专利名称：：复合避孕组合物以及含有该组合物的避孕透皮贴剂及制法的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种以依托孕烯及其组合物为活性物质的避孕透皮贴剂及其制备方法。
背景技术：
：第三代孕激素如去氧孕烯、孕二烯酮及炔诺酯等具有很强的生理活性。目前，第三代孕激素已在世界范围内以单独或与雌激素联合使用的形式被广泛应用。其中，去氧孕烯经口服在体内代谢为具有生理活性的依托孕烯(3—酮一去氧孕烯)。去氧孕烯与雌激素的组合物通过每天1次口服给药，漏服情况较多，服用者顺应性较差，因而避孕失败率较高；同时，由于口服去氧孕烯，在体内不能完全代谢转化为依托孕烯，因而其生物利用度较低。中国专利CN1190351A公开了一种孕激素单独或与雌激素结合给药的透皮贴片及方法，但权利要求的孕激素为17-脱乙酰基诺孕酯；中国专利CN1692122公开了一种新颖的依托孕烯酯及其用途，但没有涉及到透皮递送途径的给药系统；欧洲专利EP1941866A1公开了一种活性成分包含依托孕烯的口服避孕药喷雾，但采取的是口服途径的喷雾剂形式。
发明内容本发明需要解决的技术问题是公开一种J^:避孕组合物以及含有该组合物的避孕透皮贴剂及制法，以克服现有技术存在的上述缺陷。本发明所述的复合避孕组合物，包括分散在压敏胶中的避孕有效量的活性成分为依托孕烯和起避孕协同作用的雌激素；所述避孕组合物中，依托孕烯和雌激素的重量比为依托孕烯雌激素=i30:i;优选的为依托孕烯雌激素=i.2-优选的，所述避孕组合物，包括如下重io:i;百分比的组分雌激素依托孕烯透皮促渗剂骨架聚合物结晶抑剂压敏胶优选的为0.1%0.1%0.1%0.5%0.5%1%70%70%60%90%90%93%依托孕烯透皮促渗剂骨架聚合物结晶抑剂0.05%'0.05%'0.5%-40%-40%30%1%'1%'60%60%压敏胶10%70%所述雌激素选自天然雌激素、半合成雌激素或合成雌激素中的一种以上，优选半合成雌激素；所述天然雌激素选自17P-雌二醇、戊酸雌二醇、妊马雌酮、苯甲酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇或雌三醇；所述半合成雌激素选自乙炔雌二醇或尼尔雌醇，优选乙炔雌二醇；所述合成雌激素选自己烯雌酚；所述依托孕烯，包括但不限于孕二烯酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、乙酸甲羟孕酮、去氧孕烯或黄体激素物质中的一种以上；所述透皮促渗剂选自吡咯酮类、醇类、萜烯类、胺类、磷酯类、月桂氮卓酮、泊洛沙姆、月桂醇硫酸钠、脂肪酸或脂肪酸酯；所述吡咯酮类包括2-吡咯酮、5_甲基-2-吡咯酮、1，5_二甲基_2_吡咯酮、N-甲基吡烙烷酮；所述醇类包括异丙醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、正辛醇或正十二醇；所述萜烯类包括桉树脑，柠檬烯或橙花树醇；所述胺类包括尿素、十二烷基-N或二甲氨基乙酯；所述磷酯类包括卵磷脂、豆磷脂或磷脂酰甘油；所述脂肪酸包括油酸或月桂酸；所述脂肪酸酯包括月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇二壬酸酯或癸二酸二乙酯；透皮促渗剂优选油酸、氮酮、月桂酸或N-甲基吡咯烷酮；所述骨架聚合物为天然的或合成的高分子化合物；天然骨架型高分子材料包括巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、氢化大豆磷脂、鲸蜡、海藻酸(钠)、甲壳胺、阿拉伯胶、虫胶、明胶或琼脂；合成的高分子材料包括纤维素衍生物或聚乙烯类化合物；所述纤维素衍生物选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素或羧甲基纤维素(钠)；所述聚乙烯类化合物选自聚羧乙烯、聚乙烯醇、乙烯/乙酸乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；优选的为海藻酸(钠)、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或羟丙基纤维素；本发明所述的结晶抑剂为能够增加激素药物在压敏胶基质中溶解度的物质，选自亚砜类、酰胺类、丙烯酸树脂类共聚物、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚氧乙烯_聚氧丙烯共聚物、聚乳酸、聚羟基乙酸、醋酸纤维素、微晶纤维素、淀粉、糊精或P-环糊精；所述亚砜类选自二甲基亚砜或奎基甲基亚砜；所述酰胺类选自二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；所述丙烯酸树脂类共聚物选自由丙烯酸、甲基丙烯酸及其醋类分别搭配相互聚合而成的共聚物。