专利名称：盐酸戊乙奎醚以口腔局部给药作为牙科手术药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药品领域，具体涉及盐酸戊乙奎醚的新医药用途，特别是盐酸 戊乙奎醚用于采用口腔局部给药方式的牙科手术药物中的应用。
背景技术：
盐酸戊乙奎醚，英文名Penehyclidine Hydrochloride,化学名3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环垸盐酸盐，分子式C2oH29N02，HCl，分子量351.92。
盐酸戊乙奎醚是一种新型抗胆碱药，具有选择性M" M3和Ni、 N2受体拮 抗作用，对中枢和外周均有很强的抗胆碱作用，而对M2受体无明显作用，可 有效避免阿托品因缺乏M受体亚型选择性所致的心动过速与阻断突触前膜M2 受体调节功能，且药效长而副作用较少，目前主要用于麻醉前用药和有机磷农 药中毒抢救。
牙科手术通常会刺激口腔及呼吸道腺体分泌大量唾液，临床需要采用吸管 间断吸出或让患者自行吐出的方式来处理这些急剧分泌出来的大量唾液，这种 临床生理反应一方面给治疗带来不便，同时也给患者造成很大的困扰。盐酸戊 乙奎醚作为抗胆碱药，具有抑制腺体分泌的作用，可用于抑制口腔及呼吸道腺 体的分泌。考虑到采用口服、肌注等全身给药方式会产生一些与本治疗作用无 关的副反应，因此我们考虑通过口腔局部给药的方式来达到抑制口腔腺体分泌 的作用，其给药方式可以采用以下方式口腔喷雾给药或口腔直接涂抹法的给 药方式给药。为考察盐酸戊乙奎醚局部给药对口腔腺体分泌的抑制作用，进行 了小鼠唾液分泌及小鼠气管分泌的影响试验。结果盐酸戊乙奎醚口腔局部给药 可明显抑制小鼠唾液分泌及气管粘液分泌，作用强度要强于同等剂量盐酸戊乙 奎醚肌肉注射给药。
发明内容
本发明的目的在于提供盐酸戊乙奎醚的一种新医药用途，特别是盐酸戊乙 奎醚用于采用口腔局部给药方式的牙科手术药物中的应用。
本发明提供了盐酸戊乙奎醚能抑制口腔腺体分泌的药效学试验。 本发明还提供了盐酸戊乙奎醚口腔局部给药的具体制剂的制备方法。
具体实施例方式
实施例1 药效学试验 1.试验材料
1.1受试药盐酸戊乙奎醚，用无菌注射用水配制成8ug/ml、 16ixg/ml、 32u g/ml的无色透明液体，批号090601，由成都力思特制药股份有限公司提供。 1.2阳性对照药盐酸戊乙奎醚注射液，规格lml:lmg，批号081101，用无 菌注射用水配制成16 u g/ml的溶液备用，由成都力思特制药股份有限公司提供。 1.3主要试剂酚红、碳酸氢钠、生理盐水均为市购。
1.4实验动物 一级ICR小鼠，体重18 22g，雌雄各半，由简阳市简城比尔 动物养殖场提供。
1.5主要仪器电子天平、BASIC半自动生化分析仪。 1.6实验环境室温18 24。C，湿度40 70%。 1.7方法
一级ICR小鼠，体重18 22g，雌雄各半，按体重随机分为5组，每组8
只，分组及给药情况见表l。
_表l分组及给药情况_
组别 动物数(只)剂量(mg/kg) 给药量(ml/kg) 空白对照组 8 高剂量组 8 中剂量组 8 低剂量组 8 肌注组_^
如上表，供试品组及空白对照组均采用口腔喷雾法给药，肌注组在后肢臀
生理盐水 0.16 0.08 0.04 0.08部注射给药，每只动物给药同时腹腔注射0.5M酚红溶液0.5ml/只。给药25min 后，将小鼠嘴部固定于滤纸上lmin，用铅笔描下滤纸上唾液浸湿的范围，在硫 酸纸分别描下各动物的唾液分泌范围，剪下，称重，作为小鼠唾液分泌量的指 标；给药30min后，处死小鼠，仰位固定于手术板上，剪开颈部皮肤，分离气 管，剥去气管周围组织，剪下自甲状软骨至气管分之处的一段气管，放进盛有 3ml生理盐水的试管中冲洗，再加入5。/。碳酸氢钠溶液0.1ml离心。取上清液， 比色，测定OD值。 1.8结果
