盐酸戊乙奎醚在治疗感染性休克引起肺动脉微小血栓栓塞中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了盐酸戊乙奎醚在治疗感染性休克引起肺动脉微小血栓栓塞中的应用，能有效改善微循环，增加组织灌注，特别是对感染性休克引起的肺动脉微小血栓栓塞，效果显著。
【专利说明】盐酸戊乙奎醚在治疗感染性休克引起肺动脉微小血栓栓塞中的应用
【技术领域】
[0001]本发明属于药品领域，具体涉及盐酸戊乙奎醚在治疗感染性休克引起肺动脉微小血栓栓塞中的应用。
【背景技术】
[0002]盐酸戍乙奎醚，英文名Penehyclidine Hydrochloride,化学名3_(2_环戍基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，分子式C2tlH29NO2.此1，分子量351.92。
[0003]盐酸戊乙奎醚是一种新型抗胆碱药，具有选择性MpMdP NpN2受体拮抗作用，对中枢和外周均有很强的抗胆碱作用，而对M2受体无明显作用，可有效避免阿托品因缺乏M受体亚型选择性所致的心动过速与阻断突触前膜M2受体调节功能，且药效长而副作用较少，目前主要用于麻醉前用药和有机磷农药中毒抢救。
[0004]休克是一种极其危重而凶险的临床疾病，起病急，病情发展迅速，如不及时抢救和治疗，随时可危及患者生命。
[0005]休克的实质是机体受各种严重治病因素(感染、创伤、低血容量、过敏、中毒、心脏或神经肌肉疾患等)，引起的急性有效血容量减少、心排血量下降、血管舒缩功能障碍，直接或间接导致组织器官血液灌注减少、无氧代谢增加和功能障碍的临床综合征。
[0006]休克常见的分类有:
(I)低血容量性休克:指血液有效成分丢失,包括失血性休克、失血浆性休克和失体液性休克。
[0007](2)创伤性休克:除与失血、失液等引起的有效循环量减少有关外，组织创伤后分解产物的毒素作用和强烈的疼痛刺激也是重要的因素。
[0008](3)感染性休克:感染病灶的病原菌和毒素被血液吸收后所致的休克。
[0009](4)神经源性休克:强烈刺激引起的神经反射性血管扩张，有效血容量下降所致的休克。
[0010](5)心源性休克:心功能障碍引起的心排量下降性血压下降和微循环障碍。
[0011](6)过敏性休克:机体对某些药物、食物、血清等过敏引起的休克。
[0012]休克发生后，微循环障碍会导致微循环动脉血灌流不足，在微循环凝血期，由于组织严重缺氧、酸中毒，毛细血管壁受损害和通透性升高，毛细血管内血液浓缩，血流淤滞，血凝固性升高，产生播散性血管内凝血，形成微血栓。由于血栓栓子的来源、栓子的大小和栓塞的部位不同，其对机体的影响也不相同。当栓塞的动脉缺乏有效的侧支循环时，可引起局部组织的梗死。经过治疗干预后，休克的临床指标可得到恢复，但动脉栓塞并不一定改善。
[0013]肺是感染性休克最敏感的靶器官之一，肺动脉微小血栓栓塞是肺血栓栓塞的一种突出病例类型。随着休克病情的进展，凝血机制障碍产生微栓子，使微循环栓塞毛细血管通透性增高，肺泡水肿和肺泡群萎缩、导致弥散功能障碍、肺内分流增加和通气与血流比例失调等机型肺损伤。[0014]200910058144.1，名称为“盐酸戊乙奎醚在制备治疗内毒素性休克疾病药物中的应用”的发明专利，公开了盐酸戊乙奎醚在制备治疗内毒素性休克疾病药物中的应用，并通过盐酸戊乙奎醚水溶液对小鼠内毒素性休克死亡的影响来证明。
[0015]文献“盐酸戊乙奎醚对内毒素休克兔器官的保护作用”(中华急诊医学杂志2007年2月第16卷第2期)公开了盐酸戊乙奎醚在内毒素性休克疾病药物中的应用，并通过兔内毒素休克模型，研究盐酸戊乙奎醚对内毒素休克兔血压及重要器官形态学的影响。
[0016]以上两篇专利和文献，均公开了盐酸戊乙奎醚在治疗内毒素性休克疾病药物中的应用，但并没有对感染性休克引起的肺动脉微小血栓栓塞作进一步研究，与临床病症的结合性不强，临床应用针对性不高，从而影响应用者对适用范围的判断。
【发明内容】
[0017]本发明提供了盐酸戊乙奎醚在治疗感染性休克引起肺动脉微小血栓栓塞中的应用，能有效改善微循环，增加组织灌注，特别是对感染性休克引起的肺血栓，效果显著。
