专利名称：一种治疗牙周疾病的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗牙周疾病的药物及其制备方法，属于化学药物组合物领域。
背景技术：
牙周疾病是常见的口腔疾病，是引起成年人牙齿丧失的主要原因之一，也是危害 人类牙齿和全身健康的主要口腔疾病。 牙周病(periodontal disease)是指发生在牙支持组织(牙周组织)的疾病，包 括仅累及牙龈组织的牙龈病(gingival disease)和波及深层牙周组织(牙周膜、牙槽骨、 牙骨质)的牙周炎(periodontitis)两大类。 牙周炎是侵犯牙龈和牙周组织的慢性炎症，是一种破坏性疾病，其主要特征为牙 周袋的形成及袋壁的炎症，牙槽骨吸收和牙齿逐渐松动，它是导致成年人牙齿丧失的主要 原因。本病多因为菌斑，牙石，食物嵌塞，不良修复体，咬创伤等引起，牙龈发炎肿胀，同时使 菌斑堆积加重，并由龈上向龈下扩延。由于龈下微生态环境的特点，龈下菌斑中滋生着大量 毒力较大的牙周致病菌，如牙龈类杆菌，中间类杆菌，螺旋体等，使牙龈的炎症加重并扩延， 导致牙周袋形成和牙槽骨吸收，造成牙周炎。 牙周炎已被医学界定论为继癌症、心脑血管疾病之后，威胁人类身体健康的第三 大杀手，也是口腔健康的"头号杀手"。牙周炎出现的一些前期症状，也成为口腔"亚健康" 恶化的主要特征。 牙周炎其主要致病因素为厌氧菌、牙龈类杆菌和产黑色素杆菌等。目前治疗主要 采用口服抗生素和局部给药的方法。抗生素多采用甲硝唑、二甲胺四环素、二甲胺四环素、 强力环素聚合物等。 罗红霉素(roxithromycin, RM)是红霉素C9位结构改造的衍生物，是新一代14元 大环内酯类抗生素，由法国罗素优克福公司开发，商品名Rulid。 RM的作用机理是与细菌核 糖体50S亚基结合，抑制细菌细胞内的蛋白质合成而发挥作用。并能穿透吞噬细胞进入细 胞内，对治疗细菌内感染具有优越性，且在吞噬细胞内的浓度约为红霉素(EM)的1倍。抗 菌谱与EM相近且有所拓展，对金葡菌(MRSA除外)、链球菌(包括A、 B、 C型链球菌和肺炎 链球菌，但G型和肠球菌除外)、棒状杆菌、李司忒菌、卡他球菌等高度敏感或较敏感。对 口腔拟杆菌、产黑拟杆菌、消化球菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等厌氧菌、梅毒螺旋体也 有较好的抗菌作用。对口腔拟杆菌(B， oralis)和产黑色素拟杆菌较敏感，其MIC90分别 < 0. 25-0. 5 ii g/ml禾口 < 0. 25-1 ii g/ml 。 动物模型及细胞感染试验结果显示，RM抗军团菌的作用比EM强得多，并能进入细 胞内，杀死寄生在细胞内军团菌，达到彻底治疗不易复发的效果。治疗弓形体、支原体和衣 原体感染分别取得了最佳和较高疗效而不良反应很低。由于其结构非属P-内酰胺类抗生 素，因此，对一些产酶的耐药菌株仍有效。 由于罗红霉素离子化程度低，脂溶性高，因此能广泛分布于体液和各组织中，血浆 中浓度比对细菌所需MIC90要高。据姜红等报道，在24例牙原性疾病患者中，观察了 RM渗透入牙龈和牙槽骨的情况，各种数据说明RM在牙周组织中达到了较高浓度。(姜红，马海波.罗红霉素的体内分布与相互作用[J].中国新药杂志，1997，6(4) :257)
