一种生地低聚糖经肺给药中药制剂及其制备方法和应用的制作方法

专利名称：一种生地低聚糖经肺给药中药制剂及其制备方法和应用的制作方法
一种生地低聚糖经肺给药中药制剂及其制备方法和应用技术领域
本发明属中药制药领域，涉及经肺给药中药制剂，具体涉及一种生地低聚糖经肺 给药中药制剂及其制备方法和应用。
背景技术：
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD，简称慢阻 肺)是一种气流受限且不完全可逆的慢性气道疾病，呈缓慢、进行性地发展，包括慢性支气 管炎和(或)肺气肿等。COPD以遍及气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征。现代研究 表明，COPD与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关，是一种逐渐削 弱患者呼吸功能的破坏性肺部疾病，严重影响患者的劳动能力和生活质量。吸烟是其发展 的最重要诱因。依据世界卫生组织(WHO) 2007年报告，全球现有COPD患者数量达2. 10亿 人；2005年全球因该疾病死亡者达300万人。WHO预计，到2030年，COPD将成为全球第四 死亡原因。
目前临床治疗COPD主要针对COPD气流受限和炎症反应，采用支气管扩张药(β 2 受体激动剂、抗胆碱药、茶碱等)、抗炎药(糖皮质激素、磷酸二酯酶抑制剂等)、祛痰药以及 氧疗等。西药治疗主要是减少症状和并发症，尚无药物能够有效控制COPD肺功能进行性下 降。由于COPD是慢性疾病，长期用药会增加不良反应的发生率，且常用的西药制剂价格昂 贵，使治疗受到了限制，如即使是选择性很高的β 2受体激动剂也对心脏有一定的兴奋作 用，长期应用可引起β 2受体功能下调和气道反应性增高；茶碱的有效血药浓度与引起毒性 反应的血浓度接近，其副反应包括胃肠道症状(恶心、呕吐)、心血管系统症状(心动过速、 心率紊乱)、偶可使呼吸兴奋，严重者可引起抽搐及死亡。吸入抗胆碱能药不能减轻抗原引 起的速发相及迟发相反应。一般来说，对于稳定期病人持续使用β2受体激动剂或抗胆碱 能药物雾化治疗是不恰当的。吸入糖皮质激素的局部副作用包括口咽部念珠菌感染、声音 嘶 和咳嗽，长期使用可引起骨质疏松等全身副作用。尚且，COPD患者中吸入糖皮质激素 的剂量效应关系和长期应用的安全性尚未知。有研究显示，COPD患者的病理生理变化反映 了目前西医在其稳定期的治疗并不能改善患者血液物理性能的“浓、粘、凝、聚”变化，不能 改善微循环障碍，而增强免疫力的药物(如疫苗、免疫调节剂等)尚缺乏充足的证据支持其 在COPD患者中的普遍应用。
中医对COPD以本虚标实立论，采用扶正固本与祛邪兼顾的治疗方法，临床实践显 示，已取得了较好的治疗效果，且副作用少。
生地黄为玄参科多年生草本植物地黄Rehmannia glutinosa Libosch的干燥块 根，始载于《神农本草经》。地黄化学成分复杂，迄今分得70多个单体，主要成分是以环烯 醚萜苷为主的苷类、糖类、氨基酸和微量元素。其糖类中的低聚糖成分主要有蔗糖、棉子糖、 甘露三糖、水苏糖、毛蕊花糖、毛蕊糖等。地黄的药理作用广泛，如调节免疫、抗癌、调节中枢 神经系统等，其中低聚糖的药理研究主要集中于调节免疫、抗肿瘤、对造血功能的影响、降 血糖等方面，最新研究表明，低聚糖成分具有抑制大鼠肺间质成纤维细胞I、III型胶原表达的作用(刘力，唐岚，徐德生，等.生地对大鼠肺间质成纤维细胞I、III型胶原表达的作 用[J].中成药，2008 ;30(幻175-178)，进一步的动物试验表明生地的低聚糖部位有明显 抗大肠杆菌脂多糖致大鼠肺部炎症的作用。
