一种治疗痛风的中药颗粒剂及其制备方法

专利名称：一种治疗痛风的中药颗粒剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种全新的治疗痛风的中药颗粒剂。本发明还涉及该颗粒剂的制备方法。
背景技术：
痛风是由于嘌呤代谢紊乱所致的一种代谢性疾病，血尿酸增高，微晶型尿酸钠沉 积于关节组织而引起，表现为关节红、肿、热、痛，关节活动不利，严重者呈关节畸形及功能 障碍，且具有反复发作的特点。痛风的存在还可导致冠心病、糖尿病、高血压等疾病的恶化， 对人类的健康已构成明显的威胁。过去痛风是欧美发达国家的常见病，据有关专家统计，发 病率在0.3%左右，相当于癌症的发病率。但现在随着我国生活水平的提高和饮食结构的改 变，国内发病率有明显上升，且具有年轻化趋势，以前痛风常见于40岁以上男性，而现在30 岁左右的男性发生痛风的也非常多见，可见饮食习惯和生活条件的改变，对于痛风发病的 影响是非常之大的。据统计目前我国高血尿酸症患者人数已达1. 2亿，在50岁以上干部、 知识分子中痛风患者已达左右。西医药治疗痛风，尚无根治的方法，秋水仙碱、非甾体类抗炎药、别嘌呤醇等药物 虽可减轻症状，降低血尿酸，但其作用较单一，很难从根本上治疗痛风，且长期服用此类西 药对身体造成的伤害远比治疗效果多，常见的有胃溃疡，胃出血、胃穿孔，骨髓造血系统的 抑制，引发出血症(血小板减少症)贫血(红细胞减少)，肝功能损害，肾功能损害，特别是 对肾功能损害可加重痛风后期发作程度，形成药物一肾功能损害一痛风病发作加重一更严 重的肾损害一肾功能衰竭一尿毒症一死亡的恶性发展。而中医药治疗痛风，副作用少，易被 患者接受，从而达到长期用药，最终根治疾病的目的。痛风属于祖国医学“痹证”范畴，属湿 热外邪，以实证为主，多以“实则泻之”为治疗原则，另外，中医药治疗痛风，机理复杂，具有 多靶点作用，可平衡各种化学因子，并控制痛风的发作优势明显。目前中医药治疗痛风还存在以下问题对痛风病机的认识还缺乏共识，辨证分型 较难统一；临床报道较多，因缺乏对照，影响了治疗结果的可靠性；汤剂加减者多，固定剂 型少，药物作用机制缺乏动物试验的验证。本发明的痛风逸仙颗粒处方筛选得当，剂型合理，可通过多方面作用发挥其疗效， 对动物急性痛风性关节炎模型有抗炎作用，对化学或热刺激的疼痛有镇痛作用，可降低正 常及高尿酸血症动物的血尿酸，对动物的急、亚急性炎症早、后期均有抗炎作用。其治疗的 机理可能与其抑制局部的粒细胞吞噬尿酸钠结晶引起的组织炎症反应、调节炎症介质等细 胞因子、止痛、降血尿酸等因素有关。为此，本发明人在综合西医和中医药治疗痛风的前提下，提出了由黄柏、苍术、秦 皮、川牛膝、防己、泽泻、夏枯草、赤芍和甘草为原料的水提物经喷雾干燥得到的浸膏粉，加 适量赋形剂如乳糖、糊精制成了痛风逸仙颗粒。从而完成了本发明。

发明内容
本发明的目的就是提供一种疗效确切、副作用较少、且可长期服用的治疗痛风的新复方痛风逸仙颗粒。本发明的另外一个目的是提供该痛风逸仙颗粒的制备方法。本发明所述的痛风逸仙颗粒，是由30 70%有效成份和70 30%的赋形剂 组成，其中所述的有效成份是处方量的黄柏黄柏16士0. 33%、苍术13士0. 26%、秦 皮13士0. 26 川牛膝13士0. 26 %、防己9. 7士0. 2 泽泻9. 7士0. 2 %、夏枯草 9. 7士0. 2%、赤芍9. 7士0. 2%和甘草6. 2士0. 13%为原料的水提物；赋形剂包括乳糖、糊 精、蔗糖、阿司帕坦、可溶性淀粉中的一种或数种。