专利名称：：非布司他及其药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明属于药物合成
技术领域：
，涉及新颖的非布司他及其药物组合物，更具体的说是非布司他晶体、含有该晶体的药物组合物以及它们在治疗高尿酸血症药物中的应用。
背景技术：
：近年来，随着人们膳食结构的改变、寿命的延长以及对痛风的重视，痛风的发病率呈现逐年增加，更有趋向年轻化的事态。痛风主要是由于嘌呤代谢紊乱所致的疾病，其临床特点为高尿酸血症及由此而引起的痛风性、急性关节炎反复发作、痛风石沉积、痛风石性慢性关节炎和关节畸形及肾脏引起慢性间质性肾炎和尿酸肾结石形成。痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶(XOR)的作用下生成黄嘌吟，再进一步生成尿酸，抑制XOR的活性可以有效的减少尿酸的生成。因此，痛风治疗通常采取的手段是促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。非布司他febuxostat(TMX-67)为一种新类别的黄嘌昤氧化酶(xanthineoxidase,XO)抑制剂，又称为非嘌呤选择性XO的抑制剂。它不同于别嘌醇的重要之处包括，它是完全不同的分子结构，对XO有更强的特异性抑制作用，而且也没有在别嘌醇所见的对其他嘌呤和喷啶代谢酶的影响。TMX-67主要通过肝脏形成葡糖苷酸和氧化作用代谢，而不依赖肾脏排出。有资料显示，它对有轻、中度肾功能不全者是安全和有效的。临床观察证实TMX-67对治疗高尿酸血症和痛风的疗效显著，并受到热烈推崇。美国专利US5614529公开了非布司他的制备方法，但没有公开化合物的晶体数据，随后中国专利CN1275126A，公开了非布司他多种晶体及其制备方法，但没有公开非布司他乙醇溶剂化结晶的任何结构确定数据。
发明内容本发明的一个目的是公开了非布司他晶体，即非布司他乙醇溶剂化结晶，其性质稳定，为制备多种制剂方式提供了可能。本发明的另一个目的是公开了非布司他晶体的制备方法。本发明的再一个目的是公开了含有非布司他晶体的药物组合物。本发明还一个目的是公开了非布司他晶体在制备治疗高尿酸血症及其相关的各种病症的药物中的应用。为实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案一种非布司他晶体，它为单斜晶系，其空间群为P2(1)，晶胞参数为a=4.7179(9)A,b=17.813(4)A，c=10.690(2)A，a=y=90°，0=99.20(3)。，具有2859个独立的衍射点且晶胞体积为886.8(3)A3。晶体密度1.357mg/mm、外形呈针状，尺寸为0.18X0.10X0.04mm。本发明进一步公开了非布司他晶体的制备方法，它是取非布司他与乙醇水溶液加热溶解，降温，自然放置，析出结晶，过滤，干燥。其中所述的乙醇水溶液的浓度为50-100%。本发明所述非布司他与乙醇水溶液的重量/体积比为1:20-80。在实验中，本发明人发现如果乙醇水溶液中水的比例超过50%，则所得到的晶体为CN1275126A中公开的晶体G(非布司他水合物)。作为本发明一个典型的实施例取非布司他2克，加入60ml95e/。乙醇加热溶解，降温，自然放置，析出结晶，过滤,干燥。进行SXRD和X射线粉末衍射测定。其单晶X-射线衍射(SXRD)数据如下1、仪器型号和测定条件BRUKERSMART1000型四园单晶衍射仪。温度293"k波长0.71073A结晶尺寸0.18X0.10X0.04咖数据采集和晶胞修饰软件BRUKERSMART.数据变换软件BRUKERSHLXTL结构解析软件SHELXTL-97(SHEDRICK-1990).结构修饰软件SHELXTL-97(S服DRICK-1997).绘图软件BRUKERSHLXTL.2、结构解析4经收集6116个衍射点，2859个独立的衍射点经寻峰、定位、晶胞参数的测定、衍射峰的指标化等数据收集程序及系统化数据采集，结构分析和修饰，得到了合成非布司他的晶胞图和分子结构图，分子式和分子量(见图1和图2)。表1结晶数据和结构修正如下Table1.Crystaldataandstructurerefinementforr81220g.