中国专利[申请号]2005101124248公开了生地低聚糖的制备方法，及其制得的主 要是由三糖和四糖组成的生地低聚糖，其中所公开的纯化过程所用的kphadehSuperose、 Superdex型凝胶均为进口填料，价格昂贵，故该制备方法成本高、生产周期较长，无法适应 工业化生产，也无法大量制备生地低聚糖。
另外，由于生地低聚糖口服在胃肠道吸收很少，生物利用度很低，而注射给药方式 长期使用，患者依从性差，而经呼吸道给药是一种集靶向与非侵犯性于一身的药物递送系 统，因此经肺给药是治疗肺部疾病的理想方式，但是目前国内外尚未有用于治疗肺部疾病 的生地低聚糖经肺给药的相关剂型的研究报道。发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种生地低聚糖经肺给药中药制剂， 尤其是一种治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的中药有效部位生地低聚糖的经肺或经鼻给药 的中药制剂。
本发明的生地低聚糖经肺或经鼻给药中药制剂经药效学实验表明，具有明显抑制 大肠杆菌脂多糖诱导的大鼠肺部炎症的作用，可经呼吸道进入肺部，药物易通过肺泡表面 被快速吸收，且可避免肝脏首过作用。其中含药微粉平均粒径0. 5 7μπι占90%以上，可 通过专用的吸入剂给药装置经呼吸道进入肺部，对呼吸道的刺激小，易储存，应用方便，患 者依从性良好。
本发明的生地低聚糖经肺给药中药制剂，由10% 70%重量百分比的生地低聚 糖有效部位和30% 90%药用辅料组成；所述的生地低聚糖有效部位，其分子量范围在 200 1000，主要由水苏糖、棉籽糖、甘露糖和蔗糖组成，占所述生地低聚糖有效部位的重 量百分比为85 90%。
本发明中，所述的生地低聚糖有效部位中水苏糖的分子量为666，棉籽糖、甘露 三糖的分子量为504，蔗糖的分子量在342，其中杂质以单糖为主。
本发明的进一步目的在于提供所述生地低聚糖经肺部或经鼻给药制剂的制备方法。
本发明以生地药材为原料，经水提后获得生地总糖，然后通过膜分离技术得到生 地低聚糖部位，测定显示，所述生地低聚糖部位主要由四种低聚糖组成，经1H-NMR、13C-NMR 和LC-MS检测，分别为水苏糖、棉籽糖、甘露三糖和蔗糖。
本发明中，所述的生地低聚糖有效部位通过下述方法和步骤制备
采用分子量为1000的膜对生地活性炭脱色液进行超滤，以除去料液中分子量大 于1000的杂质，再用150-200纳滤膜对超滤液进行纳滤，截留掉200以下的物质进而纯化 和浓缩。
取生地药材切片或粉碎，加8 16倍水提取2 4次，合并水提液，滤液减压浓缩 至相对密度为1.03 1.08(60°C )，离心或自然沉降，取上清液通过大孔吸附树脂柱，用水 洗脱，洗脱液经活性炭脱色后，减压浓缩，得到生地总糖溶液；取生地总糖溶液依次通过截留分子量为1000的超滤膜以及截留分子量为150-200的纳滤膜，截留掉200以下的物质， 经纯化和浓缩后，得到纳滤浓缩液，经干燥即得生地低聚糖有效部位，经测定，其中主要含 有由水苏糖、棉籽糖、甘露糖和蔗糖，占低聚糖部位的重量百分比为85 90%。。
上述制备方法中，所述的大孔吸附树脂为非极性大孔吸附树脂，选自AB8、DlOU HPD100、HPD450、HZ801、HZ816中的一种，柱径高比为1 4 1 8，药液浓度为每毫升含 药材0. 2 0. 5g，用水洗脱，收集3 6倍树脂床体积的洗脱液。优选HPD100、D101、HZ801 或HZ816中的一种。