如EudragitE，L，S，RL，RS及丙烯酸树脂I、II、III号。其中EudragitE、树脂II是以二甲胺基甲基丙烯酸醋和中性甲基丙烯酸酷类共聚而成；EudragitL、S、树脂1、n、III是以甲基丙烯酸与不同比例甲基丙烯酸酷类共聚而成；EudragitRL(10X氯化三甲胺甲基丙烯酸)，RS型(含5%氯化三甲胺甲基丙烯酸醋)为含有季胺基因的丙烯酸和甲基丙烯酸醋的共聚物，可采用德国罗姆公司的产品；优选的结晶抑剂为丙烯酸树脂类共聚物Eudra-gitRL、EudragitL、微晶纤维素或e-环糊精。所述压敏胶的材料为聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚异丁烯、丁基橡胶、聚戊二烯、聚丙烯酸酯、硅酮共聚物、苯乙烯_异戊二烯_苯乙烯三嵌段共聚物(SIS)、乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SBS)、氢化SBS(SEBS)或聚氨酯等，优选的压敏胶为聚丙烯酸酯；本发明涉及的一种避孕透皮贴剂，包括上述的避孕组合物、背衬层和防粘层；所述避孕组合物负载在背衬层上，所述防粘层覆盖在避孕组合物上；所述背衬层的材料为聚酯膜、含铝聚乙烯复合膜、聚酯/聚乙烯复合膜、聚酯/聚丙烯复合膜、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物膜、醋酸纤维素膜、聚氨酯膜、无纺布或玻璃布；所述及的防粘层为表面经有机硅聚合物处理的聚碳酸酯膜或含全氟化烷基聚合物处理的聚碳酸酯膜。本发明的避孕透皮贴剂的制备方法，包括如下步骤(1)将依托孕烯、雌激素和骨架聚合物与溶剂混合，200010000rpm搅拌0.52小时分散，获得骨架型储库体系；所述溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯或水，溶剂中，骨架聚合物的重量含量为0.590%;优选160%;(2)将结晶抑剂溶解于溶剂乙醇、丙酮或乙酸乙酯中，加入压敏胶和透皮促渗剂，混合，获得含有结晶抑剂和透皮促渗剂的压敏胶胶液，结晶抑剂的重量含量为0.590%;优选160%;所述溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯或水，溶剂中，压敏胶的重量含量为193%;优选1070%;(3)将所述骨架型储库体系中与所述压敏胶胶液混合，200010000rpm搅拌0.52小时，混合分散，获得含药粘胶液；(4)将上述含药粘胶液涂布于防粘层上，60IO(TC干燥0.51小时，再将背衬层复合于粘胶表面，即可获得产品。本发明的透皮贴剂使用时，可将其贴附于妇女的完整皮肤上，剂量为每周1次，每次1片，以面积为240cm2的为适宜。本发明避孕透皮贴剂，通过药物在骨架聚合物基质和压敏胶基质两相中的分配控释以及药物在压敏胶基质中的扩散控释有效调节药物的释放；在药物储库或压敏胶基质中加入结晶抑剂，能够有效抑制药物结晶，维持药物在基质中长时间持续透皮的高活度和动力。本发明避孕透皮贴剂，直接选取具有生物活性的新型孕激素即依托孕烯，与雌激素组合，采用透皮给药技术研制避孕贴剂，能够维持较长时间稳定的药物释放和血药浓度，不仅具有的更好效能性，而且能减少服药频率，增加使用者的顺应性；同时透皮途径避免了药物口服经胃肠道及肝的首过效应，具有更高的生物利用度，能够持续17天的药物释放，在医疗应用上具有明显优势。图1为透皮贴剂结构示意图。图2为实施例13制剂中的依托孕烯在7天内的累积体外透皮速率图。图3为实施例13制剂中的炔雌醇在7天内的累积体外透皮速率图。