登记号Identificationcode经验分子式Empiricalformula分子量Formulaweight温度Temperature波长Wavelength晶系空间群Crystalsystem,spacegroup单胞尺寸Unitcelldimensions体积Volume单胞分子数Z，Calculateddensity(计算密度)吸收系数AbsorptioncoefficientF(OOO)晶体尺寸Crystalsizer81220gC18H22N204S362.44293(2)K0.7073AMonoclinic,P2(l)a=4.7179(9)Aalpha=卯deg.b=17.813(4)Abeta=99.20(3)deg.c=10.690(2)Agamma=90deg,886.8(3)AA32，1.357Mg/m八30.208mmA-l3840.18x0.10x0.04mm收集数据9角范围Thetarangefordatacollecti加3.86to25.02deg.限定因子Limitingindices-4<=h<=5，-20<=k<=21，-12<=1<=12收集衍射点/独立衍射点Reflectionscollected/unique6116/2859[R(int)=0.1121]Completenesstotheta=25.02数据完整性Absorptioncorrection吸收校正Max.andmin.transmission修正方法Refinementmethod数据/限制/参数Data/restraints/parameters最小二乘法拟合Goodness-of-fitonFA299.8%Mone0.9917and0.9635Full-matrixleast-squaresonFA22859/1/2320.985最终偏离因子FinalRindices[I>2sigma(I)〗Rl=0.0633,wR2=0.0839偏离因子Rindices(alldata)Rl=0.1271，wR2=0.0981纟色对结l勾参数Absolutestructureparameter0.06(10)Largestdiff.peakandhole0.281肌d-0.280e.AA-3最终差值电子云密度最高峰和最低峰2.1晶体数据结晶系和空间群单斜晶系，P2(l)空间群晶格常数a=4.7179(9)Aa=90°b=17.813(4)AP=99.20(3)°c=10.690(2)Ay=90°晶胞体积886.8(3)A:'晶体密度1.357mg/irav'指数限度一4〈=h〈=5，一20〈=k〈=21，一12<=1〈=122.2分子结构数据根据原子的空间坐标和等效各向同性位移参数、键长、键角、各向异性位移参数以及氢原子坐标和扭曲角，未见键长和键角出现异常)得到了非布司他的晶胞图，见图l、非布司他的化学结构(立体)图，见图2。2.2.1结构可靠性因子R[1〉2sigma(I)]:R1=0.0633，wR2=0.0839R(alldata):R产0.1271，wR2=0.0981S(Goodness-of-fitonF2):0.9852.2.2非布司他分子在晶胞中的排布在晶胞中非布司他以平面伸展示排列，分子间交错排列,每个晶胞中包含四个非布司他分子和四个结晶乙醇分子，其中非布司他一个分子的噻唑环的5—位羧酸质子与一个乙醇分子的氧原子形成氢键，这个乙醇的羟基质子又与另一个非布司他的噻唑环的3—位氮原子形成氢键，就是这样通过结晶乙醇分子将非布司他分子彼此联系起来。如此反复，也就是在固体状态时非布司他是与结晶乙醇以1:l的形式，形成多分子缔合体存在的，形成了非布司他特有的单晶。2.2.3非布司他晶体的分子式、分子量、化学结构式-分子式C18H22N204S=C16H16N203S+C2H60分子量362.44=316.37+46.07。化学结构式CH3非布司他晶体的X-射线粉末衍射结果见图3及图3-l。数据如下仪器日本理学D/MAX-2500X射线衍射仪耙Cu-Ka辐射(X=1.5405A)，29=2-40°C管压40KV管流100mA20在8.10，9.48，12.80,17.04，19.14，23.42，25.90有特征峰。本发明进一步公开了含有治疗有效量的非布司他晶体和药学上可接受的一种或多种药用载体。其中所述的药物组合物为含有l-240mg非布司他晶体的片剂、胶囊、注射液或冻干粉针。本发明优选的组合物为含有20-120mg非布司他晶体的注射液或冻干粉针。本发明另一个优选的组合物为含有20-120mg非布司他晶体的片剂或胶囊。含有本发明所述的作为活性成分的非布司他晶体的药物组合物可以按照常规药物配制技术，通过将非布司他晶体与可药用载体组合来制备。载体可以采用各种各样的形式，这取决于希望的给药途径(例如口服、肠胃外给药)。