1痛风逸仙颗粒主要的药理作用抗微晶型尿酸钠诱导的兔急性关节炎试验痛风逸仙颗粒在1125、2250、4500mg/ kg剂量时能明显降低微晶型尿酸钠(以下简称MSU)诱导的兔关节滑液膜的炎症反应指数 及关节积液的白细胞计数值。抗微晶型尿酸钠诱导的大鼠足跖肿胀痛风逸仙颗粒1500、3000、6000mg/kg剂量 约在4 5小时开始表现出明显抑制MSU诱导的大鼠足肿胀率的升高，持续到7小时时还 有抑制趋势。镇痛作用试验痛风逸仙颗粒1500、3000、6000mg/kg剂量均能使醋酸刺激所致的 小鼠扭体次数，明显低于阴性组，抑制率分别为22. 65%, 51. 71%与82. 48%，呈一定量效 关系，其3000mg/kg与阳性药吲哚美辛12. 5mg/kg抑制率55. 13%接近；3000、6000mg/kg剂 量末次给药后90，120min时比阴性组痛阈提高百分率显著增高(p值分别为0. 047,0. 042 及0.018，0. 007)，吲哚美辛比阴性组痛阈提高百分率在给药后45，90，120min时p值分别为 0. 034,0. 042,0. 005。降血尿酸作用痛风逸仙颗粒1500、3000mg/kg剂量组可明显降低正常小鼠血尿 酸水平(口分别<0.05，0.01>，600011^/1^剂量却无明显变化(p)0. 05)；而对高尿酸血症 小鼠3000及6000mg/kg剂量可显著降低高尿酸小鼠血尿酸水平(p分别<0. 05,0. 01>, 1500mg/kg剂量却又无明显变化(p)0. 05)。抗炎作用对醋酸刺激导致的小鼠腹腔毛细血管通透性增高痛风逸仙颗粒在 3000、6000/kg时有显著抑制作用，抑制率分别为64. 78 %和67. 92 %，阳性药吲哚美辛 12. 5mg/kg 的抑制率为 70. 44% ；痛风逸仙颗粒3000、6000mg/kg剂量可显著抑制小鼠耳急性炎症早期的耳肿胀 度，抑制率分别是36. 47%,49. 38%，阳性药为34. 79% ；562. 5、1125、2250、4500mg/kg剂量痛风逸仙颗粒及阳性药0. 75mg/kg秋水仙碱与 阴性对照组比对大鼠棉球肉芽组织减少增重的P值分别是0. 053,0. 005,0. 003,0. 075及 0. 006，中、低剂组可显著降低肉芽组织生成的重量，而高及最低剂组无显著性差异，即中、 低剂有抗肉芽组织增生作用，中剂效果最好，最低剂亦有作用趋势，高剂则无作用。2痛风逸仙颗粒的毒理作用痛风逸仙颗粒以119. 87,59. 93,29. 97g kg—1 (高、中、低剂量组)，以蒸馏水作为
阴性对照组，大鼠连续180天(星期日停药)灌胃给药。对饲料的日消耗量，各剂量组间无 明显差别。高剂量组动物在给药第5周起至第25周时，体重低于对照组和中、低剂量组动物， 增长呈缓慢趋势(P > 0. 05)；分性别统计时，雄性动物第3至22周、雌性动物第8至21周的体重均低于对照组和中、低剂量组动物，雄性较雌性明显，中、低剂量组动物体重增长正 常(P > 0. 05)。在给药期和恢复期，药物各剂量组对动物的各项外周血象检测指标无明显影响(P > 0. 05)。痛风逸仙颗粒在59. 93g kg—1以下剂量大鼠连续灌胃给药180天是安全的。痛风逸仙颗粒的急性毒性试验显示一日口服给药的MTD大于40g/kg，合生药量 240g/kg，为拟推荐临床一日用量的160倍。初步的临床观察也显示，可明显的降低患者血尿酸指标，对临床症状如关节红、 肿、热、痛，关节活动不利等有明显改善。