所述的活性炭脱色中，活性炭用量为0. 1 3%，煮沸，可脱色1 3次。
所述的膜分离方法中，超滤膜材料可选用有机超滤膜包括纤维素类、聚酰胺类、芳 香杂环类、聚砜类、聚烯烃类、硅橡胶类、含氟高分子类等高分子聚合物膜，具体的有聚砜、 醋酸纤维素、酞侧基聚砜、聚丙烯腈、氰乙基醋酸纤维素、磺化聚砜、季胺化聚砜、聚酰胺、聚 偏氟乙烯、聚碳醋酯、聚丙烯腈、聚醚砜、壳聚糖、二氮杂萘酮结构聚醚砜、尼龙、聚乙烯醇、 多孔聚醚砜、丙烯腈、丙烯酰胺、苯乙烯三元共聚物；无机超滤膜包括陶瓷膜(Al2O3，ZrO2, TiO2,高岭土)、金属膜、玻璃膜、沸石、炭素、硅酸盐。纳滤膜可选用有机膜包括芳香聚酰胺 类复合膜、聚哌嗪酰胺类复合纳滤膜、磺化聚醚砜类复合纳滤膜、混合型复合纳滤膜，具体 的有聚砜、醋酸纤维素、聚酰胺、聚乙烯醇、磺化聚砜、磺化聚醚砜、聚氯乙烯、密胺/酚醛 树脂、密胺/聚丙烯等；无机膜包括陶瓷膜(Y -A1203、ZrO2, TiO2、阳极氧化铝、二氧化铪)、 金属膜、玻璃膜；以及有机-无机矿物膜。膜形状采用卷式、管式、平板式或中空纤维式。 选用截留分子量为1000的超滤膜进行超滤，料液浓度为每升含生药材10 20g，压力为 0. 5Mpa 1. OMpa，温度彡40°C ；超滤渗透液经截留分子量150 200的纳滤膜进行纳滤， 压力为0.8 l.OMpa，温度为彡40°C。
本发明获得的生地低聚糖部位可进一步干燥后与药用辅料经适宜方法制成生地 低聚糖经肺或经鼻给药的制剂，所述制剂可制成吸入粉雾剂、气雾剂和雾化吸入剂等。
本发明的生地低聚糖经肺给药的制剂由重量百分比为10% 70%生地低聚糖部 位和30 % 90 %药用辅料组成。本发明中，不同剂型分别通过下述方法制备
(1)制备粉雾剂
将生地低聚糖和药用辅料(糖醇、糖类、氨基酸、其它辅料等)混合，进行微粉化， 得含药微粉；或者是将生地低聚糖进行微粉化，与适量药用辅料按等量递增法混勻，制备得 到含药微粉。为方便使用，可将含药微粉直接灌装于干粉定量给药装置如Turbuhaler吸入 器，或装入单剂量胶囊或泡囊保存，使用时通过粉雾剂吸入器给药。
所述粉雾剂组分含量按下述重量百分比
生地低聚糖 17 34% 氨基酸0 42 %糖醇或/和糖 33 75 % 药用辅料0 2%
所述的药用辅料选用糖醇、糖类、氨基酸、其它辅料的一种或几种。
所述的氨基酸，可选用甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮6氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、胱氨酸、脯氨酸；所述的糖醇，可选用甘露醇、木糖醇、麦 芽糖醇等；所述的糖类，可选用乳糖、结晶乳糖、喷雾干燥乳糖、inhalac70、inhalacl20, inhalac230、海藻糖、右旋糖苷、淀粉、壳聚糖；所述的其它辅料包括润滑剂、助流剂、抗静电 剂等，可选用二棕榈酰磷酯酰胆碱(DPPC)、二月桂酰磷酯酰胆碱、胆固醇、泊洛沙姆、硬脂酸 镁以及β-环糊精及其衍生物、聚乙二醇等。
上述的微粉化方法选用喷雾干燥法、冷冻干燥+球磨机粉碎法、气流粉碎法中的 一种或几种。
选用喷雾干燥法得到的含药微粉，是将生地低聚糖和辅料混勻，加水溶解，滤过， 滤液经喷雾干燥得到粒径为< 10 μ m的含药微粉，优选粒径为0. 5 7 μ m，其中含药微粉中 至少90%的粉体粒径为0. 5 7 μ m，分装，即得。