替硝唑，英文名Tinidazole，化学名2_甲基-l-[2-(乙基磺酰基)乙基]-5-硝基-lH咪唑。替硝唑是新一代硝基咪唑类抗厌氧菌药。临床疗效高，疗程短，副作用小。口服后吸收迅速、完全。具有半衰期长，血药达峰快，生物利用度高的优点。 一般口服后2小时内血药浓度达峰值，然后慢慢下降，消除半衰期为12-14小时。经浙江医科大学临床药理基地、浙江医科大附属二院、浙江省人民医院、杭州市第一、第三人民医院的多中心、随机对照临床研究，以及与甲硝唑的对比研究结果替硝唑片治疗根尖周炎的有效率为83. 1%，甲硝唑片为43.8%，差异有显著性(P<0.01);替硝唑片治疗成年人牙周炎的有效率为75. 0%，甲硝唑片为43. 5%，差异有显著性(P < 0. 01)，替硝唑片的总有效率为79. 3%，甲硝唑片为43. 6%，差异有显著性(P < 0. 01)。结果表明，替硝唑能迅速消除口腔厌氧菌所致炎症，减轻症状，疗效较对照药物好。 维生素B2，又称核黄素。分子式C17H20N406。它是人体必需的13种维生素之一，是维生素B族的成员之一，IUPAC中文名7，8-二甲基-10-(l' -D-核糖基)-异咯嗪。
维生素B2的作用机理维生素B2与特定的蛋白质结合生成黄酶。黄酶在物质代谢中起传递氢的作用，参与组织的呼吸过程。维生素B2的作用促进发育和细胞的再生；促使皮肤、指甲、毛发的正常生长；帮助消除口腔内、唇、舌的炎症；增进视力，减轻眼睛的疲劳；和其他的物质相互作用来帮助碳水化合物、脂肪、蛋白质的代谢。
需要增加维生素B2摄取量的人群常处于紧张状态的人；服用避孕药、妊娠中、哺乳期的妇女；不常吃瘦肉和奶制品的人；因溃疡或糖尿病而长期进行饮食控制的人
维生素B2的欠缺会导致口腔、唇、皮肤、生殖器的炎症和机能障碍，称为核黄素缺乏病；脂溢性皮炎(眼、鼻及附近皮肤脂溢且有皮屑及硬痂)；嘴唇发红、口腔炎、口唇炎、口角炎、舌炎；眼睛充血、易有倦怠感、头晕；口腔溃疡。
发明内容
本发明人通过大量的研究惊奇的发现，罗红霉素、替硝唑、维生素B2联合药物形式可提供特别有益的抗炎效果，特别适用于治疗牙周疾病，特别是牙周炎，其效果优于任意单一成分并且没有发现副反应。 本发明提供一种治疗牙周疾病的药物组合物。该组合物是由罗红霉素、替硝唑、维生素B2组成，还可包括药学上可接受的药用辅料。
其中，所述牙周疾病，特别是指牙周炎。 本发明的药物组合物，按照重量的比例，包括50-200重量份的罗红霉素、500-2000重量份的替硝唑、和2-10重量份的维生素B2。 本发明的药物组合物，按照重量的比例，优选含有150重量份的罗红霉素、1000重量份的替硝唑、和5重量份的维生素B2。 另一个优选的重量比例是，含有150重量份的罗红霉素、2000重量份的替硝唑、和5重量份的维生素B2。 牙周炎多为革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌的混合感染，替硝唑口服吸收后广泛分布于体液中，其中又以唾液和牙槽骨中浓度最高，替硝唑的抗类杆菌的活性比甲硝唑强2倍，且替硝唑引起胃肠道反应的发生率较甲硝唑少，对肝肾功能无明显不良反应，
是抗厌氧菌的首选药物。罗红霉素同样在体内会高度渗透入到牙龈和牙槽骨中，在牙周组
织中达到较高的浓度，有效的杀死革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。替硝唑和罗红霉素联合
用药能产生协同抗菌作用，可以有效的杀死致病菌，提高疗效，且副作用小。B族维生素有助
于消化，能保护口腔组织，增加对感染的抵抗力，帮助消除口腔内的炎症。 罗红霉素、替硝唑、维生素B2三者联合应用具有出乎意料的协同增效作用，通过
临床试验证明，罗红霉素、替硝唑、维生素B2组成的组合物的临床治疗效果优于任何单一
组分的应用，也同样优于罗红霉素和替硝唑的联合应用。 本组合物还特别适合快速进展性牙周炎，快速进展性牙周炎多发生于成年人，其特征是发病突然而且严重，患者对于牙周炎的认识不充分，用药依从性差，本组合物可以短期有效的杀死致病菌，副作用小，服用和携带方便，患者用药依从性好。
