专利名称：：一种复方芩兰口服液的制作方法
技术领域：
：本发明属于中药领域，更具体地说，是涉及一种复方芩兰口服液。技术背景金银花、黄芩、连翘和板蓝根为中国临床常用的传统中药，均有清热解毒之功效。现代药理研究表明，金银花具有抑菌、抗病毒、抗炎、解热、调节免疫等作用；黄芩具有清热燥湿、解毒、凉血、泻肺火等作用；连翘有抗菌、强心、利尿、镇吐等药理作用，可用于治疗急性风热感冒、痈肿疮毒、淋巴结结核等症；而板蓝根有清热解毒，凉血利咽的作用。将金银花、连翘、黄茶与抗菌抗病毒效果好的板蓝根配伍使用，具有清热解毒、解肌透表之功效。临床用于外感风热引起的发热、咳嗽、咽痛以及病毒性感冒、流行性扁桃体炎、腮腺炎等，疗效显著。金银花、黄芩、连翘和板蓝根虽为我国传统中药，但是为了使经配伍后的药物组合物能够更好的发挥疗效，长期以来，本领域技术人员一直在不断完善其提取工艺。目前普遍采用的提取工艺是将金银花等四味药共同煎煮进行制备。例如题为一种辛凉解表、清热解毒的中药组合物及其制备方法和应用的中国专利申请200610011589.O,就公开了这样一种方法。但是，该方法存在的主要问题是当金银花、黄芩、连翘、板蓝根四味药材混合提取时，由于金银花中绿原酸(3-咖啡酰奎宁酸)和异绿原酸(5-咖啡酰奎宁酸)的存在，致使提取液均呈偏酸性，而这种酸性环境并不利于黄茶香(黄酮类化合物在酸性条件下易析出)的提取。
发明内容为此，本发明的一个目的是提供一种复方茶兰口服液，该口服液中黄茶的有效成分黄茶苷含量得到有效提高，且制剂稳定。为了实现上述发明目的，本发明提供了一种复方芩兰口服液，包括金银花、连翘、板蓝根和黄茶的提取物，其特征在于，该口服液是由以下方法制备的首先，采用碱溶酸沉法单独处理1份重量的黄芩得提取物1。经研究发现，如若将上述四种药材合并提取，受到金银花中有效成分的影响，黄茶的提取物黄茶苷易析出，为了使黄茶的提取物黄茶苷得到有效保护，本发明采用碱溶酸沉法单独提取。因为黄茶香虽然几乎不溶于水，但在植物体内黄茶苷是以黄茶苷盐的形式存在，可溶于水，故加水煎煮处理黄茶药材后可把黄茶苷以黄茶苷盐的形式提取出来。此时，为使黄茶普析出，可向溶液中加盐酸调节pH值，通常调至pH值为1-2时，黄茶苷盐解离，生成的黄芩苷几乎不溶于酸水，从而析出沉淀。溶液过滤后再将此沉淀悬浮于水中，滴加氬氧化钠溶液调节pH值，通常选用40%的氢氧化钠溶液调节pH值至7,这样黄茶苷又成为钠盐而溶解。随后，将过滤得到的沉淀用乙醇多次洗涤至中性便可得较纯的黄芩苷。然后，用煎煮的方法合并处理1份重量的金银花、2份重量的连翘和l份重量的板蓝根，再分别经过醇沉、水沉和冷藏处理，过滤得提取物2。所述冷藏条件为0~5。C下冷藏24h。最后，合并上述提取物，经冷藏处理后加入适量辅料，然后加水并煮沸，再调节pH值至6.8-7.2，随后经过滤、灌装并灭菌，制得复方茶兰口服液。所述冷藏条件为0-5"C下冷藏72h。由上述方法制备的复方茶兰口服液，其中，黄茶的有效成分黄茶苷的含量为12-20mg/ml，优选的含量为15-20mg/ml。本发明通过上述工艺，与将金银花、黄芩、连翘和板蓝根四种药共同煎煮的提取工艺相比，在以下方面均取得进步首先，本发明将黄芩改为单独提取，增加了黄芩普的转移率，提高了口服液制剂中黄茶普的含量。经研究发现，当金银花、黄茶、连翘、板蓝根四味药材混合提取时，第一次提取液的pH值为3.3-3.5,第二次提取液的pH值为4.2-4.5,均为偏酸性溶液。这是由于金银花中的有效成分绿原酸和异绿原酸呈较强的酸性，易溶于水。在混合提取时，上述两种成分转移到提取液中，会导致提取液的pH值降到5以下，而这种酸性环境恰恰不利于黄茶苷(黄酮类化合物在酸性条件下易析出)的提取。所以，本发明采取了单独^提取黄芩的方案。经过研究，我们发现用碱溶酸沉法单独提取黄芩可明显提高黄芩苷的转移率，较原提取方法的转移率提高约40%至50%。其次，传统的煎煮法中，得到的提取液中除有效成分外，往往杂质较多，尚有一些水不溶性杂质。本发明在用煎煮法处理金银花、连翘和板蓝根的过程中增加了水洗工艺，能析出极性低的水不溶性杂质，不仅操作简便高效，还有利于提高口服液制剂的稳定性。