专利名称：用于治疗糖尿病的联合用药及药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及两种化学药物联合治疗糖尿病及其并发症的用途，以及由这两种药物组成的药物组合物，属于化学药物领域。
背景技术：
糖尿病分主要为1型糖尿病、2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM)和妊娠等其他原因引起的糖尿病。其中2型糖尿病占患者总数的90％以上。2型糖尿病是因胰岛素抵抗为主，伴胰岛素分泌绝对或相对不足而引起的以高血糖和多发并发症并存等为特征的内分泌代谢性疾病，胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要病理及生理的特征。
据世界卫生组织(WHO)统计，目前全球糖尿病患者约为1.94亿，到2030年还将翻一番。中国的糖尿病患者已达4000万左右，仅次于印度居世界第二位。我国的糖尿病人群中2型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90％～95％。2型糖尿病已成为威胁我国国民健康的主要疾病之一。中华医学会糖尿病学分会最新完成的中国糖尿病流行病学调查显示目前，在我国城镇人口中，糖尿病患者大概有4100万人，患病率已达3.2％，年平均增长率已接近10％。在经济相对发达的北京上海等大城市，糖尿病的发病率更是达到8％左右。
从目前的总体临床用药情况来看化学药物仍是治疗糖尿病的主力军。
噻唑烷二酮类药物的特点是能明显增强机体组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛β细胞功能，实现对血糖的长期控制，降低糖尿病并发症发生的危险。由于其同时具有良好的耐受性与安全性，因此具有延缓糖尿病进展的作用。临床上作为胰岛素增敏剂，增加机体对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗。噻唑烷二酮类药物可直接降低胰岛素抵抗，显著改善β细胞功能，实现血糖的长期控制，以此减低糖尿病并发症发生的风险，同时具有良好的耐受性与安全性，因此具有延缓糖尿病进展的作用。
噻唑烷二酮类药物因其减轻胰岛素抵抗，同时改善并保护β细胞功能，改善糖、脂代谢，因而具有减少心血管危险因素及延缓疾病进程的作用。因此，在临床诊疗中，对于肥胖或超重的2型糖尿病患者，以及不肥胖但伴有代谢综合征的2型糖尿病患者，应优先并尽早给予噻唑烷二酮类药物。早期使用噻唑烷二酮类药物，决不仅仅意味着血糖、糖化血红蛋白水平和血脂水平的下降和达标，更重要的潜在益处在于对β细胞功能的保护和改善，进而延缓糖尿病患者病情进展，改善诸多心血管危险因素，预防慢性并发症及心血管事件的发生及发展，提高患者生存质量，减少患者的致残率和致死率。
吡格列酮，英文名Pioglitazone，化学名为(±)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲基]-2，4-噻唑烷二酮。吡格列酮为噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂，作用机制与胰岛素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出。与磺酰脲类不同，吡格列酮不促进胰岛素分泌，其作用机制是高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体-γ[PPAR-γ]，PPAR-γ的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。
动物实验表明，吡格列酮可减少胰岛素抵抗的高血糖、高胰岛素因症及高三酰甘油。吡格列酮引起的代谢变化导致了依赖胰岛素的组织应答的增加。临床研究表明，吡格列酮可改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性，提高胰岛素对细胞的反应性，并改善体内葡萄糖代谢障碍。
胆汁酸螯合剂为树脂类物质，在肠道不被吸收却与胆酸呈不可逆的结合并随粪便排出，使肠道胆汁酸重吸收减少。一方面加速肝内利用胆固醇降解成更多的胆汁酸，另一方面也使肠道吸收胆固醇减少从而降低了体内胆固醇水平；这样通过反馈调节增强了肝细胞表面LDL受体活性，摄取更多的LDL进行分解代谢。这类药物可使血清TC降低20％-30％，HDL-C也有不等程度的升高，适合于除纯合子家族性高胆固醇症外的任何类型的高胆固醇血症患者。胆汁酸螯合剂的具体实例为考来烯胺、考来维仑。