[0018]盐酸戊乙奎醚在治疗感染性休克引起肺动脉微小血栓栓塞中的应用。
[0019]本发明所述的肺动脉微小血栓栓塞是指:凝血机制障碍产生微栓子，使微循环栓塞毛细血管通透性增高，肺泡水肿和肺泡群萎缩、导致弥散功能障碍、肺内分流增加和通气与血流比例失调等机型肺损伤。可通过凝血酶原时间、纤维蛋白含量等指标进行检测。
[0020]本发明所述的感染性休克是指由细菌攻击引起的休克。
[0021]优选地，所述的感染性休克是指由脑膜炎奈瑟球菌引起的休克。
[0022]本发明所述盐酸戊乙奎醚的给药方式为肌注或者静脉给药。`【具体实施方式】
[0023]下面结合【具体实施方式】对本发明的实质性内容作进一步详细的描述。
[0024]1.1实验材料 1.1.1实验药物
盐酸戊乙奎醚注射液(长托宁):抗胆碱药，抗休克治疗。规格:lml:lmg。由成都力思特制药股份有限公司提供，批号为111201。临床静脉注射，首剂6mg，以后视情况每12h给予2mg维持，总剂量为10mg/d。
[0025]本实验中参考的成人临床用量为0.1667 mg/kg.d (10 mg/60kg.(!),按人与动物用药量换算公式A=kW2/3/10000进行计算，家兔的剂量为0.3632 mg/kg.(!，药物用生理盐水稀释配制，浓度为0.018162 mg/ ml,给药体积为10ml/kg。
[0026]戍巴比妥钠(Pentobarbitalsodium salt),规格 5g,由 Solarbio 公司生产，批号:6900183o
[0027]复方氯化钠注射液(CompoundSodium Chloride Injection),内含氯化钠 0.85%、氯化钾0.03%、氯化钙0.033%。由四川科伦药业有限公司生产，批准文号:国药准字H20043818，批号为 M13070725。
[0028]盐酸多巴胺注射液(DopamineHydrochloride Injection),规格 2ml: 20mg,由江苏亚邦强生药业有限公司生产，批准文号:国药准字H32023366，批号为120411。
[0029]注射用青霉素钠(BenzylpenicillinSodium for Injection),规格 2.4g (400 万单位)，由哈药集团制药总厂生产，批准文号:国药准字H23020930，批号为A130101017。
[0030]1.1.2实验动物和场地
日本大耳白兔50只，体重2.4-2.8kg，随机分为5组(n=10)，雌雄各半，由四川省实验动物专委会养殖场提供，动物生产许可证号=SCXK (川)2008-14。兔全价颗粒饲料，由四川省实验动物专委会养殖场提供。自由饮用城市生活饮水。饲养环境为普通系统，温度16~26 °C，相对湿度40~70%，自然通风、换气，自然光照。
[0031]实验场地:成都岐黄药物非临床研究有限公司，动物使用许可证号:SYXK (JII)2010 — 096。
[0032]1.1.3实验试剂和器材
A型脑膜炎奈瑟球菌(匪，Lot =NM-A 1987)，由西南民族大学预防兽医学实验室提供。菌株培养于100ml肉汤内，36°C培养18h，然后接种于羊血琼酯平板，36°C，在5%C02下培养18h,收集菌体，用生理盐水洗2遍。比浊法测得菌体数量(菌液最终浓度lxlOnCFU/ml)，菌液保存于_20°C。
[0033]BP221S型电子天平(SARTORIUS)、JY601型电子天平(上海良平仪器仪表有限公司)、注射器若干、动静脉插管装置、ep2709一2微量输注泵(德国fresenius—kabi公司)、HEWLETT M1166A64S彩色插件式监护仪(美国惠普医疗器械公司)。
[0034]1.2实验方法
家兔耳静脉注射戊巴比妥钠麻醉(30mg/kg)后，仰卧固定(如出现苏醒情况，则追加原剂量20~40%) ο
`[0035]暴露家兔右侧腹股沟，游离右侧股动脉，结扎远端，近端插入聚乙烯导管，连接动脉测压装置，持续监测平均动脉压。游离右侧股静脉，插入聚乙烯导管。
