专利名称：一种难溶药物注射剂的助溶系统及其注射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种注射剂的助溶系统及其注射剂，特别涉及一种难溶药物注射剂的 助溶系统及其注射剂。
背景技术：
注射剂由于起效快，生物利用度高，剂量准确易控，又便于血药浓度的监测，特别 是在抢救急重病症过程中发挥着重要的作用，现在已成为临床上不可或缺的重要剂型。但 注射剂一般以水为溶媒，对于难溶性药物来说在制备成注射剂时经常遇到药物溶解性的难 题，或在药品储藏期间析出结晶、产生白点、微粒等使药品的可见异物和不溶性微粒检查不 合格，同时也严重影响了注射剂的疗效。研究一种安全性高、提高难溶性药物溶解性的助溶 系统相当必要。
发明内容
本发明的目的在于公开一种难溶药物注射剂的助溶系统，本发明的目的还在于公 开一种难溶药物注射剂，本发明的目的还在于公开上述助溶系统及注射剂的制备方法。 本发明目的是通过如下方案实现的 本发明助溶系统的原料组成以注射用水为100重量份计为 注射用水100重量份
乙醇0. 08 1. 0重量份
甘油0. 1 2重量份
泊洛沙姆1880. 02 0. 5重量份
葡萄糖4-6重量份。
本发明助溶系统的原料组成以注射用水为100重量份计优选为 注射用水100重量份
乙醇0. 1重量份
甘油0. 8重量份
泊洛沙姆1880. 03重量份
葡萄糖5重量份。
本发明助溶系统的原料组成以注射用水为100重量份计优选为 注射用水100重量份
乙醇0. 75重量份
甘油1. 8重量份
泊洛沙姆1880. 45重量份
葡萄糖5重量份。
本发明助溶系统的原料组成以注射用水为100重量份计优选为 注射用水100重量份
5
乙醇0. 3 ]重量份
甘油1. 2 ]重量份
泊洛沙姆1880. 05重量份
葡萄糖5 ]重量份。
本发明助溶系统的原料组成以注射用水为100重量份计优选为
注射用水100 ]重量份
乙醇0. 5 ]重量份
甘油0. 4 ]重量份
泊洛沙姆1880. 1重量份
葡萄糖5 ]重量份。
本发明助溶系统的原料组成以注射用水为100重量份计优选为
注射用水100 ]重量份
乙醇0. 1 ]重量份
甘油1. 8 ]重量份
泊洛沙姆1880. 04重量份
葡萄糖5 ]重量份。
本发明助溶系统的原料组成以注射用水为100重量份计优选为
注射用水100 ]重量份
乙醇0. 9 ]重量份
甘油0. 2重量份
泊洛沙姆1880. 48重量份
葡萄糖5重量份。
取上述原料，按常规用量加入主药，按常规工艺制成注射液。
本发明注射液的制备方法还可以包括如下步骤
取葡萄糖加注射用水溶解，煮沸，经活性炭保温吸附，滤过脱碳，加入泊洛沙姆
188、乙醇、甘油和常规用量的主药，搅拌溶解，加入剩余的注射用水，经活性炭保温吸附，滤 过脱碳至澄明，灌装，轧盖，灭菌，即得本发明注射液。其中，上述葡萄糖可以由氯化钠替代，用量为0.6-1. 2重量份，优选为0.9重量份。上述原料中还可以加入抗氧剂和/或金属离子络合剂，抗氧剂是指焦亚硫酸钠或 亚硫酸氢钠，加入量为0. 05-0. 5重量份，优选为0. 1重量份、0. 2重量份或0. 4重量份，金属 离子络合剂是指乙二胺四乙酸钙钠，加入量为0. 004-0. 015重量份，优选为0. 005重量份、 0.01重量份。其中，上述主药为难溶性药物，如银杏内酯、穿心莲内酯、黄杨宁、藁本内酯。本发明助溶系统可以提高难溶性药物的溶解性，安全性实验表明用此助溶系统制 备的注射剂可以用于人体注射，不会产生刺激和过敏，具有较高的安全性。实验表明用此助 溶系统制备的注射剂储藏时间长，质量稳定可靠。下述实验例和实施例进一步证明但不限于本发明实验例1本发明注射液稳定性实验用实施例1、2、3和4方法制备得到本发明注射液，放置于室温，在放置0月、3月、6月、9月、12月、18月和24月时分别进行可见异物和不溶性微粒检查，结果见表1，表明本