考来维仑，英文名Colesevelam，colesevelam hydrochlorlde，商品名WelChol，化学名N，N，N-三甲基-6-(2-丙烯基氨基)-1-己铵与(氯甲基)环氧乙烷、2-丙烯-1-胺及N-2-丙烯基-1-癸胺盐酸盐的聚合物，是美国GelTex Pharmaceuticals Inc Centre公司开发的一个非吸收型的胆汁酸螯合剂，2000年FDA批准用于治疗高胆固醇血症，2000年9月在美国首次上市。考来维仑为与表氯醇交联，并以1-溴癸烷和溴化(6溴己基)三甲按烷基化的聚(烯丙胺盐酸盐)。具有亲水性，但不溶解于水，可用于降低血中高胆固醇水平，有助于预防血管中胆固醇的阻塞。考来维仑不为人体所吸收而仅通过人体后排泄。
临床研究显示，总胆固醇、LDL-C和载脂蛋白B(APoB)的增加与人体动脉硬化危险性的增加有关。同样，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的降低与冠脉硬化的进展有关。研究显示，心血管系统的发病率和死亡率与总胆固醇、HDL-C水平直接相关，与HDL-C水平呈负相关。
体内外研究显示，考来维仑能与胆汁酸及其主要成分甘氨胆酸相结合。胆固醇为胆汁酸的唯一前体，在正常消化过程中，胆汁酸分泌至肠道，大量胆汁酸从肠道吸收，而后经肝肠循环重新进入肝脏。考来维仑为非吸收性的聚合物，为口服降脂药物，能与肠道中的胆汁酸大量结合，阻断其重吸收，一旦胆汁酸耗竭，肝脏胆固醇7ALPHA-羟化酶即上调，从而增加胆固醇向胆汁酸的转化，使肝细胞中胆固醇的需求增加，最终产生双重作用，即既增加转化，又提高胆固醇的生物合成酶(经甲基戊二酸辅酶A还原酶)的活性，增加肝脏低密度脂蛋白(LDL)受体。这些补偿性作用可增加血液中LDL胆固醇的清除率，降低血清LDL-C水平。
考来维仑具亲脂性，为不溶于水的聚合物，且不为消化酶水解，不为人体吸收。考来维仑口服有效，能与胆汁酸结合，为人体不能吸收的聚合物水凝胶，作为降脂药物，用作原发往高胆固醇血症病人饮食和运动的辅助治疗，以降低其升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。
2008年FDA批准用于治疗2型糖尿病。其作用机制是药物在消化系统通过螯合胆汁酸，降低脂肪的代谢及吸收，从而达到降脂及降糖的目的。WO9427620、WO2085377、WO0038664、WO9933452、WO9922721、WO9857652、WO9829107、WO9639449、WO9534585、WO9534588都涉及到考来维仑在降血脂，降血糖方面的应用。
发明内容
本发明人通过大量研究惊奇的发现，噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂和胆汁酸螯合剂联合药物形式可提供特别有益的血糖血脂控制效果，并且没有发现副反应。这种联合药物形式能特别好的应用于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病，达到降低血糖，血脂，改善糖尿病的目的，其效果显著优于任意单一成分。
其中，特别优选吡格列酮与考来维仑的联合药物形式。
本发明提供一种噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂和胆汁酸螯合剂在制备用于治疗糖尿病、糖尿病并发症、与糖尿病有关的疾病的药物中的用途。
其中噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂选自下列化合物或其药学上可接受的盐环格列酮(Ciglitazone)、恩格列酮(Englitazone)、曲格列酮(Troglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)、吡格列酮(Pioglitazone)、法格列酮(Farglitazar)、达格列酮(Darglitazoan)。
优选为罗格列酮、吡格列酮。罗格列酮类的例如马来酸罗格列酮、罗格列酮钠、罗格列酮、盐酸罗格列酮。吡格列酮类的例如盐酸吡格列酮。
进一步优选为吡格列酮，或其药学上可接受的盐，例如盐酸盐。
胆汁酸螯合剂选自考来烯胺、考来维仑. 胆汁酸螯合剂优选非吸收型胆汁酸螯合剂，进一步优选为考来维仑，或其药学上可接受的盐，例如盐酸盐。