因此对于口服液体制剂，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油、乙醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等等；对于口服固体制剂如散剂、胶囊剂或片剂，合适的载体和添加剂包括乳糖、淀粉、蔗糖、聚乙烯吡咯垸酮等稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。口服固体制剂也可以用如丙7烯酸树脂等物质包衣或包肠溶衣以便调整吸收的主要部位。对于肠胃外投药，如局部给药、透皮给药和粘膜给药等制剂，载体通常包括高分子材料如卡波姆、吸收促进剂氮酮等等。注射液也可利用水载体与适当添加剂如支架剂甘露醇、甘氨酸、增溶剂丙二醇、抗氧剂焦亚硫酸钠等等制备。因为易于给药，片剂和胶囊剂代表最方便的口服单元剂量形式。本发明的药物组合物每剂量单位例如片、胶囊、注射剂等等应包含必需释放如上所述的有效剂量的非布司他晶体。例如普通压片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或胶、以及其他药用稀释剂。例如水混合，以形成包含本发明非布司他晶体的固体处方设计组合物。对于液体形式包括水溶液、适当的增香的糖浆剂、水或含有食用油，例如棉花子油、芝麻油的增香的乳剂、以及酏剂和相似的药用载体。本发明非布司他晶体所具有的特点文献CN1642546A介绍的晶型A平均粒径要求在3pm以上50pm以下；当文献晶型A平均粒径大于50nm时，制成的固体制剂溶出不完全且不均匀，导致给药后生物利用度低，疗效不好，个体差异大。而含有本发明的非布司他晶体所制成的制剂对粒径没有特别的要求。例如参考中国专利CN1642546A，其处方主药82.05g，乳糖328.61g，预胶化淀粉77.03g，羟丙基纤维素12.31g,交联羧甲基纤维素钠10.25g，硬脂酸镁2.56g。制备方法离子交换水制粒，6(TC干燥，20目筛整粒，加交联羧甲基纤维素钠(加入量每1200g颗粒加入24.6g，约211/。)，加硬脂酸镁(加入量每1200g颗粒加入6.15g,约0.5%)，混匀、7mm冲压片(约150mg/片)，包衣(蒸馏水、聚乙二醇、羟丙甲基纤维素组成)。本发明人将文献晶型A、非布司他晶体(不同粒径)依照以上处方，釆用湿法制粒，压制成片，测定其溶出，结果见图4，结果表明不同粒径非布司他晶体所制得片剂的溶出曲线一致。因此，非布司他晶体比文献CN1642546A公开的晶型A具有更好的制剂性能。溶出度测定方法取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC，第二法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液1000ml为溶剂，转速75转/分，依法操作，在5min、10min、15min、20min、830min、45min时取样5ml并及时补液，过滤，精密量取续滤液lml置10ml量瓶中，加pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另精密称取对照品适量，加95%乙醇溶液制成每lml含0.2mg非布司他的溶液，精密量取lml置25ml量瓶中，加pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。分别取供试品溶液和对照溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)在314nm的波长处测定吸收度，外标法计算每片溶出量。本发明进一步公开了非布司他晶体在制备治疗高尿酸血症及其相关的各种病症的药物中的应用。其中所述的高尿酸血症包括原发和继发性高尿酸血症。所述高尿酸血症相关的各种病症包括由高尿酸血症导致的急性和慢性痛风，痛风性关节炎、痛风性肾病及肾结石。下面是非布司他晶体治疗高尿酸血症动物模型的实验情况及结果1实验材料U药品及试剂非布司他晶体，白色结晶，天津泰普药品科技发展有限公司提供。临用前以0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配置成所需浓度的混悬药液供动物灌胃给药用。苯溴马隆，白色粉末，天津泰普药品科技发展有限公司提供。临用前以0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配置成所需浓度的混悬药液供动物灌胃给药用。尿酸检测试剂盒，南京建成生物工程研究所产品，批号20080516。