发明助溶系统制备的注射液符合质量要求。 表1实施例方法制备的样品稳定性实验结果 0. 9%氯化钠注射液、卵蛋白。实验步骤1、刺激性实验日本大耳兔6只，体重为2. 36 2. 52Kg，分为实验组和对照组。对照组从兔耳缘 静脉滴注0. 9%氯化钠注射液50ml/kg/耳，实验组从耳缘静脉滴注银杏内酯葡萄糖注射液 50ml/kg/耳，每日一次，连续四次，每组于末次给药后72小时股动脉放血处死2只动物，取 动物耳缘静脉进针的前段血管作病理组织学检查。剩余1只动物停药观察6天后股动脉放 血处死，取动物耳缘静脉进针的前段血管作病理组织学检查。结果表明银杏内酯葡萄糖注 射液实验组家兔耳廓皮肤的表皮和真皮各结构完好，耳缘静脉未见异常；氯化钠注射液对 照组家兔耳廓皮肤表皮和真皮各层组织结构正常，耳缘静脉未见异常。银杏内酯葡萄糖注 射液经家兔耳缘静脉给药无刺激性反应发生。2、过敏性实验取豚鼠18只，雌雄各半，体重246_304g，随机分为银杏内酯葡萄糖注射液实验组、 氯化钠注射液阴性对照组和卵蛋白阳性对照组。每组6只。按表2将豚鼠致敏，隔日一 次，连续注射三次，于第一次注射致敏后的第14，21天分别在每组中各取三只豚鼠从足趾 静脉注射原致敏物1. 0ml/只进行激发，观察注射后30分钟内有无过敏性反应出现。表2过敏性实验结果表
0月 3月 6月 9月 12月 18月 24月
7 过敏实验结果表明，银杏内酯葡萄糖注射液实验组和氯化钠注射液阴性对照组14 天和21天激发时，豚鼠均未出现过敏反应症状，其过敏反应阴性。卵白蛋白阳性对照组 动物在14及21天激发后，均在2-3分钟之内死亡。实验例3本发明注射液对PAF诱导的血小板聚集实验取家兔12只，体重2 3kg，随机分成阴性对照组、4. 0mg/kg、8. Omg/kg的银杏内 酯葡萄糖注射液实验组和13. 2mg/kg的灯盏花素注射液组。每组3只，均以耳缘静脉给药， 给药前取血一次，给药后10、30和60min分别取血制备富血小板血浆和贫血小板血浆，观察 对PAF诱导血小板聚集功能的影响。结果见表3表3银杏内酯葡萄糖注射液对PAF诱导的血小板聚集功能的影响 结果表明8. Omg/kg的银杏内酯葡萄糖注射液实验组于注射后lOmin起效，于 60min达最大抑制效果，抗PAF作用强度明显高于13. 2mg/kg的灯盏花素注射液组。下述实施例均能实现上述实验例的效果
具体实施例方式实施例1 本发明银杏内酯葡萄糖注射液注射用水100kg乙醇0. 1kg甘油0.8kg泊洛沙姆1880. 03kg银杏内酯(主药)0.03kg葡萄糖5kg乙二胺四乙酸钙钠0.01kg; 取葡萄糖加注射用水溶解，煮沸，经活性炭保温吸附，滤过脱碳，加入泊洛沙姆188、乙醇、甘油、银杏内酯和乙二胺四乙酸钙钠，搅拌溶解，加剩余的注射用水，经活性炭保 温吸附，滤过脱碳，检验合格后，滤过至澄明，灌装，轧盖，灭菌，即得本发明银杏内酯葡萄糖 注射液。实施例2 本发明穿心莲内酯葡萄糖注射液注射用水100kg乙醇0. 75kg甘油1. 8kg泊洛沙姆1880.45kg穿心莲内酯(主药)0.2kg葡萄糖5kg焦亚硫酸钠0. lkg乙二胺四乙酸钙钠0.005kg;取葡萄糖加注射用水溶解，煮沸，经活性炭保温吸附，滤过脱碳，加入泊洛沙姆 188、乙醇、甘油、穿心莲内酯、焦亚硫酸钠和乙二胺四乙酸钙钠，搅拌溶解，加剩余的注射用 水，经活性炭保温吸附，滤过脱碳，检验合格后，滤过至澄明，灌装，轧盖，灭菌，即得本发明 穿心莲内酯葡萄糖注射液。实施例3 本发明黄杨宁氯化钠注射液注射用水100kg乙醇0. 