩释微丸包衣液，增重5%,筛选16-30目孩i丸，即得。复方辛伐他汀烟酸緩释胶嚢的制备分别测定辛伐他汀速释微丸和烟酸缓释微丸中辛伐他汀和烟酸的含量，按照每粒胶嚢含辛伐他汀10mg、烟酸250mg计算两种微丸在胶嚢中的装量和比例。按比例分别称取两种微丸，置混合机中，混合均匀，按计算的装量将混合微丸装入胶嚢，即得。所得复方辛伐他汀烟酸緩释胶嚢中，每粒胶囊含辛伐他汀lOmg和烟酸250mg。实施例3:辛伐他汀速释微丸空白丸芯的制备取微晶纤维素100g,加入适量水制得软材，使用挤出滚圆机制得空白丸芯，干燥后，筛选18-30目樣i丸，即得。辛伐他汀速释微丸包衣液的制备取羟丙曱纤维素60g、聚乙二醇6g、辛伐他汀36g，溶于1000ml80%乙醇溶液，即得。辛伐他汀速释微丸的制备取辛伐他汀速释微丸空白丸芯50g，置于流化床中，喷入辛伐他汀速释微丸包衣液，增重5%,筛选16-30目微丸，即得。烟酸緩释微丸丸芯的制备取微晶纤维素50g,烟酸50g,加入适量水制得软材，使用挤出滚圓机制得含烟酸的丸芯，干燥后，筛选18-30目微丸，即得。烟酸緩释微丸包衣液的制备取417g尤特奇NE30D、125g滑石粉，加458ml水，混匀，即得。烟酸緩释微丸的制备取烟酸缓释微丸丸芯50g,置于流化床中，喷入烟酸緩释微丸包衣液，增重10%,筛选16-30目微丸，即得。复方辛伐他汀烟酸緩释胶嚢的制备分别测定辛伐他汀速释微丸和烟酸緩释微丸中辛伐他汀和烟酸的含量，按照每粒胶嚢含辛伐他汀5mg、烟酸250mg计算两种微丸在胶嚢中的装量和比例。按比例分别称取两种微丸，置混合机中，混合均匀，按计算的装量将混合微丸装入胶嚢，即得。所得复方辛伐他汀烟酸緩释胶嚢中，每粒胶囊含辛伐他汀5mg和烟酸250mg。12实施例4:辛伐他汀速释微丸空白丸芯的制备取微晶纤维素lOOg，加入适量水制得软材，使用挤出滚圓机制得空白丸芯，干燥后，筛选18-30目微丸，即得。辛伐他汀速释微丸包衣液的制备取羟丙曱纤维素60g、聚乙二醇6g、辛伐他汀36g，溶于1000ml80。/。乙醇溶液，即得。辛伐他汀速释微丸的制备取辛伐他汀速释微丸空白丸芯50g，置于流化床中，喷入辛伐他汀速释微丸包衣液，增重5%,筛选16-30目微丸，即得。烟酸緩释微丸丸芯的制备取微晶纤维素50g，烟酸50g，加入适量水制得软材，使用挤出滚圓机制得含烟酸的丸芯，干燥后，筛选18-30目微丸，即得。烟酸緩释微丸包衣液的制备取417g尤特奇NE30D、125g滑石粉，加458ml水，混匀，即得。烟酸緩释微丸的制备取烟酸緩释微丸丸芯50g,置于流化床中，喷入烟酸緩释孩i丸包衣液，增重10%，筛选16-30目微丸，即得。复方辛伐他汀烟酸緩释胶嚢的制备分别测定辛伐他汀速释微丸和烟酸緩释微丸中辛伐他汀和烟酸的含量，按照每粒胶嚢含辛伐他汀10mg、烟酸250mg计算两种微丸在胶嚢中的装量和比例。按比例分别称取两种微丸，置混合机中，混合均勻，按计算的装量将混合微丸装入胶嚢，即得。所得复方辛伐他汀烟酸緩释胶嚢中，每粒胶嚢含辛伐他汀10mg和烟酸250mg。实践证明，本发明的复方辛伐他汀烟酸緩释胶嚢，其中烟酸有良好的緩释效果；辛伐他汀有良好的速释效果。为了进一步考察本发明的烟酸緩释效杲，根据中国药典2005年版二部附录XD释放度测定法第一法，进行如下研究取本品，以纯水卯Oml为溶出介质，采用转篮法，转速为每分钟100转，依法操作，于第1、2、4、6、8、12小时取溶液适量，滤过，续滤液作为供试品溶液。另取本品适量，研碎，精密称取相当于平均装量的细粉，加入纯水，超声，使烟酸充分溶出，滤过，取续滤液作为对照溶液。按质量标准操作。实施例样品的烟酸释放度结果如表1所示表1实施例样品的烟酸释放度结果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由表1可见，烟酸在12小时内緩慢、持续、均匀释放，有良好的緩释效果。