1.2动物昆明种小鼠，SPF，中国医学科学院放射医学研究所实验动物中心提供，许可证号为SCXK津2005-0001。1.3仪器PK121R低温冷冻离心机，意大利ALC公司生产。722光栅分光光度计，上海第三分析仪器厂生产。2方法与结果2.1对正常动物尿酸的影响小鼠禁食过夜后，按体重随机分组。给予非布司他晶体、苯溴马隆，给药体积为20ml/kg。给药后6h，摘眼球取血0.5mL，室温静置lh后，3000rpm离心制备血清，取血清用试剂盒测定尿酸水平。结果见表l。表1非布司他晶体与苯溴马隆对正常小鼠血清尿酸的影响(义士S)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>与对照组比较(方差分析)**P<0.01.2.2对高尿酸血症小鼠尿酸的影响小鼠禁食过夜后，按体重随机分组。给予非布司他晶体、苯溴马隆，给药体积为20ml/kg。给药后3h，灌胃给予次黄嘌呤1000mg/kg，并同时皮下注射氧嗪酸钾300mg/kg造成高尿酸血症模型，再过3h，摘眼球取血0.5ml，室温静置lh后，3000rpm离心制备血清，取血清用试剂盒测定尿酸水平。2.2.1非布司他晶体与苯溴马隆的作用情况比较高尿酸血症小鼠灌胃分别给予非布司他晶体与苯溴马隆，结果见表2。表2非布司他晶体与苯溴马隆对高尿酸血症小鼠血清尿酸的影响(文土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>*P〈0.05.3.实验结论试验结果表明非布司他晶体能快速降低正常小鼠和高尿酸血症小鼠血清中尿酸的浓度。图1为合成非布司他的晶胞图2为合成非布司他的分子结构图3为非布司他晶体X—射线粉末衍射图,其中图3-1为非布司他晶体X—射线粉末衍射图数据；图4为不同粒径非布司他晶体所得制剂的溶出曲线。具体实施方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。其中的非布司他可参见美国专利US5614529的制备方法制备。实施例1非布司他晶体的制备-取非布司他2克，60ml95n/。乙醇热溶，降温，自然放置，析出结晶，过滤，干燥，得到非布司他晶体1.94克，收率85%，然后进行SXRD和X射线粉末衍射测定，结果见图1、图2、图3及图3-l。其单晶X-射线衍射(SXRD)数据如下单斜晶系，其空间群为P2(1),晶胞参数为a=4.7179(9)A，b=17.813(4)A，c二10.6卯(2)A，a=Y=90°，e=99.20(3)。，具有2859个独立的衍射点且晶胞体积为886.8(3)A3。晶体密度1.357mg/mm3;外形呈针状，尺寸为0.18X0.10X0,04mm。非布司他晶体的X-射线粉末衍射结果见图3及图3-1。数据如下仪器日本理学D/MAX-2500X射线衍射仪耙Cu-Ka辐射(入=1.5405A)，20=2-40°C管压40KV;管流100mA20在8.10，9.48，12.80,17.04，19.14，23.42，25.90有特征峰。实施例2非布司他晶体的制备取非布司他5克，加入300ml60%乙醇热溶，降温，自然放置，析出结晶，过滤,干燥，得到非布司他晶体5.1克，收率89.2%，然后进行SXRD和X射线粉末衍射测定，结果同实施例1。实施例3非布司他晶体的制备取非布司他2克，加入45ml无水乙醇热溶，降温，自然放置，析出结晶，过滤,干燥，得到非布司他晶体1.83克，收率80.0%,然后进行SXRD和X射线粉末衍射测定，结果同实施例1。制剂实施例实施例1将非布司他晶体80.19g(相当于非布司他70g)，加乳糖43g，微晶纤维素16g，混合均匀，加入适量10%羟丙甲基纤维素溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀粉钠5.3g,硬脂酸镁1.5g,混匀，压片，包薄膜衣，制成1000片。实施例2非布司他晶体114.6g(相当于非布司他100g)，加乳糖397g，预凝胶化淀粉93g，羟丙基纤维素15g，交联羧甲基纤维素钠29.8g，硬脂酸镁7.5g，混合均匀，纯水制粒，干燥，压片，包薄膜衣，制成1000片。实施例3非布司他晶体68.7g(相当于非布司他60g)，加乳糖28.5g，微晶纤维素10.5g，混合均匀，加入适量10%聚乙烯吡咯院酮溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀粉钠4.7g，硬脂酸镁l,2g,混匀，压片，包薄膜衣，制成1000片。