3kg甘油1.2kg泊洛沙姆1880.05kg黄杨宁(主药)0.002kg氯化钠0.9kg焦亚硫酸钠0. lkg ；取氯化钠加注射用水溶解，煮沸，经活性炭保温吸附，滤过脱碳，加入泊洛沙姆 188、乙醇、甘油、黄杨宁和焦亚硫酸钠，搅拌溶解，加剩余的注射用水，经活性炭保温吸附， 滤过脱碳，检验合格后，滤过至澄明，灌装，轧盖，灭菌，即得本发明黄杨宁氯化钠注射液。实施例4 本发明藁本内酯氯化钠注射液注射用水100kg乙醇0.5kg甘油0.4kg泊洛沙姆1880.1kg藁本内酯(主药)0.1kg氯化钠0.9kg亚硫酸氢钠0.2kg;取氯化钠加注射用水溶解，煮沸，经活性炭保温吸附，滤过脱碳，加入泊洛沙姆 188、乙醇、甘油、藁本内酯和亚硫酸氢钠，搅拌溶解，加剩余的注射用水，经活性炭保温吸 附，滤过脱碳，检验合格后，滤过至澄明，灌装，轧盖，灭菌，即得本发明藁本内酯氯化钠注射 液。
实施例5 本发明银杏内酯葡萄糖注射液注射用水100kg乙醇0.1kg甘油1.8kg泊洛沙姆1880.04kg银杏内酯(主药)0.03kg葡萄糖5kg;取葡萄糖加注射用水溶解，煮沸，经活性炭保温吸附，滤过脱碳，加入泊洛沙姆 188、乙醇、甘油和银杏内酯，搅拌溶解，加剩余的注射用水，经活性炭保温吸附，滤过脱碳， 检验合格后，滤过至澄明，灌装，轧盖，灭菌，即得本发明银杏内酯葡萄糖注射液。实施例6 本发明穿心莲内酯葡萄糖注射液注射用水100kg乙醇0.9kg甘油0.2kg泊洛沙姆1880.48kg穿心莲内酯(主药)0.2kg葡萄糖5kg焦亚硫酸钠0.4kg乙二胺四乙酸钙钠0.005kg; 取葡萄糖加注射用水溶解，煮沸，经活性炭保温吸附，滤过脱碳，加入泊洛沙姆 188、乙醇、甘油、穿心莲内酯、焦亚硫酸钠和乙二胺四乙酸钙钠，搅拌溶解，加剩余的注射用 水，经活性炭保温吸附，滤过脱碳，检验合格后，滤过至澄明，灌装，轧盖，灭菌，即得本发明 穿心莲内酯葡萄糖注射液。
权利要求
一种助溶系统，其特征在于该助溶系统的原料组成以注射用水为100重量份计为注射用水100重量份 乙醇 0.08～1.0重量份甘油0.1～2重量份泊洛沙姆188 0.02～0.5重量份葡萄糖 4-6重量份。
2.如权利要求1所述的助溶系统，其特征在于该助溶系统的原料组成以注射用水为 100重量份计为注射用水100重量份乙醇0.1重量份甘油0.8重量份泊洛沙姆1880.03重量份葡萄糖5重量份。
3.如权利要求1所述的助溶系统，其特征在于该助溶系统的原料组成以注射用水为 100重量份计为注射用水100重量份乙醇0. 75重量份甘油1.8重量份泊洛沙姆1880.45重量份葡萄糖5重量份。
4.如权利要求1所述的助溶系统，其特征在于该助溶系统的原料组成以注射用水为 100重量份计为注射用水100重量份乙醇0. 3重量份甘油1.2重量份泊洛沙姆1880.05重量份葡萄糖5重量份。
5.如权利要求1所述的助溶系统，其特征在于该助溶系统的原料组成以注射用水为 100重量份计为注射用水100重量份乙醇0. 5重量份甘油0.4重量份泊洛沙姆1880.1重量份葡萄糖5重量份。
6.如权利要求1所述的助溶系统，其特征在于该助溶系统的原料组成以注射用水为 100重量份计为注射用水100重量份乙醇0.1重量份甘油1.8重量份泊洛沙姆1880.04重量份葡萄糖5重量份。
7.如权利要求1所述的助溶系统，其特征在于该助溶系统的原料组成以注射用水为 100重量份计为注射用水100重量份乙醇0.9重量份甘油0.2重量份泊洛沙姆1880.48重量份葡萄糖5重量份。
8.如权利要求1-7任一所述的助溶系统，其特征在于其中的葡萄糖由氯化钠替代，用 量为0. 6-1. 2重量份。
9.如权利要求8所述的助溶系统，其特征在于氯化钠的用量为0.9重量份。
10.一种注射剂，其特征在于该注射剂的制备方法包括如下步骤 其中助溶系统原料组成以注射用水为100重量份计为注射用水乙醇甘油泊洛沙姆188100重量份 0. 08 1. 0重量份 0. 1 2重量份 0. 02 0. 5重量份4-6重量份；葡萄糖 制备方法取上述原料，按常规用量加入主药，按常规工艺制成注射液。