本发明的药物可以每天给药1-3次，优选每天给药1次。 本发明的药物可以选择首次日服用150mg罗红霉素、2000mg替硝唑、和5mg维生素B2的组合物；日服用150mg罗红霉素、1000mg替硝唑、和5mg维生素B2的组合物；疗程可以是5-14天，优选5-7天。 本发明的药物也可以选择日服用150mg罗红霉素、1000mg替硝唑、和5mg维生素B2的组合物；疗程可以是5-14天，优选5-7天。 本发明组合物通常适于口服给药。但是，它们也适合其他的给药方式，如胃肠外给药、舌下给药或经口腔粘膜给药等。 该组合物的制剂形式可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、合剂、泡腾片、口腔崩解片等任何常规制剂形式。 用于口服给药形式优选是片剂、胶囊、颗粒剂、和口腔崩解片，制剂中所使用的常规赋形剂诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、玉米淀粉、磷酸f丐、甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉淀粉乙醇酸钠；或药学上可接受的湿润剂，如十二烷基磺酸钠。 固体口服组合物可以用常规的混合、填充或压片法制备。重复混合操作可以用于将活性剂充分分布到使用大量填充剂的组合物中。片剂可以按照常规药物制备中众所周知的方法包衣。 口服液体制剂可以使例如乳齐U、糖浆的形式，或则可以作为干燥产品存在，使用前再用水或其他合适的载体重新构成。这种液体可以有常规添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂或阿拉伯胶；无水载体，如杏仁油、溜化椰子油、丙二醇。如果需要还可以加入常规调味剂或着色剂。 根据不同的给药方法组合物可以含有0. 1%至99%重量、优选为10_60%重量的活性物质。 本发明药物组合物的片剂、胶囊剂的优选制备方法是
罗红霉素 150重量份 替硝唑 1000重量份 维生素B2 5重量份
乳糖
羧甲基淀粉钠
微晶纤维素
L-HPC
5% PVP水溶液硬脂酸镁
200-600重量份50-200重量份400-500重量份10-50重量份
1-10重量份
将罗红霉素、替硝唑、维生素B2及辅料分别过80目筛备用，称取罗红霉素、替硝唑、维生素B2及辅料，以等量递增法混匀，加入5% PVP水溶液做为粘合剂制软材，软材过24目筛制粒，于60-65t:干燥，过24目筛，整粒，加入硬脂酸镁混匀；压制成片，制成片剂；或装胶囊，制成胶囊剂。 因为本发明药物用于治疗牙周疾病特别是牙周炎，所以，发明人制备了口腔崩解片，便于吞咽有困难的患者服用，本发明药物组合物的口腔崩解片的优选制备方法是
替硝唑
维生素B2
赤藓糖
阿斯巴甜
薄荷脑
50%乙醇
低取代羟丙基纤维素微晶纤维素
150重量份1000重量份5重量份800-1800重量30-80重量份4-30重量份
:份
硬脂酸镁
200-600重量份800-1500重量份50-150重量份150-350重量份20-80重量份
将罗红霉素、替硝唑、维生素B2和辅料分别粉碎过100目筛，称取罗红霉素、替硝唑、维生素B2、赤藓糖、阿斯巴甜、薄荷脑，混合均匀后加入适量50X乙醇制粒，干燥，称取低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、柠檬酸及碳酸氢钠与干燥颗粒混合均匀，加入硬脂酸镁，混匀后压片即得。 以下通过具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明
具体实施例方式实施例1 :片剂配方罗红霉素150g替硝唑1000g维生素B25g乳糖400g羧甲基淀粉钠100g微晶纤维素300g
6