为了完成上述发明目的，发明人主要采用了以下方式，通过药效学模型筛选试验， 对水提取工艺、醇提取工艺、水提醇沉工艺进行筛选，确定了水煎煮的提取工艺，对水煎液 在浓缩后进行喷雾干燥制成浸膏粉。该工艺过程可大大减少干燥时间，更有利于工业化大 生产，降低生产成本(生产时间、能耗、人力)约1倍。具体为将处方量的为原料，用水煎煮，将水煎液减压浓缩，优选浓缩到相对密度为 1. 08 1. 12，并干燥制成浸膏粉作为有效成分。提取工艺的研究根据提取方法及该方组方特点，选定加水量、煎煮次数、煎煮时间为考察因子，以 提取得膏率和所得浸膏中的有效成分的含量作为考察指标，选用L9(34)正交表进行试验， 优选最佳提取工艺条件。药材吸水量试验称取一定处方比例量的九味药材，加12倍量水，浸泡，放置24小 时，滤过，湿药渣称重，结果药材吸收了约3倍的水。样品的制备结合吸水量，同时考虑到实际操作方便，按处方比例称取处方量药 材，按表1进行加水煎煮，合并滤液，减压浓缩成浸膏。结果见表2。表1因素水平表 表2提取工艺正交试验结果L9 (34) 结果分析由表2中实验数据可以看出，以得膏率为考察指标，r值大小显示各因 素作用主次为c > b > a，直观分析表明工艺组成为a3b3c3 ；以盐酸小檗碱含量为考察指 标，r值大小显示各因素作用主次为c > b > a，直观分析表明工艺组成为a3b3c3。提取条件的验证为进一步考察优选工艺，称取同一批相同处方量的药材，按上述各自优选的各种 最佳条件，进行对比验证试验，结果见表3。表3提取条件验证试验结果 结果显示，综合上述考察指标，以提取得膏率为指标，a3b3c3优于a3b3c3，以盐酸小 檗碱含量为指标a3b3c3较a3b3c3为优。为了省时节能，并考虑到因处方中黄柏为君药，小檗 碱为其主要有效成分，因此选择盐酸小檗碱的含量作为评价的考核指标。选a3b3c3组合工 艺条件为最佳，即药材提取采用加10倍量水，煎煮提取1. 5小时，共提取二次。
根据优选的最佳提取工艺，重复实验三次，实验结果基本一致。表明该提取工艺稳 定、可靠。浓缩与干燥工艺研究通过采用减压浓缩和喷雾干燥技术进行试验，筛选出最佳浓缩、干燥工艺条件。其中浓缩工艺优选采用减压浓缩，条件为一效温度75 85°C，二效温度65 75°C;—效真空度0. 02 0. 04MPa，二效真空度0. 04 0. 06MPa,由于药液沸点降低，浓缩 时间相对减少，能防止或减少热敏性物质的分解，更好的保留处方中的有效成分。干燥工艺优选常压干燥、减压干燥(真空干燥)和喷雾干燥三种方式进行对比试 验，结果是常压干燥虽然所需设备简单，但是干燥时间长，会因过热引起有效成分的破坏， 且干燥后较难粉碎，损耗大，另外，流浸膏在大生产中不易存储、微生物控制难，不利于合理 安排生产；真空干燥(真空度为3.3 8. OkPa，温度70 80°C )所需温度较低，产品质 松易于粉碎，适于大生产，但生产时间稍长，且需要单独的真空干燥设备；喷雾干燥(进风 温度140 150°C，出风温度90 95°C，干燥过程控制负压达400帕)；干燥所需时间极 短，干燥后的浸膏粉松脆，溶解性好，适于大生产。故我们选用喷雾干燥和真空干燥制备浸 膏粉。发明人采用的离心式雾化器，使痛风逸仙颗粒的煎煮浓缩液注入高速旋转的圆盘 上，通过高速离心作用分散成雾滴，而达到在极短的时间内完成干燥。喷雾干燥的特点蒸 发面积大，干燥时间非常短(数秒到数十秒)、浸膏粉溶解性好，纯度高，有利于热敏性的痛 风逸仙颗粒有效成分最大限度的保持。