为了进一步考察本发明的辛伐他汀速释效果，根据中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法第一法，进行如下研究取本品，以含0.5%十二烷基石克酸钠的磷酸盐緩冲液(取十二烷基^L酸钠5g，磷酸二氢钠1.2g,溶于1000ml水中，用氪氧化钠溶液调节pH至7.0)900ml为溶出介质，采用转篮法，转速为每分钟100转，依法操作，于第15、30、45分钟取溶液适量，滤过，续滤液作为供试品溶液。另取本品适量，研碎，精密称取相当于平均装量的细粉，加入甲醇，超声，使辛伐他汀充分溶出，滤过，取续滤液作为对照溶液。按质量标准操作。实施例样品的辛伐他汀溶出度结果如表2所示表2实施例样品的辛伐他汀溶出度结杲时间(分钟)153045实施例177.19%90.55%93.25%实施例275.90%87.70%91.92%实施例378.58%91.63%94.87%实施例476.12%89.71%92.24%由表2可见，辛伐他汀在30分钟即溶出80%以上，有良好的速释效果。实验结果表明，本发明的辛伐他汀烟酸緩释片，既能使各组分在体内发挥协同作用，全面调节血脂成分，从而最大限度发挥药效，又可降低药物的毒副作用，减少血药浓度在体内的波动，减少病人服药次数；并且，微丸的设计极大地提高了药物与消化道的接触面积，使得药物的生物利用度显著提高；适用于治疗高胆固醇血症和混合血脂异常。权利要求1.一种复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊，其特征在于，所述复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊中，每粒胶囊含辛伐他汀5mg和烟酸250mg；所述复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊由以下步骤制备得到(1)辛伐他汀速释微丸空白丸芯的制备取微晶纤维素100g，加入适量水制得软材，使用挤出滚圆机制得空白丸芯，干燥后，筛选18-30目微丸，即得；(2)辛伐他汀速释微丸包衣液的制备取羟丙甲纤维素60g、聚乙二醇6g、辛伐他汀36g，溶于1000ml80％乙醇溶液，即得；(3)辛伐他汀速释微丸的制备取辛伐他汀速释微丸空白丸芯50g，置于流化床中，喷入辛伐他汀速释微丸包衣液，增重5％，筛选16-30目微丸，即得；(4)烟酸缓释微丸丸芯的制备取微晶纤维素50g，烟酸50g，加入适量水制得软材，使用挤出滚圆机制得含烟酸的丸芯，干燥后，筛选18-30目微丸，即得；(5)烟酸缓释微丸包衣液的制备取100g苏丽丝包衣粉，加1000ml水，混匀，即得；(6)烟酸缓释微丸的制备取烟酸缓释微丸丸芯50g，置于流化床中，喷入烟酸缓释微丸包衣液，增重5％，筛选16-30目微丸，即得；(7)复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊的制备分别测定辛伐他汀速释微丸和烟酸缓释微丸中辛伐他汀和烟酸的含量，按照每粒胶囊含辛伐他汀5mg、烟酸250mg计算两种微丸在胶囊中的装量和比例。按比例分别称取两种微丸，置混合机中，混合均匀，按计算的装量将混合微丸装入胶囊，即得。2.—种复方辛伐他汀烟酸緩释胶囊，其特征在于，所述复方辛伐他汀烟酸緩释胶嚢中，每粒胶嚢含辛伐他汀10mg和烟酸250mg;所述复方辛伐他汀烟酸緩释胶嚢由以下步骤制备得到(1)辛伐他汀速释微丸空白丸芯的制备取孩t晶纤维素100g,加入适量水制得软材，使用挤出滚圆机制得空白丸芯，干燥后，篩选18-30目微丸，即得；(2)辛伐他汀速释微丸包衣液的制备取羟丙曱纤维素60g、聚乙二醇6g、辛伐他汀36g,溶于1000ml80%乙醇溶液，即得；(3)辛伐他汀速释微丸的制备取辛伐他汀速释微丸空白丸芯50g,置于流化床中，喷入辛伐他汀速释^款丸包衣液，增重5%，筛选16-30目微丸，即得；(4)烟酸緩释微丸丸芯的制备取微晶纤维素50g,烟酸50g，加入适量水制得软材，使用挤出滚圆机制得含烟酸的丸芯，干燥后，篩选18-30目微丸，即得；(5)烟酸緩释孩i丸包衣液的制备取1OOg苏丽丝包衣粉，力口1OOOml水，混匀，即得；(6)烟酸緩释微丸的制备取烟酸緩释微丸丸芯50g，置于流化床中，喷入烟酸緩释微丸包衣液，增重5%,筛选16-30目微丸，即得；(7)复方辛伐他汀烟酸緩释胶嚢的制备分别测定辛伐他汀速释微丸和烟酸緩释微丸中辛伐他汀和烟酸的含量，按照每粒胶囊含辛伐他汀10mg、烟酸250mg计算两种微丸在胶嚢中的装量和比例。