专利名称：：维生素b6、叶酸的新用途即二药合用的镇静、催眠、加强镇痛作用的制作方法
技术领域：
：本发明属镇静、催眠、加强镇痛药物类，涉及维生素B6、叶酸的药物新用途。
背景技术：
：现有的镇静、催眠药物不仅均有明显的耐受性及成瘾性，而且尚可有其他的毒、副作用，如对肝脏功能的损害等。其中具有对镇痛药协同加强作用的异丙嗪尚有翻转肾上腺素的升压作用而使其应用受限。分娩是一种生理现象，无痛分娩已成为产科学临床的客观要求，而其硬膜外麻醉(现有的无痛分娩方法)一定的副作用、副反应，呼唤麻醉药量的减少。总之，医学客观上需要一种无成瘾及耐受性的绿色镇静、催眠、加强镇痛药物。发明目的本发明的目的即是提供一种没有副作用或副作用极小的镇静、催眠、加强镇痛药物。
发明内容意外地发现，维生素B6、叶酸(后者也属维生素类药物[1])联合应用(合用)对患者产生显著的镇静、催眠效应，而且作用时间长，反复应用未出现药物依赖现象且耐受性极小，堪称绿色镇静催眠药物；在此基础上，进一步发现了维生素B6、叶酸与镇痛、麻醉药品合用使镇痛效应呈协同性加强(此与异丙嗪类似)，从而减少了镇痛、麻醉药的有效剂量，降低了后者的毒、副作用。系列实验研究结果有力地提示，上述有效机理很可能是叶酸在体内逐渐吸收、分解后产生谷氨酸；所产生的谷氨酸在维生素B6——脱羧辅酶——的作用下，通过脱羧反应逐步生成Y-氨基丁酸〔2]，后者是一种抑制性神经递质，作用脑干网状上行激活系统的神经突触后膜的氨基丁酸受体产生神经抑制即镇静和催眠效应；而该受体也是苯二氮卓类(以"安定"为其代表药)及巴比妥类等镇静、催眠剂作用的靶点[2]。基于上述机理推测，维生素B6、叶酸合用的药效学机制属氨基丁酸天然的缓释剂。实验与临床研究进一步发现，维生素B6与叶酸的重量(mg)比(维生素B6:叶酸)为8:5时，为优选配比(但并不排除其他比例)。有益效果本发明对患者产生显著的镇静、催眠效应显著，而且作用时间长，反复应用未出现药物依赖现象且耐受性极小；本发明与镇痛、麻醉药品合用使镇痛效应呈协同性加强，从而显著地减少了镇痛、麻醉药品的用量及与此相关的毒副作用，堪称绿色镇静、催眠、加强镇痛药物。在实施方式中，将结合实施例，进一步说明本发明的有益效果。实施方案将维生素B6、叶酸合用于临床镇静、催眠、加强镇痛。本领域技术人员(临床医师、药师)据患者实际情况决定给药剂量并不困难，如催眠所需剂量:维生素B6按0.50.67mg/kg(约3040mg),叶酸按0.30.4mg/kg(约2025mg)给药；加强镇痛包括产妇的无痛(硬膜外麻醉)分娩维生素B6按0.350.5mg/kg，叶酸按0.20.3mg/kg给药。通过实施例的方式，进一步说明本发明(包括有益效果)；但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。应用以前述优选比率的维生素B6、叶酸合用，通过小鼠镇痛实验(与单纯应用杜冷丁对比)，行药理学评定。将40只小鼠随机分二组，即实验组和对照组，每组20只；以不同的颜色标号，称量体重。实验组杜冷丁按lmg/kg、维生素B6按0.5mg/kg、叶酸0.3mg/kg(即前述比率)给药；对照组仅给予杜冷丁lmg/kg。待药物吸收后，将两组计40只小鼠置于温度均匀的同一热板之上，观察每组的舔爪频率(热板实验)。通过录像重放记录每一小鼠的舔爪总次数，由此计算每组小鼠舔爪频率，以均数t检验处理。结果如下表。表1.小鼠热板实验研究结果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>><0.05。以上结果示两组小鼠舔爪频率的均数差异，具有显著的统计学意义。本实验研究显示，杜冷丁加用的镇痛效果显著优于杜冷丁的单用，即维生素B6、叶酸合用对镇痛药具有协同加强的作用(此作用与异丙嗪类似)。应用以前述比率的维生素B6、叶酸合用，通过催眠效果的临床观察分析(与安慰剂对比)，行药理学评定。为排除疾病对药效学结果的影响，临床研究采用日常起、居规律的健康献血者34人(均经知情同意)，对比以前述比率给予口服维生素B6按0.67mg/kg(约4片即40mg),叶酸0.4mg/kg(约5片即25mg)与给予安慰剂的入眠时程(服药后)、服药后的睡眠时间。为避免维生素B6、叶酸可能引起的对睡眠的较远期影响，先予安慰剂3日，将其结果与此后服用维生素B6、叶酸3日的结果对比，对两组数据行均数t检验处理。结果如下表。表2.药物临床试验结果组别样本数(人)每日入眠时程(分钟)每日睡眠时间(小时)B6叶酸组3424±7[2]13.6±1.1K安慰剂组3432±128.7±0.5"」/3<0,05;,<0.01以上结果示两组入眠时程差异具有显著的统计学意义；两组睡眠时间差异具有极显著的统计学意义。本临床研究排除了维生素B6、叶酸可能的心理暗示作用对结果的影响，结果显示，维生素B6、叶酸合用有效地缩短入眠时程，特别是极显著地延长了睡眠时间。不难理解，不少细节的变化完全是可能的，但并不至于违背本发明的实质和范围。由于本发明的维生素B6与叶酸合用所意外产生的镇静及镇痛作用即药物新用途为首次发现，凡在维生素B6(包括其复合制剂)的包装、说明书注明该药与叶酸合用的镇静、催眠及协同镇痛作用，凡在叶酸(包括其复合制剂)的包装、说明书注明该药与维生素B6合用的镇静、催眠及协同镇痛作用，均属本发明的保护范围。参考文献沈同，王镜岩主编.生物化学.第2版.北京高等教育出版社，1990:371.[2]邹冈，主编.基础神经药理学.北京科学出版社，1988:240-248.权利要求1.维生素B6、叶酸的药物新用途，其特征为，维生素B6、叶酸二药合用的镇静、催眠、加强镇痛用途。2.根据权利要求1所述的维生素B6，其特征为口服剂型。3.根据权利要求1所述的维生素B6，其特征为注射剂型。4.根据权利要求1所述的叶酸，其特征为口服剂型。5.根据权利要求1所述的叶酸，其特征为注射剂型。全文摘要维生素B6、叶酸的药物新用途，即维生素B6、叶酸——均属维生素类药——二药合用所意外产生的镇静、催眠、加强镇痛作用。实验与临床研究结果均示，本发明为医学临床提供一种作用时间长、耐受性极小、无依赖或成瘾性的绿色镇静、催眠、加强镇痛药品。文档编号A61K31/4415GK101502519SQ20091013145公开日2009年8月12日申请日期2009年3月31日优先权日2009年3月31日发明者姜保慧,力张,张文煜,李明亮,梁登辉,邹云琴,原高申请人:邹云琴;张文煜