成型工艺的研究根据浸膏的物理性质及制剂分剂量与使用量，在成型处方设计时以颗粒剂的成型 情况、性状，水分、溶化性、粒度、含量等各项规定要求指标为判断标准，依据处方设计最简 原则，同时兼顾原辅料供应及成本考虑，对制剂成型处方进行筛选，通过对辅料及其用重的 筛选、优化，从而确定制剂处方和工艺路线。颗粒的制备将浸膏粉及辅料混合均勻，以乙醇作为润湿剂，采用湿法制粒的方式 制粒，70°C以下干燥湿颗粒。颗粒流动性考察采用固定漏斗法进行测定，将漏斗固定于水平放置白纸的上方 一定距离，漏斗下口距离白纸的高度为H，小心地将制备的颗粒倒入漏斗中，一直到漏斗下 形成的圆锥的尖端接触至漏斗的下口为止，圆锥体底的直径为2R，由tga = H/R求得a。颗粒水分<5.0%溶化性全部溶化。在筛选过程中试验过的典型处方与工艺结果见表4。表4痛风颗粒制剂处方筛选及结果 根据表4的结果显示，处方5为最佳选择。处方验证为了验证处方工艺的稳定性，按处方5试制三批小样，进行验证试验，检测结果见 表5。表5试制小样检测结果 结果表明，处方5成型工艺的重现性、稳定性符合制剂要求，故确定处方5为痛风 颗粒制剂处方。
0063]颗粒吸湿性的考察为了考察本品颗粒吸湿性，将优选的处方所制备的颗粒分别放入已干燥至恒重的 扁形称量瓶中(约彡10mm厚)，准确称量，分别置于盛有不同恒湿溶液的密闭容器中，于25°C恒温放置10天，每隔一定时间称重一次，计算其吸湿率，以吸湿率为纵坐标，不同恒湿 溶液的相对湿度为横坐标，绘制吸湿平衡图。颗粒的吸湿率见表6。表6颗粒的吸湿率 痛风颗粒吸水率及吸湿曲线图见说明书附图，相对湿度测定数据(η = 2)从吸湿图表看出，本品的吸湿性较弱，但仍具有一定的吸湿性，为防止和减少贮存 过程中吸潮变质，应选择适当的包装材料；试验结果也验证了本品颗粒成型的辅料、工艺处 方可行，稳定，同时为选择适宜的包装材料提供了参数依据。三批样品试制情况为了验证处方的稳定性，试制了三批样品进行考察，结果见表8。表8三批样品检测结果 表8结果表明，处方5成型工艺的重现性、稳定性符合制剂要求，故确定处方5为 痛风颗粒的制剂处方。实施例1痛风逸仙颗粒的制备将黄柏480g、苍术390g、秦皮390g、川牛膝390g、防己290g、泽泻290g、夏枯草 290g、赤芍290g和甘草190g为原料，用水煎煮两次，第一次加10倍量的水，提取1. 5小时； 第二次加8倍量的水，提取1小时，合并水煎液，减压浓缩到相对密度1. 08 1. 12，并喷雾 干燥制成浸膏粉作为有效成分，其中浓缩工艺采用减压浓缩一效温度75 85°C，二效温 度65 75°C ；—效真空度0. 02 0. 04MPa, 二效真空度0. 04 0. 06MPa ；然后，按照下 列组方制成颗粒表9痛风逸仙颗粒处方组成 实施例2 按照实施例1的方法制备有效成分；然后用下列组方制成1000克颗粒浸膏粉 495g，乳糖为100g，蔗糖为100g，糊精为305g，乙醇适量。
实施例3:按照实施例1的方法制备有效成分；然后用下列组方制成1000克颗粒浸膏粉 495g，可溶性淀粉为200g，糊精为305g，乙醇适量。实施例4 按照实施例1的方法制备有效成分；然后用下列组方制成1000克颗粒浸膏粉 495g，蔗糖为100g，糊精为405g，乙醇适量。实施例5 按照实施例1的方法制备有效成分；然后用下列组方制成1000克颗粒浸膏粉 700g，乳糖为200g，糊精为100g，乙醇适量。实施例6 按照实施例1的方法制备有效成分；然后用下列组方制成1000克颗粒浸膏粉 300g，乳糖为400g，糊精为300g，乙醇适量；