进一步的，本发明提供一种噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂与考来维仑在制备用于治疗糖尿病、糖尿病并发症、与糖尿病有关的疾病的药物中的用途。
更进一步的，本发明提供吡格列酮与考来维仑在制备用于治疗糖尿病、糖尿病并发症、与糖尿病有关的疾病的药物中的用途。
所述用途包含将胰岛素增敏剂如吡格列酮，和考来维仑类抗高血糖高血脂药物同时给药或二者顺序给药。
同时给药包括同时给药包括给予一种包含胰岛素增敏剂如吡格列酮，和考来维仑类抗高血糖高血脂制剂，或者将每种活性剂的单独制剂基本上同时给药。
本发明还提供一种治疗糖尿病、糖尿病并发症、与糖尿病有关的疾病的药物组合物，其中该组合物中含有噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂、胆汁酸螯合剂。根据需要，该组合物中还含有适量的药学上可接受的辅料。
该组合物中的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂选自下列化合物或其药学上可接受的盐环格列酮(Ciglitazone)、恩格列酮(Englitazone)、曲格列酮(Troglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)、吡格列酮(Pioglitazone)、法格列酮(Farglitazar)、达格列酮(Darglitazoan)。优选为罗格列酮、吡格列酮。进一步优选为吡格列酮，或其药学上可接受的盐，例如盐酸盐。
胆汁酸螯合剂选自考来烯胺、考来维仑. 胆汁酸螯合剂优选非吸收型胆汁酸螯合剂，进一步优选为考来维仑，或其药学上可接受的盐，例如盐酸盐。
进一步的，本发明提供一种治疗糖尿病、糖尿病并发症、与糖尿病有关的疾病的药物组合物，其中含有噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂、胆汁酸螯合剂。
进一步的，本发明提供一种治疗糖尿病、糖尿病并发症、与糖尿病有关的疾病的药物组合物，其中含有噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂、非吸收型胆汁酸螯合剂。
更进一步的，本发明提供一种治疗糖尿病、糖尿病并发症、与糖尿病有关的疾病的药物组合物，其中含有噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂、考来维仑。
更进一步的，本发明提供一种治疗糖尿病、糖尿病并发症、与糖尿病有关的疾病的药物组合物，其中含有吡格列酮、考来维仑。
本发明人通过大量的研究发现，噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂和胆汁酸螯合剂联合药物形式可提供特别有益的血糖血脂控制效果，并且没有发现副反应。这种联合药物形式能特别好的应用于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病，达到降低血糖，血脂，改善糖尿病的目的，其效果显著优于任意单一成分。
其中，特别优选吡格列酮与考来维仑的联合药物形式。特别优选含有吡格列酮、考来维仑做为有效成分，和适量药学上可接受的辅料组成的药物组合物。
本发明联合用药形式和药物组合物一方面利用噻唑烷二酮类(TZDs)类药物改善II型糖尿病患者的胰岛素抵抗，从而改善高胰岛素血症和高糖血症代谢紊乱。另一方面利用胆汁酸螯合剂与胆酸呈不可逆的结合，使肠道胆汁酸回吸收减少，加速肝内利用胆固醇，从而降低了体内胆固醇水平。两者结合在一起，通过减少脂肪吸收，改善胰岛素抵抗达到降糖降脂的效果。联合用药从减少吸收，加强代谢两方面起作用，药效显著强于单药。
本发明药物组合物由于含有吡格列酮，所以降血糖的同时不改变胰岛素分泌状态，也不影响糖类的吸收，可以充分的保护胰β细胞的寿命，同时由于含有考来维纶可以减少脂肪的吸收，利用了糖类和脂类的代谢的相互作用，达到了降血糖降血脂的协同增效的目的。
本发明药物组合物的联合用药可以减少吡格列酮用量，减少了由于吡格列酮用量过大引起的低血糖发生的几率。
吡格列酮本身有一定的的心脏副作用，吡格列酮可增加血浆容积，引起心脏前负荷增大并诱导心脏肥大，本发明药物组合物中考来维纶减少低密度脂肪的同时，还可以增加高密度脂蛋白含量，从而有益于心脏保护。因此本发明药物组合物可以显著改善吡格列酮的心脏副反应。
糖尿病人在高血糖的同时，大多伴有高血脂、肥胖。本发明药物组合物既能降糖，又能降脂，从而更有效的，并且是长效持续的改善糖尿病。