具体实施例方式参见图l，本发明的避孕透皮贴剂，包括避孕组合物1、背衬层2和防粘层3;所述避孕组合物1负载在背衬层2上，所述防粘层3覆盖在避孕组合物1上。实施例1[处方](以1000片计)依托孕烯0.6g，炔雌醇0.6g，聚丙烯酸酯压敏胶100g，海藻酸钠20g，月桂酸lg，EudragitRL(10X氯化三甲胺甲基丙烯酸，德国罗姆公司)3g;制备方法将药物、海藻酸钠加至20g乙醇中溶解，以5000rpm速度搅拌0.5小时，获得骨架型储库体系；另将月桂酸、EudragitRL加至5g丙酮中溶解后，加入聚丙烯酸酯压敏胶，混匀，脱气，获得压敏胶胶液。然后将上述获得骨架型储库体系与压敏胶胶液混合，10000rpm搅拌1小时，混匀分散，脱气，获得含药粘胶液。将上述配好料的含药粘胶液涂布于防粘层上，8(TC干燥1小时，最后在胶粘面覆盖上背衬层，即得。上述背衬层材料采用3M公司9701背衬膜，厚度为51.8ym;防粘层材料采用上海人民卫生材料有限公司的涂硅油防粘膜，厚度为75iim。体外透皮速率见表l。炔雌醇在7天内的累积体外透皮速率见图2。依托孕烯在7天内的累积体外透皮速率见图3。实施例2[处方](以1000片计)依托孕烯3g，炔雌醇lg，硅酮压敏胶30g，羟丙基纤维素10g，氮酮3g，13-环糊精lg;制备方法将药物、羟丙基纤维素加至20g乙醇中溶解，8000rpm搅拌1小时，获得骨架型储库体系；另将氮酮、P-环糊精加至10g乙醇中溶解后，加入硅酮压敏胶，混匀，脱气，获得压敏胶胶液。然后将上述获得骨架型储库体系与压敏胶胶液混合，8000rpm搅拌1小时，混匀分散，脱气，获得含药粘胶液。将上述配好料的含药粘胶液涂布于防粘层上，9(TC干燥1小时，最后在胶粘面覆盖上背衬层，即得。上述背衬层材料采用3M公司9723背衬膜，厚度为43.2ym;防粘层材料采用上海人民卫生材料有限公司的经氟处理的防粘膜，厚度为70i！m。其它同实施例1。体外透皮速率见表l。炔雌醇在7天内的累积体外透皮速率见图2。依托孕烯在7天内的累积体外透皮速率见图3。实施例3[处方](以1000片计)依托孕烯10g，炔雌醇2g，聚乙丁烯压敏胶30g，交联聚乙烯吡咯烷酮20g，油酸3g，二甲基亚砜6g;制备方法将药物、二甲基亚砜、交联聚乙烯吡咯烷酮加至50g二氯甲烷中溶解，5000rpm搅拌0.5小时，获得骨架型储库体系；另将油酸加至聚乙丁烯压敏胶中，混匀，脱气，获得压敏胶胶液。然后将上述获得骨架型储库体系与压敏胶胶液混合，12000rpm搅拌1.5小时，混匀分散，脱气，获得含药粘胶液。将上述配好料的含药粘胶液涂布于防粘层上，9(TC干燥1小时，最后在胶粘面覆盖上背衬层，即得。上述背衬层材料采用3M公司9723背衬膜，厚度为43.2ym;防粘层材料采用上海人民卫生材料有限公司的经氟处理的防粘膜，厚度为70iim。其它同实施例1。体外透皮速率见表l。炔雌醇在7天内的累积体外透皮速率见图2。依托孕烯在7天内的累积体外透皮速率见图3。实施例4根据《药理实验方法学》(徐叔云主编，人民卫生出版社出版)中提供的抗排卵试验方法，取实施例13的贴片进行家兔抗排卵试验，方法与结果如下1.试验方法(1)家兔排卵抑制试验(24h/l天法)成年雌兔腹部脱毛，平均分组，每组6只。家兔经肌肉注射雌二醇100i!g/只/天，连续2天，在注射雌二醇的第2天给药，第一组给以赋型剂空白对照1片，第二组阳性对照(左炔诺孕酮皮下埋植剂)1根和第三组给以受试药物(实施例13的贴片)1片。24h后与已知有生育力的雄兔交配，连续两次交配成功后取出雌兔，24h后戊巴比妥钠麻醉下，剖腹检查两侧卵巢上排卵后的出血点。以排卵点数为指标计算，排卵抑制率〔l-(给药组平均排卵点/空白对照组平均排卵点)〕X100[O105](2)家兔排卵抑制试验(168h/7天法)成年雌兔腹部脱毛，平均分组，分别设为赋型剂空白对照组、阳性对照(左炔诺孕酮皮下埋植剂)组和受试药物(实施例13的贴片)组，每组6只，每只动物给药1片或1根。给药笫5天(120h)后肌肉注射雌二醇100iig/只/天，连续2天，在注射雌二醇的第2天后，即给药笫7天(168h)后与已知有生育力的雄兔交配，连续两次交配成功后取出雌兔，24h后戊巴比妥钠麻醉下，剖腹检查两侧卵巢上排卵后的出血点。以排卵数为指标计算排卵抑制率〔l-(给药组平均排卵点/空白对照组平均排卵点)〕X1002.