专利名称：一种酮康唑泡沫剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含酮康唑的药物组合物，用于治疗脂溢性皮炎和局部真菌感染，属于药剂学领域。
背景技术：
泡沫剂广泛使用于化妆品行业，近年来泡沫剂作为一种新型药物载体在制药行业 获得了较为深入的开发。其特点主要在于使用方便，密度小，较其它外用制剂更容易分布于 表皮，不沾污，可以保证药物的吸附或作用时间却又容易洗涤，顺应性强。酮康唑是一个经典的抗真菌药物，上市20多年以来，其疗效与安全性得到了广泛 的任何。国内外已经陆续开发了洗剂、凝胶剂、乳膏、口服片、栓剂、胶囊、阴道片、洗发精等， 2007年7月美国FDA批准了酮康唑泡沫剂上市。目前国外已经将酮康唑开发成2%浓度的 泡沫剂(Extina ，StiefelLab0rat0ries，Inc.)。根据对Extina 产品的考察，我们发现其 具有非常明显的缺陷。主要表现在该产品所使用的乙醇须经过一些特殊试剂(如叔丁醇、 硫酸马钱子碱等)进行改性，而这些改性剂往往有这较强的毒性，不容易控制。产品具有较 高极强的危险性，乙醇用量高达58%，所使用的抛射剂为丙烷、丁烷混合物，均是极易燃易 爆的物品，对生产安全控制不利，且成本很高，对人们日常使用也带来极大隐患。
发明内容
我们发现，通过本发明所述的处方和制备工艺可以达到良好的泡沫效果，而同时 可以避免Extina 产品的诸多不利情况。本发明，提供了一种局部给药的药物组合物，含有泡沫剂载体的酮康唑，组合物在 压力下保存。此组合物可表面使用于脂溢性皮炎或真菌感染性疾病。配制本发明药物组合物时，酮康唑的浓度不是关键，他仅和药物在混合溶剂中的 溶解情况及临床使用时的需要情况相关。目前临床上经常使用的酮康唑药物浓度 4%，这个浓度范围内的酮康唑都能在由乙醇和短链多元脂肪醇组成的混合溶剂中溶解完 全，都能顺利地制成泡沫剂应用于日常使用。本发明的优势，主要体现在工艺的简单可行。由组合物中的乙醇、丙二醇或丙三醇 组成混合溶剂，溶解酮康唑。泡沫支撑成分，如十八醇、十六醇等，添加入溶液中，溶解安全。 其用量可以根据泡沫所需状态进行调整，一般的用量范围是0.3% 6%。其余组分混合均 勻后，在搅拌的情况下加入酮康唑醇溶液中。本发明可以在室温条件下实现，也可以通过适当的加热(如40°C以上)加速整个 工艺过程，均能获得理想的制剂效果。加热后，耗费的时间一般也不会超过5个小时。按本发明工艺制备出的半成品呈凝胶状。以金属瓶分装后灌压抛射剂，喷出物呈 白色泡沫，该泡沫柔软细腻，具有一定的强度，且能迅速涂布均勻，无异物感。为了保证酮康唑良好的溶解效果，短量脂肪醇的用量应占重总量的2%以上，最好 能有5%以上。通过试验研究，我们发现，乙醇在泡沫剂中的用量可以顺利地减低到泡沫剂总重量的40%以下，而并不影响整个泡沫剂的成型效果，其中最佳的乙醇用量，在20% 35%，而短链脂肪醇的用量在超过泡沫剂总质量的20%，而不高于45%的情况下，泡沫剂 的成型效果较好，其中最佳的用量在30% 35%的范围内。本发明的优势，还体现在抛射剂的选择上。这个组合物选用3% 20%范围内的 非氟氯烷烃类抛射剂四氟乙烷、二氟乙烷以及氟氯烷烃三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯 四氟乙烷等或他们的混合物均能制得良好的泡沫剂。但是考虑到氟氯烷烃类抛射剂如三氯 一氟甲烷等可能对地球大气臭氧层产生严重破坏，而不建议采用。二氟乙烷具有与丙烷、丁 烷等烷烃或烷烃混合物抛射剂类似的性质，高度易燃易爆。所以最佳的抛射剂选择是，单独 使用四氟乙烷，用量为5% 10%。