选用冷冻干燥+球磨机粉碎法得到的微粉是由生地低聚糖与药用辅料溶于水中， 搅拌均勻，冷冻干燥得干粉，再用高能球磨机粉碎，筛分得平均粒径< 10 μ m的含药微粉， 分装，即得。
选用气流粉碎法得到的微粉是将生地低聚糖和辅料通过喷嘴进入粉碎室，与高速 气流接触粉碎，操作压力为0. 5 0. 7mpa,温度为5 30°C。获得粒径为1 7 μ m的含药 粉体，分装，即得。
由生地低聚糖部位制成的经肺吸入粉雾剂，其含药微粉也包括脂质体、固体脂质 纳米粒等，是由生地低聚糖、膜材、附加剂以及其他辅料通过薄膜法制备得到。
所述的膜材选用卵磷脂、豆磷脂、脑磷酯、胆固醇乙酰脂、磷酸二鲸蜡脂、牛胆酸 钠、磷酯酰乙醇胺或其他合成磷脂中一种，或它们的混合物。所述的附加剂选用胆固醇、 十八胺或磷脂酸中的一种。所述的其他辅料选用吐温-80、维生素E或聚乙二醇中的一种
(2)制备气雾剂
将生地低聚糖微粉和辅料充分混勻，制成稳定的溶液、混悬液或乳化液，定量分装 于气雾剂耐压容器内，再压入抛射剂，制成气雾剂。所述辅料包括附加剂和抛射剂。
本发明中，取10 40%的生地低聚糖与60 90%辅料，分装于气雾剂耐压容器 内。
所述的附加剂可选用水、乙醇、甘油、丙二醇、卵磷脂、豆磷脂、脑磷酯、胆固醇乙酰 脂、磷酸二鲸蜡脂、牛胆酸钠、磷酯酰乙醇胺、span20、span60、span80、span85、tween20、 tween80,Brij 30,Brij 35、PEG300、滑石粉、硫酸钠、氯化钠、维生素C、焦亚硫酸钠、亚硫酸 氢钠等的一种或几种。
所述的抛射剂可选用HFAi;34a、HFA227ea、HFC152a、二甲醚、丙烷、丁烷、异丁烷、戊 烷、异戊烷、四氟乙烷、二氧化碳、氧化亚氮、压缩空气和氮气中的一种或它们的混合物。
(3)制备雾化吸入剂
雾化吸入剂由10 70%的生地低聚糖与30 90%的辅料组成。取生地低聚糖 加水溶解后，加入防腐剂和抗氧剂，滤过，定量分装，使用时通过雾化器等专用吸入器给药。 其药液浓度范围为2% 10%。本雾化吸入剂也可不加任何辅料。
所述的抗氧剂可选用维生素C、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢纳中的一种或几种。所述的 防腐剂可选用对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸(钠)、山梨酸(钾)中的一种或几种。
经药效学实验研究表明，本发明获得的生地低聚糖具有明显抑制大肠杆菌脂多糖(LPS)诱导的大鼠肺部炎症的作用，可经呼吸道进入肺部，药物易通过肺泡表面被快速吸 收，且可避免肝脏首过作用。其中生地低聚糖粉雾剂含药微粉平均粒径0. 5 7 μ m占90% 以上，可通过专用的粉雾剂给药装置以干粉形式经呼吸道进入肺部，可用于制备治疗慢性 阻塞性肺疾病(COPD)、肺部炎症以及肺纤维化的药物。
本发明制得的生地低聚糖部位粉雾剂，其特征在于制备工艺简单易行，对制剂设 备无特殊要求，适合于工业化大生产。生地低聚糖吸入粉雾剂在光学显微镜下可见其含药 微粉均为圆球形细小颗粒，分散性良好，扫描电镜观察可见粉末呈圆球形，粉末的流动性良 好，吸湿性较小，粉末能迅速雾化，符合中国药典规定的吸入粉雾剂的各项技术要求。
本发明吸入粉雾剂可直接有效的将生地低聚糖送达肺部，具有较多优点①患者 主动吸入药粉，给药剂量容易控制；②无氟里昂等抛射剂，可避免对大气的污染和对呼吸道 的刺激；③药物以干粉状态储存，不易降解；④不含防腐剂或乙醇等溶剂；⑤应用方便，患 者依从性良好。