所有计量结果用SPSS软件包单因素方差分析进行统计。 结果见表2。
表2对小鼠口腔及气管分泌的影响(x士s)
组别_动物数(只) 唾液分泌量(mg)_OD值
空白对照组8 10.25±1.53 0.081 土O. 016
高剂量组 8 3.79±1.69*** 0.045±0.012***
中剂量组 8 4.25±2.01*** 0.052±0.017***
低剂量组 8 6.43±2.31 0.063±0.021
肌注组 8 6.05 ±2.45* 0.061 ±0.022*
与空白对照组比较，*p<0.05， ***p< 0.001。
表2结果表明，盐酸戊乙奎醚高中剂量组可明显减少小鼠唾液分泌及气管 分泌，与空白对照组比较有统计学差异，低剂量组有减少分泌的趋势，但无统 计学差异，对口腔与气管分泌的影响作用是一致的。
结论盐酸戊乙奎醚口腔局部给药能明显抑制口腔及呼吸道腺体分泌，作 用强于肌肉注射给药。根据上述动物药效学试验结果，换算小鼠与人的等效剂 量，推荐人体给药剂量为0.2mg/次。
实施例2采用口腔局部给药方式的喷雾剂制备方法
取盐酸戊乙奎醚适量，加入适量水制成每lml含0.01 10mg溶液，装入带 喷雾装置的瓶中即得。
A取盐酸戊乙奎醚4g，加水1000ml搅拌使溶解，加入1.5g苯甲酸钠，搅
5拌混匀溶解后分装于喷雾瓶中，每瓶lml。
B全盐酸戊乙奎醚2g，加水1000ml搅拌使溶解，加入1.5g苯甲酸钠，搅 拌混匀溶解后分装于喷雾瓶中，每瓶lml。
实施例3采用口腔局部给药方式的溶液剂制备方法
取盐酸戊乙奎醚适量，加入适量水制成每lml含0.01 10mg溶液，装入塑 料瓶或玻璃瓶中，即得。
A取盐酸戊乙奎醚lg，加水1000ml搅拌使溶解，搅拌混匀溶解后分装于 西林瓶中，每瓶lml， 12rC灭菌10分钟分装，即得。
B取盐酸戊乙奎醚2g，加水1000ml搅拌使溶解，搅拌混匀溶解后分装于 西林瓶中，每瓶lml， 121'C灭菌10分钟分装，即得。
权利要求
1、盐酸戊乙奎醚以口腔局部给药作为牙科手术药物的应用，其特征在于所述口腔局部给药采用口腔喷雾法，或口腔涂抹法。
2、 如权利要求1所述的以口腔局部给药作为牙科手术药物的应用，其特征在于盐酸戊乙奎醚在牙科手术中起抑制腺体分泌的作用。
3、 如权利要求1所述的以口腔局部给药作为牙科手术药物的应用，其特征在于将盐酸戊乙奎醚和药效上可接受的辅料水、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、 对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯中的任何一种或几种一起制备为盐酸戊 乙奎醚溶液剂。
4、 如权利要求3所述的以口腔局部给药作为牙科手术药物的应用，其特征 在于盐酸戊乙奎醚溶液剂中盐酸戊乙奎醚的浓度为0.01mg 10mg/ml。
全文摘要
本发明提供了盐酸戊乙奎醚的新医药用途，主要涉及盐酸戊乙奎醚以口腔局部给药作为牙科手术药物的应用，牙科手术中采用的给药方式是口腔局部给药方式，可以是口腔喷雾法，也可以是口腔涂抹法。盐酸戊乙奎醚可以制备为喷雾剂，也可以制备为溶液剂。
文档编号A61K31/439GK101601672SQ200910059988
公开日2009年12月16日 申请日期2009年7月14日 优先权日2009年7月14日
发明者浩 张, 玲 张, 黄绍渊 申请人:成都力思特制药股份有限公司