试验结果(1)透皮给药24小时后对家兔交配诱发排卵的抑制作用成年雌兔贴皮单片的实施例13的贴片24h后、对家兔交配诱发排卵均有明显的抑制作用，对家兔排卵抑制率结果见表1。表l透皮给药24h后对家兔交配诱发排卵的抑制作用结果组别平均排卵点排卵抑制率(％)空白对照组6.0±1.90阳性对照组0.75±0.1587.5实施例10.60±1.390.0实施例20.50±1.091.7实施例30.40±1.093.3(2)透皮给药168小时(7天)后对家兔交配诱发排卵的抑制作用成年雌兔贴皮单片的实施例13的贴片168h后，对家兔交配诱发排卵均有明显的抑制作用，对家兔排卵抑制率结果见表2。表2透皮给药168h(7天)后对家兔交配诱发排卵的抑制作用结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>实施例5根据《经皮给药新剂型》(郑俊民主编，人民卫生出版社出版)中提供的方法，采用Franz扩散池、选取与人皮肤最接近的离体猪皮肤进行体外透皮试验，测定实施例13的制剂在离体猪皮肤的渗透速率，结果如表3，炔雌醇在7天内的累积体外透皮速率见图2，依托孕烯在7天内的累积体外透皮速率见图3。表3不同实施例中药物的体外透皮速率实施例体外透皮速率(ng/cm2-h)炔雌醇依托孕烯10.020.1020.060.7530.151.5上述结果表明，本发明的含有依托孕烯及其化合物的避孕透皮贴剂能够有效实现依托孕烯和雌激素的透皮，且家兔抗排卵试验证明给药1天和7天均能有效抑制家兔排卵，具有显著的抗排卵作用。权利要求复合避孕组合物，包括分散在压敏胶中的避孕有效量的活性成分为依托孕烯和起避孕协同作用的雌激素。2.根据权利要求i所述的J^:避孕组合物，其特征在于，所述避孕组合物中，依托孕烯和雌激素的重量比为依托孕烯雌激素=i30:i。3.根据权利要求i所述的复合避孕组合物，其特征在于，依托孕烯和雌激素的重量比为依托孕烯雌激素=i.2io:i。4.根据权利要求i所述的复合避孕组合物，其特征在于，所述避孕组合物，包括如下重量百分比的组分雌激素0.1%70%依托孕烯0.1%70%透皮促渗剂0.1%60%骨架聚合物0.5%90%结晶抑剂0.5%90%压敏胶1%93%。5.根据权利要求1所述的复合避孕组合物，其特征在于，所述避孕组合物，包括如下重量百分比的组分雌激素0.05%40%依托孕烯0.05%40%透皮促渗剂0.5%30%骨架聚合物1%60%结晶抑剂1%60%压敏胶10%70%。6.根据权利要求4或5所述的复合避孕组合物，其特征在于，所述雌激素选自天然雌激素、半合成雌激素或合成雌激素中的一种以上；所述天然雌激素选自17P-雌二醇、戊酸雌二醇、妊马雌酮、苯甲酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇或雌三醇；所述半合成雌激素选自乙炔雌二醇或尼尔雌醇；所述合成雌激素选自己烯雌酚；所述依托孕烯，包括孕二烯酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、乙酸甲羟孕酮、去氧孕烯或黄体激素物质中的一种以上。7.根据权利要求4或5所述的J^:避孕组合物，其特征在于，所述透皮促渗剂选自吡咯酮类、醇类、萜烯类、胺类、磷酯类、月桂氮卓酮、泊洛沙姆、月桂醇硫酸钠、脂肪酸或脂肪酸酯；所述吡咯酮类包括2_吡咯酮、5_甲基-2_吡咯酮、1，5-二甲基-2_吡咯酮J-甲基吡咯烷酮；所述醇类包括异丙醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、正辛醇或正十二醇；所述萜烯类包括桉树脑，柠檬烯或橙花树醇；所述胺类包括尿素、十二烷基-N或二甲氨基乙酯；所述磷酯类包括卵磷脂、豆磷脂或磷脂酰甘油；所述脂肪酸包括油酸或月桂酸；所述脂肪酸酯包括月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇二壬酸酯或癸二酸二乙酯。8.根据权利要求4或5所述的J^:避孕组合物，其特征在于，透皮促渗剂为油酸、氮酮、月桂酸或N-甲基吡咯烷酮。9.