图1生地低聚糖RGOS的HPLC图谱。
图2化合物水苏糖、棉籽糖、甘露三糖和蔗糖的结构关系图。
图3病理切片图H-E染色，数码摄影，X 100倍。
图4粉雾剂微粉扫描电镜(X 3000)。
下述实施例为进一步说明本发明，但不限制本发明要求保护的范围。
具体实施方式
实施例1制备生地低聚糖
取生地黄饮片加10倍量水，浸泡60min，煎煮2次，每次60min，滤过，合并滤液，滤 液减压浓缩至相对密度为1.05(60°C )，自然沉降Mh，取上清液定容至每毫升药液含药材 0.2g，上样于DlOl大孔吸附树脂柱，柱径高比为1 7，水为洗脱溶剂，收集4倍柱体积的 洗脱液。加0. 活性炭，煮沸脱色2次，抽滤，滤液配成每升含药材IOg浓度的料液，选用 相对分子量1000、材质为醋酸纤维素的平板式超滤膜，在压力0. 5Mpa，温度为20°C下进行 超滤；超滤渗透液经相对分子量150、材质为磺化聚醚砜的平板式纳滤膜进行纳滤，压力为 0. 8Mpa，温度为20°C。纳滤截留液经浓缩，冷冻干燥得到生地低聚糖。
实施例2制备生地低聚糖
取生地黄饮片，粉碎，加8倍量水，煎煮2次，每次30min，滤过，合并滤液，滤液减 压浓缩至相对密度为1. 05 (600C )，高速离心，取上清液定容至每毫升药液含药材0. 2g，上 样于HZ801大孔吸附树脂柱，柱径高比为1 5，加水洗脱，收集5倍柱体积的洗脱液。加 0. 活性炭，煮沸脱色3次，抽滤，滤液配成每升含药材IOg浓度的料液，选用相对分子量 1000、材质为聚酰胺的中空纤维式超滤膜，在压力0. 6Mpa，温度为30°C下进行超滤；超滤渗 透液经相对分子量200、材质为聚酰胺的中空纤维式纳滤膜进行纳滤，压力为0. 8Mpa，温度 为30°C。纳滤截留液经浓缩，冷冻干燥得到生地低聚糖。
实施例3制备生地低聚糖
取生地黄饮片加12倍量水，煎煮3次，每次45min，滤过，合并滤液，滤液真空浓缩至相对密度为1. 08 (600C )，自然沉降Mh，上清液定容至每毫升药液含药材0. 5g，药液上样 于HZ816大孔吸附树脂，柱径高比为1 8，水为洗脱溶剂，收集6倍柱体积的洗脱液。加 0. 3%活性炭脱色，抽滤，滤液配成每升含药材15g浓度的料液，选用相对分子量1000、材质 为聚醚砜的的管式超滤膜，在压力0. 5Mpa，温度为25°C下进行超滤；超滤渗透液经相对分 子量200、材质为聚醚砜的管式纳滤膜进行纳滤，压力为0. 8Mpa，温度为35°C。纳滤截留液 浓缩，冷冻干燥得到生地低聚糖。
实施例4制备生地低聚糖
取生地黄饮片加16倍量水，浸泡60min，煎煮3次，每次60min，滤过，合并滤液，滤 液真空浓缩至相对密度为1. 03 (600C )，离心，上清液定容至每毫升药液含药材0. 5g，药液 上样于HPD100大孔吸附树脂，柱径高比为1 7，用水洗脱，收集4倍柱体积的洗脱液。加 0. 活性炭，煮沸脱色3次，抽滤，滤液配成每升含药材15g浓度的料液，选用相对分子量 1000、材质为聚砜的卷式超滤膜，在压力0. 5Mpa，温度为20°C进行超滤；超滤渗透液经相对 分子量150、材质为聚砜的卷式纳滤膜进行纳滤，压力为0. 8Mpa，温度为20°C。纳滤截留液 浓缩，冷冻干燥得到生地低聚糖。
实施例5制备生地低聚糖