实施例4非布司他晶体114.6g(相当于非布司他100g),加糊精100g，乳糖270g,用70%乙醇制粒，干燥，装胶囊，制得1000粒胶囊剂。实施例5U000粒)非布司他晶体45.8g(相当于非布司他40g),加入100g熔融的聚乙二醇4000中，熔融的聚乙二醇4000中，搅拌使全部溶解并混合均匀，保持6(TC恒温条件下，滴入液体石蜡(510'C)中，冷凝成滴丸，吸尽液体石蜡，选粒，即得。实施例6非布司他晶体91.6g(相当于非布司他80g)，加入2MNaOH调节pH8.0，加注射用水至5000ml，0.22um微孔滤膜微滤，分装(每瓶5ml)，灭菌即得非布司他注射液。实施例7非布司他晶体45.8g(相当于非布司他40g)，加入2MNaOH调节pH8.0，加甘氨酸200g，加注射用水至2000ml，0.22"m微孔滤膜微滤，无菌条件下分装(每瓶2ml)，冷冻干燥，压盖，即得含非布司他晶体的冻干粉针。权利要求1、一种非布司他晶体，它为单斜晶系，其空间群为P2(1)，晶胞参数为id="icf0001"file="A2009100685580002C1.tif"wi="17"he="3"top="30"left="169"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>id="icf0002"file="A2009100685580002C2.tif"wi="11"he="4"top="38"left="25"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>id="icf0003"file="A2009100685580002C3.tif"wi="32"he="3"top="38"left="42"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>id="icf0004"file="A2009100685580002C4.tif"wi="32"he="3"top="38"left="78"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>α＝γ＝90°，β＝99.20(3)°，晶胞体积为id="icf0005"file="A2009100685580002C5.tif"wi="26"he="4"top="45"left="44"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>2、一种制备权利要求1所述非布司他晶体的方法，其特征在于取非布司他与乙醇水溶液加热溶解，降温，自然放置，析出结晶，过滤,干燥。3、权利要求2所述的制备方法，其中所述的非布司他与乙醇水溶液的重量/体积比为1:20-80。4、权利要求2或3所述的制备方法，其中所述乙醇水溶液的浓度为50-100%。5、一种药物组合物，其特征在于该组合物含有治疗有效量的权利要求1所述非布司他晶体和药学上可接受的一种或多种药用载体。6、权利要求5所述的药物组合物，其中的组合物为含有l-240mg非布司他晶体的片剂、胶囊、注射液或冻干粉针。7、权利要求5或6所述的药物组合物，其中的组合物为含有20-120mg非布司他晶体的注射液或冻干粉针。8、权利要求5或6所述的药物组合物，其中的组合物为含有20-120mg非布司他晶体的片剂或胶囊。9、权利要求l所定义的非布司他晶体在制备治疗高尿酸血症及其相关各种病症药物中的应用。10、权利要求9所述的应用，其中的高尿酸血症包括原发和继发性高尿酸血症；所述各种病症包括由高尿酸血症导致的急性和慢性痛风，痛风性关节炎、痛风性肾病及肾结石。全文摘要本发明涉及非布司他及其药物组合物。其中所述的非布司他为非布司他晶体，该晶体为单斜晶系，其空间群为P2(1)，晶胞参数为a＝4.7179(9)，b＝17.813(4)，c＝10.690(2)，α＝γ＝90°，β＝99.20(3)°，晶胞体积为886.8(3)<sup>3</sup>。另外本发明还涉及含有上述非布司他晶体药物组合物及其该晶体的制备方法，同时本发明进一步公开了非布司他晶体在治疗高尿酸血症包括原发和继发性高尿酸血症，由高尿酸血症导致的急性和慢性痛风，痛风性关节炎、痛风性肾病及肾结石方面的应用。文档编号A61K31/426GK101525319SQ200910068558公开日2009年9月9日申请日期2009年4月22日优先权日2009年4月22日发明者周学福,健赵,魏文涛申请人:天津泰普药品科技发展有限公司