以四氟乙烷作抛射剂，对制成泡沫剂(5支)进行安全防爆试验，结果如下表1。表1酮康唑泡沫剂安全防爆试验结果 通过试验确定本发明制得产品具有良好的安全性。同时，对本发明制得样品和 Extina 产品喷出的泡沫进行易燃性试验，结果发现Extina 产品喷出泡沫极易燃且有主 动引燃的趋向，而本发明制得的样品无法点燃。本发明制成泡沫的必要成分还包括适量的表面活性剂，我们尝试以阴离子表面活 性剂十二烷基硫酸钠，非离子表面活性剂吐温60等制备泡沫剂均获得了良好的泡沫成型 效果，其用量范围是 10%。在应用本发明制备使用于人体的药品时，可以根据具体情况加入必要的添加剂。研究表明，酮康唑泡沫制成品，在敞露于空气的条件下，PH以较快的速度变化，逐渐变得更 酸。我们选择加入缓冲盐对的方式可以很好地解决这个问题，缓冲盐对可以选自磷酸及磷 酸盐缓冲对、醋酸及醋酸盐缓冲对、枸橼酸及枸橼酸盐缓冲对、碳酸盐缓冲对、硼酸及硼酸 盐缓冲对、酒石酸及酒石酸盐缓冲对。当然，必要的时候可以加入适量的香精等成分，而这些对制剂效果来说则不是重 要因素的。本发明中，乙醇、丙二醇或甘油均具有一定的防腐作用，无须再单独添加防腐剂。在研制酮康唑泡沫剂的过程中，采用高效液相色谱系统对样品进行含量测定和有 关物质检测。采用高低温试验，对制剂的物理稳定性进行验证。将按本方法制备的样品在 30°C放置24小时，观察泡沫状态，然后低温2 8°C放置24小时，恢复至20°C，振摇，观察喷 出泡沫状态，为一个循环。持续观察十五个循环。结果显示，十五个循环考察结束后，制剂 恢复储存条件下仍能维持正常性状，喷出泡沫状态良好。而直接将本品加热至40°C、5(TC、 60°C的样品，在高温状态先的泡沫成型效果仍然非常好。按本方法制备的样品，进行6个月稳定性考察，并将制剂和原料药中有关物质进 行比较，发现在原料药的基础上杂质的个数和量都没有增加，说明制剂样品具有非常号的 稳定性，产品能维持良好性状。表2酮康唑泡沫剂稳定性试验结果 以新西兰大耳白家兔8只为试验动物，雌性兼用，随机分为2组，进行给药部位皮 肤和眼刺激性试验，试验结果显示酮康唑泡沫剂给药组动物血液学及血液生化学指标与对 照组比较无明显差异，提示酮康唑皮肤用药并不引起动物过敏及溶血现象，所产生的轻微 刺激性与本品的香波、膏剂相比更轻微，且具有可恢复性。通过观察家兔完整皮肤和破损皮 肤多次接触酮康唑泡沫剂后产生的局部刺激反应情况，发现酮康唑泡沫剂对家兔皮肤组织 无明显刺激作用。取健康雄性豚鼠40只，随机分为赋形剂组、酮康唑泡沫剂组、阳性对照组，观察激 发后是否引起过敏反应，结论证实酮康唑泡沫剂对豚鼠无主动皮肤致敏作用。综上，本发明可以以更简单，安全，低成本的方法制备出物理性状优良、可长期储 存、安全有效的酮康唑泡沫剂。
具体实施例方式以下的实施例仅在于详细说明本发明，而非限制本发明。实施例1 称取无水乙醇、丙二醇混合均勻作为溶剂，保持温度50 60°C，备用。将十八醇，加入，60°C搅拌，使溶解完全，保持温度50 60°C，备用。
称取酮康唑，加入以上溶剂中，使溶解完全，制成醇相。称取吐温60、枸橼酸盐缓冲液加入处方量水中，使溶解完全，制成水相。保持温度50 60°C，水相缓慢加入醇相。保持温度50°C，搅拌30分钟，停止加热，持续搅拌至约40°C。灌装、封口、压盖。填充抛射剂。枸橼酸盐缓冲液配制方法取10%枸橼酸钾溶液，用10%枸橼酸溶液，调节pH值 至 7. 0。实施例2 称取无水乙醇、丙二醇混合均勻作为溶剂，保持温度40°C，备用。将十八醇，加入，60°C搅拌，使溶解完全，保持温度40°C，备用。称取酮康唑，加入以上溶剂中，使溶解完全，制成醇相。称取吐温60、枸橼酸盐缓冲液加入处方量水中，使溶解完全，制成水相。保持温度40°C，水相缓慢加入醇相。保持温度40 V，搅拌1小时。灌装、封口、压盖。填充抛射剂。枸橼酸盐缓冲液配制方法同实施例1。通过实施例2方法制备成的样品状态与实施例1制备成的样品无明显差异。实施例3 称取无水乙醇、丙二醇混合均勻作为溶剂，保持温度40°C，备用。将十八醇，加入，60°C搅拌，使溶解完全，保持温度40°C，备用。