另外，在合并各组分的提取物时，本发明对提取物的混合液进行了冷藏的预处理，与过滤、调pH值、热处理配合进行，进一步除去了水难溶性杂质。具体实施例方式本发明采用的提取方法主要为采用碱溶酸沉法单独提取黄芩得提取物1;金银花、连翘和板蓝根共同经煎煮、醇沉、水沉和冷藏处理后得提取物2，将上述提取物1和2合并后，加热使之溶解，然后在冷藏处理后过滤，再加入适量辅料，加水至规定值后，调节pH值并滤过，最后灌装、灭菌即得复方芩兰口服液。具体步骤为首先，取净选后的黄芩1份，加水分别煎煮三次，第一次为2h(小时)，第二、三次各lh,随后合并煎液并滤过。滤液在80。C时加入2mol/L盐酸溶液适量，调节pH值至1.0-2.0并保温lh，静置12h之后过滤。再向沉淀中加入6-8倍沉淀重量的水，并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.O,再加入等体积量乙醇，搅拌使沉淀溶解并过滤。滤液用2mol/L盐酸溶液调节pH值至2.0，60°C下保温30min，静置12h后过滤。沉淀用乙醇洗至pH值7.0，得提取物l，乙醇可回收备用。然后，取净选后的金银花1份、连翘2份和板蓝根1份加水煎煮两次，第一次2h，第二次lh，合并煎液并滤过。将滤液浓缩至相对密度为1.17-1.18(75°C)的清膏，加入占总体积量75%的乙醇并充分搅拌，静置24h后过滤。合并滤液后回收乙醇至无醇味，随后将滤液浓缩至相对密度为1.12-1.15(75°C)的清膏，加入清膏重量2-4倍的水，充分搅拌，冷藏24h后过滤，得提取物2。最后，合并上述黄苍与金银花、连翘和板蓝根的提取物。在加入黄茶提取物时，以氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，加热搅拌使溶解，冷却至室温后冷藏72h，滤过。再加入0.24分的蔗糖或0.02份的甜菊素(无蔗糖)，搅拌使溶解，加水至规定量，煮沸15min,待温度降至80。C以下时调节pH值至6.8-7.2，随后过滤、灌装并灭菌，即得复方茶兰口服液制剂。下面通过具体实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。除特殊说明外，以下百分数均按重量百分比计。对比实施例1首先，取净选过的金银花50g、黄芩50g、连翘100g、板蓝根50g,分别加2000ml和1500ml水合并煎煮两次，第一次2h,第二次lh,随后合并煎液并过滤，将滤液浓缩至相对密度为1.18(75°C)的清膏；然后，加入占总体积量75%的乙醇，充分搅拌后静置24h,过滤；最后，合并滤液，回收乙醇至无醇味，并将滤液浓缩至相对密度为1.15(75。C)的清膏，所得清膏为半成品，测定其中黄芩苷的含量(mg)。按照上述工艺重复3次，试验编号为1-3,试验结果如表1所示。实施例1黄茶的单独提取首先，取净选过的黄茶50g，分别加400ml、300ml、300ml水煎煮三次，第一次2h,第二、三次各lh,合并煎液，过滤，随后在80。C时加入2niol/L盐酸溶液适量调节pH值至2.O,保温lh后静置12h,过滤取沉淀；然后加入沉淀6倍重量的水，并用40%氢氧化钠调节pH值至7.0,再加等体积量乙醇，搅拌-使沉淀溶解并过滤，滤液用2mol/L盐酸溶液调节pIH直至2.0,6(TC保温30min后l争置12h,过滤；最后，将沉淀用乙醇洗至pH值7.0,所得产物为半成品，测定其中黄茶苷的含量(mg)。按照上述工艺重复3次，试验编号为4-6,试验结果如表1所示。试验结果表明对比实施例1中的黄芩苷转移率只有24%-29%，而实施例1中黄茶苷转移率已达到36%-41%。可见，与原工艺(对比实施例1中的工艺)相比，改进工艺(实施例1中的工艺)的黄茶苷转移率提高了约40%至50%左右。表l黄茶提取工艺对比试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实施例2药材金银花500g，黄芩500g,连翘1000g,板蓝根500g。