按比例分别称取两种微丸，置混合机中，混合均匀，按计算的装量将混合微丸装入胶囊，即得。3.—种复方辛伐他汀烟酸緩释胶嚢，其特征在于，所述复方辛伐他汀烟酸緩释胶囊中，每粒胶囊含辛伐他汀5mg和烟酸250mg;所述复方辛伐他汀烟酸緩释胶嚢由以下步骤制备得到(1)辛伐他汀速释^:丸空白丸芯的制备取^L晶纤维素100g,加入适量水制得软材，使用挤出滚圓机制得空白丸芯，干燥后，筛选18-30目微丸，即得,;(2)辛伐他汀速释微丸包衣液的制备取羟丙曱纤维素60g、聚乙二醇6g、辛伐他汀36g,溶于1000ml80。/。乙醇溶液，即得；(3)辛伐他汀速释微丸的制备取辛伐他汀速释微丸空白丸芯50g,置于流化床中，喷入辛伐他汀速释微丸包衣液，增重5°/。左右，篩选16-30目微丸，即得；(4)烟酸緩释微丸丸芯的制备取微晶纤维素50g，烟酸50g,加入适量水制得软材，使用挤出滚圆机制得含烟酸的丸芯，干燥后，筛选18-30目微丸，即得；(5)烟酸緩释微丸包衣液的制备取417g尤特奇NE30D、125g滑石粉，加458ml水，混匀，即得；(6)烟酸緩释微丸的制备取烟酸緩释微丸丸芯50g,置于流化床中，喷入烟酸缓释微丸包衣液，增重10%左右，筛选16-30目纟敖丸，即得；(7)复方辛伐他汀烟酸緩释胶嚢的制备分别测定辛伐他汀速释微丸和烟酸緩释微丸中辛伐他汀和烟酸的含量，按照每粒胶嚢含辛伐他汀5mg、烟酸250mg计算两种微丸在胶嚢中的装量和比例。按比例分別称取两种微丸，置混合机中，混合均匀，按计算的装量将混合微丸装入胶嚢，即得。4.一种复方辛伐他汀烟酸緩释胶嚢，其特征在于，所述复方辛伐他汀烟酸缓释胶嚢中，每粒胶嚢含辛伐他汀10mg和烟酸250mg;所述复方辛伐他汀烟酸緩释胶嚢由以下步骤制备得到(1)辛伐他汀速释微丸空白丸芯的制备取微晶纤维素100g,加入适量水制得软材，使用挤出滚圆机制得空白丸芯，干燥后，筛选18-30目微丸，即得。(2)辛伐他汀速释微丸包衣液的制备取羟丙甲纤维素60g、聚乙二醇6g、辛伐他汀36g,溶于1000ml80。/Q乙醇溶液，即得。(3)辛伐他汀速释微丸的制备取辛伐他汀速释微丸空白丸芯50g,置于流化床中，喷入辛伐他汀速释微丸包衣液，增重5%左右，筛选16-30目《敬丸，即得。(4)烟酸緩释微丸丸芯的制备取微晶纤维素50g,烟酸50g,加入适量水制得软材，使用挤出滚圆机制得含烟酸的丸芯，干燥后，筛选18-30目微丸，即得。(5)烟酸緩释微丸包衣液的制备取417g尤特奇NE30D、125g滑石粉，加458ml水，混匀，即得。(6)烟酸緩释微丸的制备取烟酸緩释微丸丸芯50g,置于流化床中，喷入烟酸緩释微丸包衣液，增重10%左右，筛选16-30目微丸，即得。(7)复方辛伐他汀烟酸缓释胶嚢的制备分别测定辛伐他汀速释微丸和烟酸緩释微丸中辛伐他汀和烟酸的含量，按照每粒胶嚢含辛伐他汀10mg、烟酸250mg计算两种微丸在胶嚢中的装量和比例。按比例分别称取两种微丸，置混合机中，混合均匀，按计算的装量将混合^f敬丸装入胶嚢，即得。全文摘要本发明公开了一种复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊及其制备方法，该制剂每粒胶囊含辛伐他汀5-10mg和烟酸250mg。该制剂由以下步骤制备得到辛伐他汀速释微丸空白丸芯的制备；辛伐他汀速释微丸包衣液的制备；辛伐他汀速释微丸的制备；烟酸缓释微丸丸芯的制备；烟酸缓释微丸包衣液的制备；烟酸缓释微丸的制备；复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊的制备。该复方制剂中，烟酸作为缓释成分，辛伐他汀作为速释成分，适用于治疗高胆固醇血症和混合血脂异常。文档编号A61P3/00GK101669949SQ20091003610公开日2010年3月17日申请日期2009年10月13日优先权日2009年10月13日发明者威于,刘福双,梁晓晖,沈立新,邹济高申请人:无锡鼎福药业有限公司