L-HPC 20g 5XPVP水溶液 适量 硬脂酸镁 5g 制备方法 将主药及辅料分别过80目筛备用。照处方称取罗红霉素、替硝唑、维生素B2及辅料，以等量递增法混匀后，加入5XPVP水溶液做为粘合剂制软材，软材过24目筛制粒，于60-65°C干燥后，过24目整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制成片，包薄膜衣，制成包衣片剂。 实施例2 :片剂 配方 罗红霉素 150g 替硝唑 2000g 维生素B2 5g 乳糖 400g 羧甲基淀粉钠 100g 微晶纤维素 300g L-HPC 20g 5XPVP水溶液 适量 硬脂酸镁 5g 制备方法 将主药及辅料分别过80目筛备用。照处方称取罗红霉素、替硝唑、维生素B2及辅料，以等量递增法混匀后，加入5XPVP水溶液做为粘合剂制软材，软材过24目筛制粒，于60-65°C干燥后，过24目整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制成片，包薄膜衣，制成包衣片剂。实施例3 :胶囊剂配方罗红霉素150g替硝唑2000g维生素B210g乳糖400g羧甲基淀粉钠100g微晶纤维素300gL-HPC20g5% PVP水溶液适量硬脂酸镁5g制备方法将主药及辅料分别过80目筛备用。照处方称取罗红霉素、替硝唑、维生素B2及辅
料，以等量递增法混匀后，加入5XPVP水溶液做为粘合剂制软材，软材过24目筛制粒，于60-65t:干燥后，过24目整粒，加入硬脂酸镁混匀，将上述颗粒装胶囊，制成胶囊剂。
实施例4 :胶囊剂
配方
7
罗红霉素 75g 替硝唑 500g 维生素B2 2g 乳糖 400g 羧甲基淀粉钠 100g 微晶纤维素 300g L-HPC 20g 5XPVP水溶液 适量 硬脂酸镁 5g 制备方法 将主药及辅料分别过80目筛备用。照处方称取罗红霉素、替硝唑、维生素B2及辅料，以等量递增法混匀后，加入5XPVP水溶液做为粘合剂制软材，软材过24目筛制粒，于60-65t:干燥后，过24目整粒，加入硬脂酸镁混匀，将上述颗粒装胶囊，制成胶囊剂。
0111 ]实施例5 :口腔崩解片
0112]配方
0113]罗红霉素150g
0114]替硝唑1000g
0115]维生素B25g
0116]赤藓糖1400g
0117]阿斯巴甜50g
0118]薄荷脑12g
0119]50%乙醇适量
0120]低取代羟丙基纤维素400g
0121]微晶纤维素1128g
0122]柠檬酸85g
0123]碳酸氢钠250g
0124]硬脂酸镁40g
0125]制备方法
0126]以上主药和辅料分别粉碎过100目筛，称取罗红霉素、替硝唑、维生素B2、甘露醇、阿斯巴甜、薄荷脑，混合均匀后加入适量50%乙醇制粒，干燥；称取低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、柠檬酸及碳酸氢钠与干燥颗粒混合均匀，加入硬脂酸镁，混匀后压片即得。 通过以下临床实验进一步阐述本发明所述药物的有益效果
罗红霉素、替硝唑、维生素B2药物组合物治疗牙周炎临床疗效观察
l资料与方法
1. l—般资料 选择口腔门诊牙周炎患者86例，其中男性49例，年龄1S 48岁；女性37例，年龄20 55岁。纳入标准牙周袋至少有一个牙位探诊深度4mm以上，相应部位牙龈红肿、疼痛，探诊牙龈出血，或伴有牙齿松动、牙周溢脓或脓肿形成；X线片显示牙槽骨有不同程度吸收。
1.2排除对象 伴有全身严重感染；伴有内分泌、血液等系统性疾病或肝炎等传染性疾病者；近1
周内曾服用各种抗生素或试验期间中途停药，或服用其他抗生素者；近1个月内接受过牙
