专利名称：：一种改进的动脉栓塞剂的制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种动脉栓塞剂的制备方法，具体讲涉及一种改进的动脉栓塞剂制备方法。
背景技术：
：据申请号200610047127.4的发明专利申请记载，"目前，治疗肿瘤的手段主要有手术治疗、放射治疗和化学药物治疗，其中化学治疗是最为常见和重要的方法。在化学药物治疗肿瘤的过程中，理想的治疗应该是血药浓度长期在最低治疗水平和中毒水平之间的狭窄范围内保持相对恒定。采用局部介入缓释技术来保证肿瘤部位有较高的药物浓度和较长的维持时间，是局部化疗较新的研究方向。由于局部给药全身性毒副作用低，为很多由于全身毒副作用大无法在临床大量应用的传统抗肿瘤药物开辟新用途。""为更好地抑制肿瘤生长，杀灭肿瘤细胞，适应长期栓塞，定期复査栓塞效果的需要，在血管内治疗领域迫切需要一种廉价易得，质量可控的同时具有多种功能的栓塞剂制备方法。""本发明针对目前临床上使用的微球栓塞剂价格昂贵，操作繁琐，功能单一，质量不可控的不足，提供一种多功能微球栓塞剂的制备方法。通过复乳一凝胶化法制备复合基质的微球，实现降低制剂制作成本，集栓塞、缓释、诊断示踪效果于一体的多功能栓塞剂的制备方法。"该专利申请披露的复合基质的多功能动脉栓塞剂的制备方法为，"将盐酸阿霉素溶液分散在油性造影剂中，在表面活性剂的作用下，形成微乳和亚微乳，作为初乳相E1;将初乳相均匀滴加至含有表面活性剂和碳酸钙或磷酸钙微粉的海藻酸钠溶液的W相中，形成次级乳液E2;再将次级乳E2滴加至液体石蜡中，形成终级乳液E3，在持续搅拌的条件下加入有机酸，完成交联和成球反应，经沉淀，除去上层液体，得到球形度良好、同时含有化疗药物和放射显影剂的微球栓塞剂。"
发明内容为了提高治疗效果，本发明提供了一种改进的动脉栓塞剂的制备方法,其改进之处在于1)于23—25^下，将含15-20%体积比表面活性剂斯盘一80的浓度为5~10g/L的盐酸阿霉素溶液8ml与16ml油性造影剂碘化油混合；2)于海藻酸钠的重量百分浓度为12%的10ml溶液中加入碳酸钙使碳酸钙的重量百分浓度为2—3%;3)、将步骤2)制备的溶液与步骤1)制备的溶液按体积比为1:1.3的比例混合；4)、将步骤3)制备的溶液与液体石蜡按1:1.91:5体积比的比例混合得产物。本申请提供的优选方法为所说步骤1)的反应在25QC下，在5000转/分转速下搅拌2分钟；所说步骤2)碳酸钙平均粒径为110nm-13(Him;所说步骤3)在温度为8—10。C、搅拌速度为300_500转/分转速下进行3分钟；所说步骤4)在15_20QC下、搅拌速度为100转/分、持续3_7分钟后，加入乙酸得产品。本发明提供的再一优选动脉栓塞剂的制备方法，其改进之处在于制备所说步骤l)的溶液的搅拌速度为2000转/分、搅拌时间为2分钟；所说步骤2)中的温度为17^,搅拌速度为800转/分、搅拌时间为13分钟;将步骤2)制备的溶液与步骤l)制备的溶液按体积比为1:1.3的比例混合;对步骤4)所得的微球用含0.2%的吐温一80和0.5%的氯化钙溶液洗涤5一6次后，用无菌注射水洗涤。本发明提供最优选的动脉栓塞剂的制备方法，为所说步骤2)碳酸钙平均粒径为lpm;所说步骤3)在温度为10QC、搅拌速度为300转/分转速下进行3分钟；所说步骤4)在18QC下、搅拌速度为100转/分、持续3_7分钟后，加入乙酸得产品。本发明具有如下优点本发明通过复乳-内部凝胶化法制备复合基质的多功能栓塞剂，可以调整制备参数(机械搅拌力等)控制微球粒径的分布，得到的栓塞剂能够满足不同栓塞要求，提高了治疗功能。具体实施例方式实施例11、配制浓度为5g/L的盐酸阿霉素溶液8ml，滴加至含有15。^体积比计的表面活性剂span80的16ml精制碘化油中，保持23。C恒温，于5000转/分下搅拌2分钟，制得乳液；2、将粒径为110nm的碳酸钙微粉50mg加至10ml浓度为l.Og/L的海藻酸钠溶液中，于8。C及300转/分转速下搅拌3分钟。3、将步骤2)制备的溶液与步骤1)制备的溶液按体积比为1:1.3的比例混合所得乳液，按l:1.9的比例与液体石蜡混合，得产物。4、用含有0.2XTween80和浓度为0.5%的氯化钙的溶液清洗后再用无菌注射用水清洗制得产品。实施例2除下述相应步骤条件与实施例不同外，其它条件均与实施例1同。1.