[0036]将动物随机分为5组，组别为:A组(空白对照)、B组、C组、D组、E组。稳定30min后，B、C、D、E组动物经静脉注射菌液(2.5 xlOnCFU/kg), A组动物经静脉注射等体积生理盐水(2.5ml/kg),以验证麻醉药物及实验操作对结果的影响。菌体攻击后，平均动脉压下降30%视为达到休克标准，血凝指标检测实验组与健康组有了极显著性差异。
[0037]将动物随机分为7组，组别为:A组、B组、C组、D组、E组、F组、G组。稳定30min后，B、C、D、E、F、G组动物经静脉注射菌液(2.5 xl011CFU/kg), A组动物经静脉注射等体积生理盐水(2.5ml/kg),以验证麻醉药物及实验操作对结果的影响。菌体攻击后，平均动脉压下降30%视为达到休克标准。健康组(A组)与实验组(B、C、D、E、F、G组)所测得相关指标的数值中，出现具显著意义的统计学差异(P〈0.05)表明相对于健康组，实验组已达到肺动脉微小血栓栓塞标准。
[0038]C、D组行气管插管术，气管插管与动物呼吸机相连，调整动物呼吸机，使其潮气量为30ml，呼吸频率为30次/分，吸入气氧浓度为100%，并按25ml/kg/h的速度经右侧股静脉导管输入复方氯化钠+盐酸多巴胺(含盐酸多巴胺1.2mg/kg),持续泵注2h。E、F组按25ml/kg/h的速度经右侧股静脉导管输入青霉素钠+复方氯化钠+盐酸多巴胺(含青霉素钠20mg/kg,盐酸多巴胺1.2mg/kg),持续泵注2h。A、B、G组按25ml/kg/h的速度经右侧股静脉导管输入生理盐水，持续泵注2h。泵注开始30min后，D、F、G组经耳静脉给予戊乙奎醚，
A、B、C、E组给予等体积生理盐水，给药体积均为10ml/kg。分别于经耳静脉给药前、给药后30min、给药后60min、给药后90min、给药后120min观察肺微循环变化,并取动脉血Iml,与3.8%的枸橼酸钠按9:1混合均匀，以3000r/min4°C离心15min，收集血浆，在2h内检测凝血酶时间(thrombin time, TT)纤维蛋白含量(fibrinogen, FG)。
[0039]本实验也可通过肌注给药。
[0040]统计方法:凝血酶时间、纤维蛋白原含量，应用SPSS 11.0软件提供的单因素方差分析方法。
[0041]统计学处理:应用SPSS 10.0 for windows软件进行统计学处理，所有数据以“均数土标准差(7± 5 )”表示。多组样本均数的比较采用单因素方差分析:首先对各组数据进行正态检验，符合正态分布时采用单因素方差分析(ONE-WAY AN0VA)，不符合时采用非参数检验(Nonparametric Tests)。对各项观测指标及推导参数进行统计学处理的具体步骤为，以不同观察时间的实测值进行给药前后自身比较(组内方差分析或非参数检验)，其百分率(=给药后某时间点某指标的值/正常值或基础值，下同)进行组间方差分析或非参数检验比较判断其显著性。P<Q.05为差异有显著的统计学意义，/X0.01为差异有非常显著的统计学意义。
[0042]1.3实验结果及结论
1.3.1肺微循环观察
对照A组开“胸窗”后观察显示肺血管口径无明显变化；肺泡间毛细血管清晰，边缘光滑；肺泡大小均匀一致，肺泡有亮度好。B组在休克模型建立后1.0h左右可见肺小动脉收缩，肺毛细血管周围模糊，大多数动物可见肺小动脉栓塞，血流较小或未见血流；微循环缺血，局部肺组织苍白。
[0043]1.3.2指标检测
【权利要求】
1.盐酸戊乙奎醚在治疗感染性休克引起肺动脉微小血栓栓塞中的应用。
2.根据权利要求1所述盐酸戊乙奎醚在治疗感染性休克引起肺动脉微小血栓栓塞中的应用，其特征在于:所述的感染性休克是指由脑膜炎奈瑟球菌感染引起的休克。
3.根据权利要求1所述盐酸戊乙奎醚在治疗感染性休克引起肺动脉微小血栓栓塞中的应用，其特征在于:所述盐酸戊乙奎醚的给药方式为肌注或者静脉给药。
【文档编号】A61K31/439GK103638024SQ201310707546
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2013年12月20日 优先权日:2013年12月20日
【发明者】黄绍渊, 张 浩, 樊昊, 梁慧容 申请人:成都力思特制药股份有限公司