取生地黄饮片加14倍量水，煎煮3次，每次60min，滤过，合并滤液，滤液真空浓缩 至相对密度为1. 06 (600C )，离心，上清液定容至每毫升药液含药材0. 25g，药液上样于DlOl 大孔吸附树脂，柱径高比为1 6，用水洗脱，收集5倍柱体积的洗脱液。加0.1%活性炭， 煮沸脱色3次，抽滤，滤液配成每升含药材20g浓度的料液，选用相对分子量1000、材质为聚 砜的卷式超滤膜，在压力0. 5Mpa，温度为25°C进行超滤；超滤渗透液经相对分子量200、材 质为聚砜的卷式超滤膜进行纳滤，压力为0. 8Mpa，温度为30°C。纳滤截留液浓缩，冷冻干燥 得到生地低聚糖。
实施例6生地低聚糖气雾吸入给药的药理实验
生地低聚糖气雾吸入给药对LPS诱导大鼠肺部炎症的影响研究
1建立模型
SD大鼠称重后，用10%的水合氯醛麻醉大鼠，按3. 5ml/kg腹腔注射给药。麻醉后 的大鼠立即手术，暴露气管，用微量注射器直接从气道滴入LPS (3mg/kg)，滴入LPS 6h后处 死大鼠，收集支气管肺泡灌洗液(BALF)、取肺组织做病理切片。
2给药方法
将8只大鼠放入一密闭箱内，密闭箱内通气雾管道，将药液8ml(300mg/ml)装入药 液杯中，用气雾器连续气雾20min，0. 4ml/min,直到药液喷完为止。给药2次，第一次给药于 气道滴入LPS前5min，第二次给药于气道滴入LPS 3h后。
3实验方法及检测指标
支气管肺泡灌洗液中白细胞总数和中性粒细胞数目，肿瘤坏死因(TNF- α )、白三 烯B4 (LTB4)、中性粒细胞髓过氧化酶含量(MPO)。
4 结果
4. 1对炎症细胞聚集的影响
生地低聚糖气雾吸入给药可明显抑制LPS诱导的白细胞总数和中性粒细胞数目 升高，对淋巴单核细胞数目无明显影响，见表1。7/12 页
表1对LPS诱导的大鼠肺BALF炎症细胞聚集的影响(n = 8，χ士SD)
权利要求
1.一种生地低聚糖经肺给药制剂，其特征在于，该制剂由下述重量百分比的生地低聚 糖有效部位和药用辅料组成生地低聚糖有效部位10% 70%，药用辅料30% 90% ； 所述的生地低聚糖有效部位，其分子量范围为200 1000，其中的水苏糖、棉籽糖、甘露糖 和蔗糖含量占所述生地低聚糖有效部位的85 90%重量比。
2.根据权利要求1所述的生地低聚糖经肺给药制剂，其特征在于，其中所述的生地低 聚糖有效部位通过下述方法制备以生地药材为原料，经水提后获得生地总糖，然后通过膜 分离制得，包括下列步骤取生地药材切片或粉碎，加8 16倍水提取2 4次，合并水提液，滤液减压浓缩至相 对密度为1.03 1.08 60°C，离心或自然沉降，取上清液通过大孔吸附树脂柱，用水洗脱， 洗脱液经活性炭脱色后，减压浓缩，得生地总糖溶液；取生地总糖溶液依次通过截留分子量 为1000的超滤膜以及截留分子量为150-200的纳滤膜，得到纳滤浓缩液，经干燥即得生地 低聚糖部位。
3.根据权利要求2所述的生地低聚糖经肺给药制剂，其特征在于，所述的生地低聚 糖部位的制备方法中，所述的大孔吸附树脂为非极性大孔吸附树脂，柱径高比为1 4 1 8，药液浓度为每毫升含药材0.2 0.5g，水洗脱，收集3 6倍树脂床体积的洗脱液。
4.根据权利要求2所述的生地低聚糖经肺给药制剂，其特征在于，所述的大孔吸附树 脂选自 AB8、D101、HPD100、HPD450、HZ801 或 HZ816。
5.根据权利要求2所述的生地低聚糖经肺给药制剂，其特征在于，所述的大孔吸附树 脂选自 HPD100、D101、HZ801 或 HZ816。
6.根据权利要求2所述的生地低聚糖经肺给药制剂，其特征在于，其中所述的活性炭 用量为0. 1 0.3%，脱色1 3次。
7.根据权利要求2所述的生地低聚糖经肺给药制剂，其特征在于，所述的膜分离中，采 用的超滤膜材料选自有机超滤膜、含氟高分子类高分子聚合物膜、无机超滤膜或纳滤膜。