根据权利要求4或5所述的J^:避孕组合物，其特征在于，所述骨架聚合物为天然的或合成的高分子化合物；天然骨架型高分子材料包括巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、氢化大豆磷脂、鲸蜡、海藻酸(钠)、甲壳胺、阿拉伯胶、虫胶、明胶或琼脂；合成的高分子材料包括纤维素衍生物或聚乙烯类化合物；所述纤维素衍生物选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素或羧甲基纤维素(钠)；所述聚乙烯类化合物选自聚羧乙烯、聚乙烯醇、乙烯/乙酸乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。10.根据权利要求4或5所述的J^I避孕组合物，其特征在于，所述的结晶抑剂选自亚砜类、酰胺类、丙烯酸树脂类共聚物、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乳酸、聚羟基乙酸、醋酸纤维素、微晶纤维素、淀粉、糊精或P-环糊精；所述亚砜类选自二甲基亚砜或奎基甲基亚砜；所述酰胺类选自二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；所述丙烯酸树脂类共聚物选自由丙烯酸、甲基丙烯酸及其醋类分别搭配相互聚合而成的共聚物。11.根据权利要求4或5所述的J^避孕组合物，其特征在于，所述压敏胶的材料为聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚异丁烯、丁基橡胶、聚戊二烯、聚丙烯酸酯、硅酮共聚物、苯乙烯_异戊二烯_苯乙烯三嵌段共聚物、乙烯_丁二烯_苯乙烯三嵌段共聚物、氢化SBS或聚氨酯。12.—种避孕透皮贴剂，其特征在于，包括权利要求112任一项所述的复合避孕组合物、背衬层和防粘层；所述避孕组合物负载在背衬层上，所述防粘层覆盖在避孕组合物上。13.根据权利要求12所述的避孕透皮贴剂，其特征在于，所述背衬层的材料为聚酯膜、含铝聚乙烯复合膜、聚酯/聚乙烯复合膜、聚酯/聚丙烯复合膜、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物膜、醋酸纤维素膜、聚氨酯膜、无纺布或玻璃布；所述及的防粘层为表面经有机硅聚合物处理的聚碳酸酯膜或含全氟化烷基聚合物处理的聚碳酸酯膜。14.权利要求12或13避孕透皮贴剂的制备方法，包括如下步骤(1)将依托孕烯、雌激素和骨架聚合物与溶剂混合，200010000rpm搅拌0.52小时分散，获得骨架型储库体系；所述溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯或水，溶剂中，骨架聚合物的重量含量为0.590%;优选160%;(2)将结晶抑剂溶解于溶剂乙醇、丙酮或乙酸乙酯中，加入压敏胶和透皮促渗剂，混合，获得含有结晶抑剂和透皮促渗剂的压敏胶胶液，结晶抑制剂的重量含量为0.590%;优选160%;所述溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯或水，溶剂中，压敏胶的重量含量为193%;优选1070%;(3)将所述骨架型储库体系中与所述压敏胶胶液混合，200010000rpm搅拌0.52小时，混合分散，获得含药粘胶液；(4)将上述含药粘胶液涂布于防粘层上，60IO(TC干燥O.51小时，再将背衬层复合于粘胶表面，即可获得产品。全文摘要本发明提供了一种复合避孕组合物以及含有该组合物的避孕透皮贴剂及制法，包括分散在骨架聚合物基质中的避孕有效量的活性成分为依托孕烯和起避孕协同作用的雌激素。药物通过在骨架聚合物基质和压敏胶基质两相中的分配和扩散途径双向调节药物的释放透皮；在药物储库或压敏胶基质中加入结晶抑剂，能够有效抑制药物结晶，维持药物在基质中长时间持续透皮的高活度和动力。采用本发明的复合避孕组合物制备的避孕透皮贴剂，能够维持较长时间(1～7天)稳定的药物释放和血药浓度，不仅具有的更好效能性，而且能减少服药频率，增加使用者的顺应性，在医疗应用上具有明显优势。文档编号A61K31/567GK101700246SQ200910198769公开日2010年5月5日申请日期2009年11月13日优先权日2009年11月13日发明者侯惠民,尹栩颖,王浩,罗华菲,贺颖,郑炎,陈纯申请人:上海现代药物制剂工程研究中心有限公司;北京紫竹药业有限公司