附图是痛风颗粒吸水率及吸湿曲线图。
权利要求
一种治疗痛风的药物痛风逸仙颗粒，其中所述的有效成份是由黄柏、苍术、秦皮、川牛膝、防己、泽泻、夏枯草、赤芍和甘草为原料的水提物经喷雾干燥得到的浸膏粉，加适量赋形剂乳糖、糊精、蔗糖、阿司帕坦、可溶性淀粉中的一种或数种制成的颗粒。
2.根据权利要求1所述的痛风逸仙颗粒，其处方为黄柏16士0.33 %、苍 术13士0. 26 %、秦皮13士0. 26 川牛膝13士0. 26 %、防己9. 7士0. 2 泽泻 9. 7士0. 2%、夏枯草9. 7士0. 2%、赤芍9. 7士0. 2%和甘草6. 2士0. 13%。
3.根据权利要求1或2所述的痛风逸仙颗粒，其中有效成份为495g，相当于每天服用 90g的原生药材，其中赋形剂为505g。
4.根据权利要求3所述的痛风逸仙颗粒，蔗糖为200g，糊精为300g，阿司帕坦为5g。
5.根据权利要求3所述的痛风逸仙颗粒，乳糖为100g，蔗糖为100g，糊精为305g。
6.根据权利要求3所述的痛风逸仙颗粒，可溶性淀粉为200g，糊精为305g。
7.根据权利要求3所述的痛风逸仙颗粒，蔗糖为100g，糊精为405g。
8.根据权利要求3所述的痛风逸仙颗粒，其中有效成份为700g，乳糖为200g，糊精为 IOOg0
9.根据权利要求3所述的痛风逸仙颗粒，其中有效成份为300g，乳糖为400g，糊精为 300go
10.一种权利要求1 9中任意一项所述的治疗痛风药物痛风逸仙颗粒的制备方法，它 包括下列步骤由处方量的黄柏、苍术、秦皮、川牛膝、防己、泽泻、夏枯草、赤芍和甘草为原料，用水煎 煮，将水煎液减压浓缩并干燥制成浸膏粉作为有效成分；加入赋形剂制成颗粒。
11.按照权利要求7所述的制备方法，其中减压浓缩的一效温度为75 85°C，二效温 度为65 75°C ；—效真空度为0. 02 0. 04MPa, 二效真空度为0. 04 0. 06MPa。
12.按照权利要求10或11所述的制备方法，其中干燥方式为喷雾干燥。
13.按照权利要求12所述的制备方法，其中喷雾干燥的条件为进风温度140 150°C，出风温度90 95°C，干燥过程控制负压达400帕。
14.按照权利要求1 9所述的治疗痛风药物痛风逸仙颗粒的制备方法，它包括下列步骤由处方量的黄柏、苍术、秦皮、川牛膝、防己、泽泻、夏枯草、赤芍和甘草为原料，用水煎 煮并浓缩，将浓缩液与赋形剂经沸腾制粒干燥机制成颗粒。
15.按照权利要求14所述的治疗痛风药物痛风逸仙颗粒的制备方法，其中干燥条件为 进风温度75 85°C，物料温度60 70°C，出风温度50 60°C。
全文摘要
本发明公开了一种痛风逸仙颗粒，该颗粒剂是由30～70％的有效成份和70～30％的赋形剂组成，其中所述的有效成分是处方量的黄柏16±0.33％、苍术13±0.26％、秦皮13±0.26％、川牛膝13±0.26％、防己9.7±0.2％、泽泻9.7±0.2％、夏枯草9.7±0.2％、赤芍9.7±0.2％和甘草6.2±0.13％为原料的水提物经喷雾干燥得到的浸膏粉，赋形剂包括乳糖、糊精、蔗糖、阿司帕坦、可溶性淀粉中的一种或数种。该颗粒剂规格为每袋装10克，每次口服剂量为10克。本发明还公开了该颗粒剂的制备方法。
文档编号A61P19/06GK101862403SQ20091005894
公开日2010年10月20日 申请日期2009年4月15日 优先权日2009年4月15日
发明者吴苏澄, 胡小兵 申请人:四川志远嘉宝药业有限责任公司;胡小兵;吴苏澄