制备方法首先，取净选后的黄茶分别加4000ml、3000ml、3000ml水煎煮三次，第一次2h,第二、三次各lh,合并煎液并过滤，随后在80。C时加入2mol/L盐酸溶液适量调节pH值至1.0并保温lh,静置12h后过滤，再向沉淀中加入6倍沉淀重量的水，并用40%的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0,再加入等体积量乙醇，搅拌使沉淀溶解并过滤，将滤液用2mol/L盐酸溶液调节pH值至2.0,60。C下保温30min,静置12h后滤过，沉淀用乙醇洗至pH值为7.0,得提取物l,乙醇可回收备用。然后，取净选后的金银花、连翘、板蓝根分别加16L、12L水合并煎煮两次，第一次2h，第二次lh，合并煎液并滤过，将滤液浓缩至相对密度为1.17(75。C)的清膏；随后加入占总体积量75%的乙醇，充分搅拌，静置24h后过滤，合并滤液并回收乙醇至无醇味，将滤液浓缩至相对密度为1.15的清膏，并加清膏重量2倍量的水后冷藏24h,过滤，得提取物2。最后，合并提取物1与2,以40°/。氢氧化钠溶液调节pH值至7.0,加热搅拌使溶解，冷却至室温后冷藏72h，过滤；再加入100g蔗糖，搅拌使溶解，加水至1000ml,煮沸15min，待温度下降至80。C以下时调节pH值至6.8后过滤、灌装并灭菌，即得复方芩兰口服液制剂。将上述制备方法重复10次，编号1-10组，并随机在第4组、第7组和第IO组的试验中用10g甜菊素代替蔗糖作为辅料，其余各组均以100g蔗糖作为辅料。试验结果见表2。1-3组样品的长期稳定性考察结果见表3。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>试验结果表明新工艺稳定性、重现性良好，黄茶苷含量明显提高。对比实施例2药材金银花500g，黄芩500g,连翘lOOOg,板蓝根500g。制备方法首先，取净选过的金银花、黄茶、连翘、板蓝根，分别加20L、15L水合并煎煮两次，第一次2h,第二次lh,随后合并煎液并过滤，将滤液浓缩至相对密度为1.18(75°C)的清膏；然后，加入占总体积量75%的乙醇，充分搅拌后静置24h,过滤；最后，合并滤液，回收乙醇至无醇味，加入lOOg蔗糖，搅拌使溶解，加水至1000ml,煮沸15min,待温度降至80°C以下时调节pH值至6.8后过滤，灌装并灭菌，即得复方芩兰口服液制剂。将上述制备方法重复3次，编号11-13组，对其进行长期稳定性考察，结果见表3。表3新旧工艺所得产品稳定性考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>通过本发明的制备工艺制备出的复方茶兰口服液，检验方法如下性状检查目检，应为棕黄色至深棕色的澄清液体。鉴别检查(1)取本品lml，加75%乙醇5ml，摇匀，作为供试品溶液。另取黄芩苷、绿原酸对照品，分别加75%乙醇制成每lml含0.lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录vib)试验，吸取上述三种溶液各1ju1-2m1,分别点于同一聚酰胺薄膜(5cmx7cm)上，以醋酸为展开剂，展开，取出，晾千，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的焚光斑点。(2)取本品20ml,用醋酸乙酯萃取2次(40ml,40ml)，合并醋酸乙酯层，挥干溶剂，残渣以20%乙醇溶解，通过Dm大孔吸附树脂，以20%乙醇洗至洗脱液无色，弃去，用50%乙醇100ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用曱醇lml溶解，作为供试品溶液。