周专科治疗者。 1.3分组和治疗方法 86例患者随机分为4组，分别为替硝唑组(21例)、罗红霉素组(21例)、罗红霉素+替硝唑组(22例)、和本发明药物组(22例)。4组资料相近，具有可比性(P > 0. 05)。
替硝唑组用药方法首日顿服替硝唑2. 0g，以后每24小时服1. 0g，疗程为5d ;
罗红霉素组用药方法每次3片(共150mg) ， 1次/d，疗程为5d ;
罗红霉素+替硝唑组用药方法每次服药同时服用替硝唑2片(共1. 0g)和罗红霉素3片(共150mg) ， 1次/d，疗程为5d ; 本发明药物组(实施例1)用药方法每次服药服用本发明药物4片(共含150mg罗红霉素、1000mg替硝唑、和5mg维生素B2) ， 1次/d，疗程为5d ;
1.4观察指标 牙龈指数(GI)分4级0级正常牙龈；1级牙龈轻度炎症，龈缘色泽有改变，轻度水肿，探诊不出血；2级中度炎症，牙龈红肿波及附着，探诊出血明显；3级重度炎症，牙龈明显红肿、糜烂、自发性出血。 牙周袋探诊深度(PD):用牙周探针以位点为单位测量患牙牙周袋探诊深度，复诊时测相同病变部位的牙周袋探诊深度。
疼痛指数3为剧烈疼痛，2为疼痛明显；1为微痛，O为不痛。
咀嚼功能指数3为不能咀嚼，2为不能咀嚼硬食，1为能咀嚼，但不适，O为正常。
不良反应所有患者观察其胃肠道反应(包括恶心、呕吐、反酸、食欲减退)，皮疹，头晕，血白细胞计数，尿、粪便常规；用药前后进行肝、肾功能检查。
1.5疗效评价标准 显效GI减小1.0以上，PD减少lmm以上，初诊时出现的症状消失，牙周袋无溢脓，自觉舒服，咀嚼功能恢复；有效GI减小0. 5以上，PD减少0. 5mm以上，初诊时出现的症状减轻；无效GI和PD无变化，或所有症状、体征均加剧。[OH8] 1.6统计学方法 数据用S 士s表示，采用SPSS 13. O统计分析软件，组间比较采用F检验，计数资料
比较采用x2检验；等级资料组间比较采用秩和检验；同组用药前后比较用非参数配对t检验。 2结果 2. 1临床疗效比较 各组治疗后病情都有所缓解，疼痛指数和咀嚼功能指数均明显降低。替硝唑组有3例服药后出现恶心、反酸和胃部不适。用药前后的肝肾功能检查均未发现异常。本发明药物组合物组有效率明显高于其余3组。结果见表l。
表1临床疗效比较[例(％ )]
组别例数显效 有效无效总有效率
替硝唑组2110 (47.6) 8 (38.0)3 (4.2)18 (85.7)
罗红霉素组216 (28.5)9 (42.8)6 (28.5)15 (71.4)
罗红霉素+替硝唑组2213 (59.1)7 (31.8)2 (9.1)20 (90.9)
本发明药物组2216 (72.3)6 (27.3)0 (0)22 (100.0) * 注与替硝唑组、罗红霉素组相比，*P < 0. 01
与罗红霉素+替硝唑组相比，*P < 0. 05
2. 2治疗前后GI和PD变化 各组患者治疗后GI和PD指数均有不同程度的减小，与治疗前相比差异具有显著性意义(P<0.01)。其中本发明药物组GI和PD指数明显低于罗红霉素组、替硝唑组GI和PD指数，P < 0.01，且低于罗红霉素+替硝唑组GI和PD指数，P < 0. 05，说明罗红霉素、替硝唑、和维生素B2联合使用治疗牙周炎疗效优于单独使用的疗效。结果见表2。
表2治疗前后GI和PD变化
组别 例数 GI PD (mm)
治疗前治疗后 治疗前 治疗后
替硝唑组212.7±0.71.6±0.55.9 ±1.55.6±1.4
罗红霉素组212.7±0.62.2±0.46.0±1.35.9±1.1
罗红霉素+替硝唑组222.7±0.51.3 ±0.45.9±1.45.1±1.5
本发明药物组222.7±0.61.1±0.3*6.0 ±1.44.9±1.3# 注与替硝唑组、罗红霉素组比较，*P < 0. 01， #P < 0. 01