称取酮康唑，加入以上溶剂中，使溶解完全，制成醇相。称取吐温60、枸橼酸盐缓冲液加入处方量水中，使溶解完全，制成水相。保持温度40°C，水相缓慢加入醇相。保持温度40 V，搅拌1小时。灌装、封口、压盖。填充抛射剂。枸橼酸盐缓冲液配制方法同实施例1。实施例4将以上例3的产品按照制订的质量标准进行检测，结果如下
权利要求
一种酮康唑药用泡沫剂，由主药酮康唑及泡沫载体组成。其特征在于，所述载体包括有机溶剂混合物、抛射剂、泡沫支撑成分、表面活性剂和水及缓冲盐，以如下比例组成酮康唑的用量为1％-4％(w/v)。有机溶剂混合物10％～70％(w/w)。抛射剂3％～20％(w/w)。表面活性剂0.2％～10％(w/w)。泡沫支撑成分0.3％～5％(w/w)。水10％～50％(w/w)。缓冲盐适量。
2.如权利要求1所述的酮康唑药用泡沫剂，其泡沫载体中的有机溶剂包括乙醇及一种 多元醇，短链多元醇是指丙二醇、丙三醇、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600。
3.如权利要求1所述的酮康唑药用泡沫剂，其泡沫载体中的有机溶剂乙醇的用量占总 组合物的量为10% 40% (w/w)；多元醇用量占总组合物的20% 45% (w/w) 0其中乙醇 的用量优选20 % 30 % (w/w)，多元醇的用量优选30 % 40 % (w/w)。
4.如权利要求1所述的酮康唑药用泡沫剂，其表面活性剂包括阴离子型表面活性剂 类如十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠，非离子型表面活性剂类如吐温 60、吐温65、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油。
5.如权利要求1所述的酮康唑药用泡沫剂，其中泡沫支撑成分包括十八醇、十六醇、三 乙醇胺、二乙醇胺、石蜡、蜂蜡、可可脂、香果脂、乌桕脂等。
6.如权利要求1所述的酮康唑药用泡沫剂，抛射剂是指非氟利昂类抛射剂，如四氟乙 烷、二氟乙烷等或其混合物，非氟利昂类抛射剂的用量优选5% 12% (w/w) 0
7.如权利要求1所述的酮康唑药用泡沫剂，水的用量优选20% 40%(w/w)。
8.如权利要求1所述的酮康唑药用泡沫剂中缓冲盐，包括磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐、 碳酸盐、硼酸盐、酒石酸盐等。
9.如权利要求1所述的酮康唑药用泡沫剂，其制备工艺包括①将溶剂、泡沫支撑成分 及主药形成醇相；②将表面活性剂和缓冲盐及水溶解形成水相；③将水相缓慢加入醇相， 形成混合物；④将混合物灌装，填充适量抛射剂。
10.如权利要求1所述的酮康唑药用泡沫剂适用于脂溢性皮炎、头皮糠疹(头皮屑)、 局部性花斑癣等真菌性感染的治疗。
全文摘要
一种酮康唑泡沫剂及其制备方法本发明提供了一种酮康唑泡沫剂及其制备的方法，用于脂溢性皮炎等真菌感染性疾病的治疗。
文档编号A61K9/12GK101856328SQ200910081689
公开日2010年10月13日 申请日期2009年4月9日 优先权日2009年4月9日
发明者冯志媛, 张彦源, 李鹏飞 申请人:北京京卫燕康药物研究所有限公司