8.根据权利要求7所述的生地低聚糖经肺给药制剂，其特征在于，其中所述的膜分离 中，有机超滤膜材料选自纤维素类、聚酰胺类、芳香杂环类、聚砜类、聚烯烃类或硅橡胶类超 滤膜。
9.根据权利要求8所述的生地低聚糖经肺给药制剂，其特征在于，其中所述的有机超 滤膜材料选自聚砜、醋酸纤维素、酞侧基聚砜、聚丙烯腈、氰乙基醋酸纤维素、磺化聚砜、季 胺化聚砜、聚酰胺、聚偏氟乙烯、聚碳醋酯、聚丙烯腈、聚醚砜、壳聚糖、二氮杂萘酮结构聚醚 砜、尼龙、聚乙烯醇、多孔聚醚砜、丙烯腈、丙烯酰胺或苯乙烯三元共聚物；所述无机超滤膜 选自陶瓷膜、金属膜、玻璃膜、沸石、炭素或硅酸盐。
10.根据权利要求7所述的生地低聚糖经肺给药制剂，其特征在于，其中所述的纳滤膜 选自有机膜、无机膜或有机-无机矿物膜。
11.根据权利要求10所述的生地低聚糖经肺给药制剂，其特征在于，其中所述的有机 膜选自芳香聚酰胺类复合膜、聚哌嗪酰胺类复合纳滤膜、磺化聚醚砜类复合纳滤膜、混合型 复合纳滤膜；所述无机膜选自陶瓷膜、金属膜、玻璃膜。
12.根据权利要求10所述的生地低聚糖经肺给药制剂，其特征在于，其中所述的有机 膜选自聚砜、醋酸纤维素、聚酰胺、聚乙烯醇、磺化聚砜、磺化聚醚砜、聚氯乙烯、密胺/酚 醛树脂或密胺/聚丙烯；所述陶瓷膜选自Y_Al203、&02、Ti02、阳极氧化铝或二氧化铪。
13.按权利要求7所述的生地低聚糖经肺给药制剂，其特征在于，所述的膜分离中，采 用的超滤膜形状为卷式、管式、平板式或中空纤维式。
14.按权利要求1所述的生地低聚糖经肺给药制剂，其特征在于，所述的经肺给药制剂 制成吸入粉雾剂、气雾剂或雾化吸入剂。
15.按权利要求14所述的生地低聚糖经肺给药制剂，其特征在于，所述的粉雾剂，包括 下述重量百分含量的组分生地低聚糖 17 34 % 氨基酸0 42 %糖醇或/和糖 33 75 % 药用辅料0 2 %。
16.根据权利要求15所述的生地低聚糖经肺给药制剂，其特征在于，所述的粉雾剂中 的药用辅料选自糖醇、糖类、氨基酸或其它辅料的一种或几种。
17.根据权利要求15所述的生地低聚糖经肺给药制剂，其特征在于，所述的粉雾剂通 过喷雾干燥法、冷冻干燥加球磨机粉碎法或气流粉碎法制备。
18.按权利要求14所述的生地低聚糖经肺给药制剂，其特征在于，所述的气雾剂由 10 40%生地低聚糖和60 90%辅料组成；通过下述方法制备取生地低聚糖加水溶解 后，加入辅料，滤过，定量分装，或取生地低聚糖加水溶解，滤过，定量分装，通过雾化器给 药；所述的辅料包括附加剂和抛射剂。
19.权利要求1的生地低聚糖经肺给药制剂在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明属中药制药领域，涉及经肺给药中药制剂，具体涉及一种生地低聚糖经肺给药中药制剂及其制备方法和应用。经药效学实验研究表明，本发明获得的生地低聚糖具有明显抑制大肠杆菌脂多糖诱导的大鼠肺部炎症的作用，可经呼吸道进入肺部，药物易通过肺泡表面被快速吸收，且可避免肝脏首过作用。可制备治疗慢性阻塞性肺疾病、肺部炎症以及肺纤维化的药物，其中含药微粉平均粒径0.5～7μm占90％以上，可通过专用的吸入剂给药装置经呼吸道进入肺部。本发明制得的经肺给药中药制剂可直接有效的将生地低聚糖送达肺部，对呼吸道的刺激小，易储存，应用方便，患者依从性良好。
文档编号A61K36/804GK102028801SQ20091019687
公开日2011年4月27日 申请日期2009年9月30日 优先权日2009年9月30日
发明者刘力, 徐德生 申请人:上海中医药大学附属曙光医院