在25^下进行反应，在5000转/分转速下搅拌2分钟制备溶液；2.碳酸钙平均粒径为110nm;3.将步骤2)制备的溶液与步骤l)制备的溶液按体积比为l:l的比例混合.4.对步骤4)所得的微球用含0.2%的吐温-80和0.5%的氯化钙溶液洗涤6次后，用无菌注射水洗涤。本发明所得产品用现有技术例如申请号200610047127.4的发明专利申请记载的检测仪器进行检测。对本发明权利要求方法所得产品进行试验方法和试验结果如下实验方法建立兔VX2肝癌模型(新西兰大白兔，体重2-3KG，雌雄不限)共40只，接种肿瘤2周后，治疗组(20只)按阿霉素2mg/Kg体重计算，经导管肝动脉化学栓塞术(TACE)，将本发明权利要求中记载的方法制备的栓塞剂注入肝病灶区；对照组(20只)，仅经TACE灌注生理盐水。分别于治疗后第14天，每组随机取10只兔，开腹测定肿瘤长径(a)和短径(b)，计算肿瘤增长率；制备HE切片，观察肿瘤组织病理学。记录各组所余下IO只兔治疗后的生存天数计算生命延长率(治疗组平均存活天数与对照组平均存活天数比值)。实验结果肿瘤增长率<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>肿瘤组织病理学结果:对照组，肝脏大体肿瘤区苍白无包膜，与周围正常组织分界不清，瘤体内部呈鱼肉样；HE染色，可见肝内多发瘤巢，与肝实质无明显分界，瘤巢内实质多而间质少，肿瘤细胞形态不规则，胞核大染色深，形态不规则，细胞胞质丰富，14d时，部分动物出现转移瘤灶。与对照组比较，治疗组肿瘤增长显著减缓，可见瘤组织内呈液化坏死，坏死程度为中度至重度，出现出血灶，但瘤体边缘部分仍可见瘤细胞存活。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>权利要求1、一种改进的动脉栓塞剂的制备方法，其特征在于1)于23-25℃下，将含15-20％体积比表面活性剂斯盘-80的浓度为5～10g/L的盐酸阿霉素溶液8ml与16ml油性造影剂碘化油混合；2)、于海藻酸钠的重量百分浓度为1～2％的10ml溶液中加入碳酸钙，制备碳酸钙的重量百分浓度为2-3％的海藻酸钠溶液；3)、将步骤2)制备的溶液与步骤1)制备的溶液按体积比为1∶1.3的比例混合；4)、将步骤3)制备的溶液与液体石蜡按1∶1.9～1∶5体积比的比例混合得产物。2、根据权利要求1的动脉栓塞剂的制备方法，其特征在于所说步骤l)的反应在25^下，在1000转/分转速下搅拌4分钟；所说步骤2)碳酸钙平均粒径为110nm-130(im;所说歩骤3)在温度为8_10QC、搅拌速度为300—500转/分转速下进行3分钟；所说歩骤4)在15—20QC下、搅拌速度为100转/分、持续3_7分钟后，加入乙酸得产品。3、根据权利要求1的动脉栓塞剂的制备方法，其特征在于制备所说步骤l)的溶液的搅拌速度为2000转/分、搅拌时间为2分钟；所说步骤2)中的温度为17^,搅拌速度为800转/分、搅拌时间为13分钟；将步骤2)制备的溶液与步骤l)制备的溶液按体积比为1:1.3的比例混合；对步骤4)所得的微球用含0.2%的吐温_80和0.5%的氯化钙溶液洗涤5一6次后，用无菌注射水洗涤。4、根据权利要求2的动脉栓塞剂的制备方法，其特征在于所说步骤2)碳酸钙平均粒径为lnm;所说步骤3)在温度为10QC、搅拌速度为300转/分转速下进行3分钟；所说步骤4)在18QC下、搅拌速度为100转/分、持续3—7分钟后，加入乙酸得产品。全文摘要本发明提供了一种改进的动脉栓塞剂的制备方法，该法包括于23-25℃下，将含15-20％体积比表面活性剂斯盘-80的浓度为5～10g/L的盐酸阿霉素溶液8ml与16ml油性造影剂碘化油混合；于海藻酸钠的重量百分浓度为1～2％的10ml溶液中加入碳酸钙使碳酸钙的重量百分浓度为2-3％；将上述两步骤制备的溶液按体积比为1∶1.3的比例混合；将所得的溶液与液体石蜡按1∶1.9～1∶5体积比的比例混合得产物。试验表明，本发明制备的栓塞剂较对照组，肿瘤增长显著减缓，可见瘤组织内呈液化坏死；可显著延长肝癌模型动物的存活时间。文档编号A61K9/16GK101618022SQ200910162219公开日2010年1月6日申请日期2009年7月29日优先权日2009年7月29日发明者华卢,卢来春,宋明宝,蓉张,胡小刚,赵艳艳,茂邢申请人:中国人民解放军第三军医大学第二附属医院