11.如权利要求10所述的注射剂，其特征在于该注射剂的制备方法包括如下步骤其中助溶系统原料组成以注射用水为100重量份计为注射用水乙醇甘油泊洛沙姆188葡萄糖 或注射用水乙醇甘油泊洛沙姆188葡萄糖 或注射用水乙醇甘油泊洛沙姆188葡萄糖 或注射用水乙醇甘油泊洛沙姆188葡萄糖 或注射用水乙醇甘油泊洛沙姆188葡萄糖 或100重量份 0. 1重量份.0. 8重量份 0. 03重量份 5重量份；100重量份.0.75重量份.1.8重量份 0. 45重量份 5重量份；100重量份.0.3重量份.1.2重量份 0. 05重量份5重量份；100重量份.0. 5重量份 0. 4重量份 0. 1重量份5重量份；100重量份.0.1重量份.1.8重量份 0. 04重量份 5重量份；注射用水100重量份 0. 9重量份 0. 2重量份 0. 48重量份 5重量份；乙醇 甘油泊洛沙姆188葡萄糖制备方法取上述原料，按常规用量加入主药，按常规工艺制成注射液。
12.如权利要求10或11所述的注射剂，其特征在于该注射剂的制备方法包括如下步骤取葡萄糖加注射用水溶解，煮沸，经活性炭保温吸附，滤过脱碳，加入泊洛沙姆188、乙 醇、甘油和常规用量的主药，搅拌溶解，加入剩余的注射用水，经活性炭保温吸附，滤过脱碳 至澄明，灌装，轧盖，灭菌，即得本发明注射液。
13.如权利要求10或11所述的注射剂，其特征在于其中的葡萄糖由氯化钠替代，用量 为0. 6-1. 2重量份。
14.如权利要求13所述的注射剂，其特征在于氯化钠的用量为0.9重量份。
15.如权利要求10或11所述的注射剂，其特征在于原料中加入抗氧剂和/或金属离子 络合剂，抗氧剂是指焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，加入量为0. 05-0. 5重量份，金属离子络合 剂是指乙二胺四乙酸钙钠，加入量为0. 004-0. 015重量份。
16.如权利要求15所述的注射剂，其特征在于原料中加入抗氧剂和/或金属离子络合 剂，抗氧剂是指焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，加入量为0. 1重量份、0. 2重量份或0. 4重量份， 金属离子络合剂是指乙二胺四乙酸钙钠，加入量为0. 005重量份、0. 01重量份。
17.如权利要求10、11、14或16任一所述的注射剂，其特征在于其中主药是指银杏内 酯、穿心莲内酯、黄杨宁或藁本内酯。
18.如权利要求12所述的注射剂，其特征在于其中主药是指银杏内酯、穿心莲内酯、黄 杨宁或藁本内酯。
19.如权利要求13所述的注射剂，其特征在于其中主药是指银杏内酯、穿心莲内酯、黄 杨宁或藁本内酯。
20.如权利要求15所述的注射剂，其特征在于其中主药是指银杏内酯、穿心莲内酯、黄 杨宁或藁本内酯。
全文摘要
本发明公开了一种难溶药物注射剂的助溶系统，及其用该助溶系统制备的注射剂，本发明助溶系统的原料组成为注射用水、乙醇、甘油、泊洛沙姆188和葡萄糖，还可以加入抗氧剂和/或金属离子络合剂，难溶性药物主要是指银杏内酯、穿心莲内酯、黄杨宁和藁本内酯。本发明助溶系统可以提高难溶性药物的溶解性，安全性实验表明用此助溶系统制备的注射剂可以用于人体注射，不会产生刺激和过敏，具有较高的安全性。实验表明用此助溶系统制备的注射剂储藏时间长，质量稳定可靠。
文档编号A61K47/34GK101856499SQ200910081728
公开日2010年10月13日 申请日期2009年4月9日 优先权日2009年4月9日
发明者李转花, 梁隆, 程志鹏, 谢莉, 谭兴根, 鲜林 申请人:四川科伦药业股份有限公司