与罗红霉素+替硝唑组比较，*P < 0. 05， #P < 0. 05
临床疗效观察结论 临床疗效表明，经本发明药物治疗后，牙周炎患者病情缓解，疼痛指数和咀嚼功能指数明显降低，未出现恶心、反酸和胃部不适，用药前后的肝肾功能检查均未发现异常。本发明药物有效率明显高于单用罗红霉素或单用替硝唑(P < 0. 01)，也明显高于罗红霉素和替硝唑的联合应用(P < 0. 05)。 经本发明药物治疗后，牙周炎患者牙龈指数(GI)和牙周袋探诊深度(PD)指数均有明显减小，与治疗前相比差异具有显著性意义(P < 0. 01)，其中本发明药物组GI和PD指数明显低于罗红霉素组、替硝唑组GI和PD指数(P < 0. 01)，且低于罗红霉素\替硝唑组GI和PD指数(P < 0. 05)，说明罗红霉素、替硝唑、和维生素B2联合使用治疗牙周炎疗效优于单独使用的疗效。 经过临床疗效观察，本发明药物能够安全有效的治疗牙周炎。
10
权利要求
一种治疗牙周疾病的药物，包括罗红霉素、替硝唑、和维生素B2。
2. 根据权利要求l的药物，还包括药学上可接受的辅料。
3. 根据权利要求l的药物，其中，所述牙周疾病是牙周炎。
4. 根据权利要求1的药物，按照重量比例，含有50-200重量份的罗红霉素、500-2000 重量份的替硝唑、和2-10重量份的维生素B2。
5. 根据权利要求1的药物，按照重量比例，含有150重量份的罗红霉素、1000重量份的 替硝唑、和5重量份的维生素B2。
6. 根据权利要求1的药物，按照重量比例，含有150重量份的罗红霉素、2000重量份的 替硝唑、和5重量份的维生素B2。
7. 根据权利要求1的药物，按照重量比例，含有150重量份的罗红霉素、1000重量份 的替硝唑、5重量份的维生素B2、200-600重量份的乳糖、50_200重量份的羧甲基淀粉钠、 400-500重量份的微晶纤维素、10-50重量份的L-HPC、1-10重量份的硬脂酸镁。
8. 权利要求7所述的药物的片剂和胶囊剂的制备方法将罗红霉素、替硝唑、维生素B2及辅料分别过80目筛备用，称取罗红霉素、替硝唑、维 生素B2及辅料，以等量递增法混匀，加入5XPVP水溶液做为粘合剂制软材，软材过24目筛 制粒，于60-65t:干燥，过24目筛，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制成片，制成片剂；或将上述 颗粒装胶囊，制成胶囊剂。
9. 根据权利要求l的药物，按照重量比例，含有150重量份的罗红霉素、1000重量份 的替硝唑、5重量份的维生素B2、800-1800重量份的赤藓糖、30_80重量份的阿斯巴甜、4-30 重量份的薄荷脑、200-600重量份的低取代羟丙基纤维素、800-1500重量份的微晶纤维素、 50-150重量份的拧檬酸、150-350重量份的碳酸氢钠、20_80重量份的硬脂酸镁。
10. 权利要求9所述的药物的口腔崩解片的制备方法将罗红霉素、替硝唑、维生素B2和辅料分别粉碎过100目筛，称取罗红霉素、替硝唑、维 生素B2、赤藓糖、阿斯巴甜、薄荷脑，混合均匀后加入适量50X乙醇制粒，干燥，称取低取代 羟丙基纤维素、微晶纤维素、柠檬酸及碳酸氢钠与干燥颗粒混合均匀，加入硬脂酸镁，混匀 后压片即得。
全文摘要
本发明提供一种包含罗红霉素、替硝唑和维生素B2的药物及其制备方法。属于化学药物组合物领域。该药物具有杀菌抗炎的作用，用于治疗牙周疾病，特别是牙周炎。
文档编号A61K31/519GK101757014SQ20091023559
公开日2010年6月30日 申请日期2009年9月29日 优先权日2009年9月29日
发明者刘存刚 申请人:北大方正集团有限公司;方正医药研究院有限公司