另取连翘对照药材2g,加水50ml，浸泡过夜后加热回流30分钟，过滤，滤液用醋酸乙酯萃取2次，每次25ml，合并醋酸乙酯层，挥千溶剂，残渣以20%乙醇溶解，其余操作同供试品溶液的配制，得到对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10|i1,分别点于同一以羧曱基纤维素钠为縣合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇(7:l)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，置日光下^r视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。(3)pH值才全查照中国药典2005年版一部附录VIIG进行4企测，应为5.0-7.0。(4)相对密度检查照中国药典2005年版一部附录VIIA进行检测，应不低于1.08或不低于1.05(无蔗糖)。权利要求1.一种复方芩兰口服液，包括金银花、连翘、板蓝根和黄芩的提取物，其特征在于，该口服液是由以下方法制备的(i)采用碱溶酸沉法单独处理1份重量的黄芩得提取物1；(ii)用煎煮的方法合并处理1份重量的金银花、2份重量的连翘和1份重量的板蓝根，然后再分别经过醇沉、水沉和冷藏处理，过滤得提取物2；(iii)合并上述提取物，用氢氧化钠溶液调节混合液pH值至7.0后加热搅拌至溶解，然后将混合液在0-5℃下冷藏72h并过滤，再加入适量辅料，并加水煮沸，调节pH值至6.8-7.2，随后经过滤、灌装并灭菌，制得复方芩兰口服液；由上述方法制备的复方芩兰口服液，其中，黄芩的有效成分黄芩苷的含量为12-20mg/ml。2.如权利要求1所述的复方芩兰口服液，其特征在于，提取物1是由以下方法制备的将黄茶净选后煎煮三次，合并煎煮液、过滤，然后调滤液pH值至1.0-2.0，该pH值为80士5。C的pH值，保温lh之后静置12h,过滤得到沉淀；然后向上述沉淀中加入沉淀重量6-8倍的水，用氢氧化钠调节pH值至7.Q后加等体积量的乙醇，待沉淀溶解后滤去杂质，再将滤液用盐酸溶液调节pH值至2.0,并于6(TC保温30min,静置12h之后过滤，沉淀用乙醇洗至pH值为7.0,即得。3.如权利要求2所述的复方芩兰口服液，其特征在于，提取物2是由以下方法制备的将净选的1份重量的金银花、2份重量的连翘和1份重量的板蓝根加水煎煮两次，合并煎液并过滤，再将滤液浓缩至相对密度为1.17-1.18的清膏，该相对密度是75。C下的相对密度；然后，向经煎煮处理得到的清膏中加入占总体积量75%的乙醇，搅拌后静置24h,过滤并回收乙醇，再将滤液浓缩至相对密度为1.12-1.15的清膏，该相对密度是75。C下的相对密度；最后，向经醇沉处理得到的清膏中加入清膏重量2-4倍的水并搅拌，在0-5。C下冷藏24h,过滤。4.如权利要求1所述的复方芩兰口服液，其特征在于，所述步骤(iii)中加入的辅料为0.2重量份的蔗糖或0.02重量份的甜菊素。5.如权利要求1-4任意一项所述的复方芩兰口服液，其特征在于，黄芩苷的含量为12-18mg/ml。6.如权利要求1-4任意一项所述的复方芩兰口服液，其特征在于，黄茶苷的含量为12-17mg/ml。7.如权利要求1-4任意一项所述的复方茶兰口服液，其特征在于，黄茶苷的含量为15-20mg/ml。8.如权利要求1-4任意一项所述的复方茶兰口服液，其特征在于，黄茶苷的含量为15-18mg/ml。9.如权利要求1-4任意一项所述的复方茶兰口服液，其特征在于，黄芩苷的含量为15-17mg/ml。全文摘要本发明涉及一种复方芩兰口服液，包括金银花、连翘、板蓝根和黄芩的提取物。该口服液的制备方法包括先采用碱溶酸沉法对黄芩进行单独提取，然后再对金银花、连翘、板蓝根进行合并煎煮。随后将上述各组分的提取物合并，经冷藏处理后加入适量辅料，然后加水并煮沸，再调节pH值至6.8-7.2，随后经过滤、灌装并灭菌，制得复方芩兰口服液。本发明通过上述工艺，提高了黄芩苷的转移率，进而提高了制剂中黄芩苷的含量。根据本发明制备的复方芩兰口服液制剂质量更为稳定。文档编号A61P11/04GK101530474SQ200910135789公开日2009年9月16日申请日期2009年4月29日优先权日2009年4月29日发明者周广红,周雪峰,岳大彪,方同华,王春生,阮金霞,项彦华申请人:黑龙江省珍宝岛制药有限公司