本发明的一个优势在于当根据本发明方法使用时，所用的各种活性剂量水平将小于达到单纯加和的血糖血脂控制作用可能需要的剂量。
还有指标表明，相对于个单独组分，本发明的治疗方法将改善血清脂质包括总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇的水平包括改善其比例。
本发明组合物适用于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病，进一步特别适用于治疗伴随高血脂的2型糖尿病。
本发明的药物组合物，按照重量的比例，含有15-45重量份的吡格列酮和1875-4375重量份考来维仑。
范围15-45重量份包括15-30重量份，20-35重量份，或30-45重量份。
范围1875-4375重量份包括1875-3750重量份，2200-4100重量份，或3750-4375重量份。
优选吡格列酮的特定剂量为15重量份、或30重量份、或45重量份。
优选考来维仑的特定剂量为1875重量份、或3750重量份、或4375重量份。
本发明人发现，下述的实施方式是特别优选的按照重量的比例，含有30重量份的吡格列酮和3750重量份考来维仑。
根据患者的个体需求，其它优选的的实施方式包括按照重量的比例，含有15重量份的吡格列酮和1875重量份考来维仑。
按照重量的比例，含有30重量份的吡格列酮和1875重量份考来维仑。
按照重量的比例，含有45重量份的吡格列酮和1875重量份考来维仑。
按照重量的比例，含有15重量份的吡格列酮和3750重量份考来维仑。
按照重量的比例，含有45重量份的吡格列酮和3750重量份考来维仑。
按照重量的比例，含有15重量份的吡格列酮和4375重量份考来维仑。
按照重量的比例，含有30重量份的吡格列酮和4375重量份考来维仑。
按照重量的比例，含有45重量份的吡格列酮和4375重量份考来维仑。
这些组合物优选以与相关日剂量适宜的量制成单位剂型。例如5mg吡格列酮和625mg考来维仑制成1个单位剂型。
本发明的组合物可以每天给药1-7次，优选每天给药1或2次，最优选每天给药2次。每次给药1-10个单位剂量，优选1-7个单位剂量。
本发明组合物通常适于口服给药。但是，它们也适合其他的给药方式，如胃肠外给药、舌下给药或经皮给药。
该组合物可以是片剂、胶囊、粉剂、颗粒、栓剂、口腔崩解片、分散片，或诸如口服或无菌胃肠外溶液或悬液等液体制剂形式。
为了达到给药的一致性，本发明组合物优选为单剂形式。
用于口服给药的单剂表示形式可以是片剂和胶囊，并可含有常规赋形剂诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、玉米淀粉、磷酸钙、甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉淀粉乙醇酸钠；或药学上可接受的湿润剂，如十二烷基磺酸钠。
固体口服组合物可以用常规的混合、填充或压片法制备。重复混合操作可以用于将活性剂充分分布到使用大量填充剂的组合物中。片剂可以按照常规药物制备中众所周知的方法包衣，特别是包肠溶衣。
口服液体制剂可以使例如乳剂、糖浆的形式，或则可以作为干燥产品存在，使用前再用水或其他合适的载体重新构成。这种液体可以有常规添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂或阿拉伯胶；无水载体，如杏仁油、溜化椰子油、丙二醇。如果需要还可以加入常规调味剂或着色剂。
对于胃肠外给药，可利用该化合物与无菌载体制备液体单位剂型，并且根据所用的浓度，可以悬浮或溶解于载体中。在制备溶液时，可以将该化合物溶解于注射用水并过滤灭菌，之后灌注到小瓶或安瓶中密封。为了增强稳定性，可以将该组合物冷冻后填充到小瓶中，并在真空下除去水分。胃肠外悬液使用实质相同的方式制备的，只是化合物不是溶于载体中，而是悬浮于载体中，且灭菌不是通过过滤完成。该组合物中可包含表面活性剂或湿润剂以促进该化合物均有分布。
根据不同的给药方法组合物可以含有0.1％至99％重量、优选为10-60％重量的活性物质。
这些组合物按照常规方法配制，诸如在标准参考书中，例如在英国和美国药典、Remington’s药物科学、马丁代尔药典和Harry’s化妆品学中公开的那些。
本文中使用的术语“与糖尿病相关的疾病”包括与前驱糖尿病状态有关的那些疾病，与糖尿病自身有关的疾病和与糖尿病相关的并发症；包括诸如胰岛素抗性疾病，包括遗传性胰岛素抗性、葡萄糖耐量削弱和高胰岛素血症；包括高血糖，胰岛素抗性，包括后天胰岛素抗性和肥胖和高血脂；其他与糖尿病自身有关的疾病包括高血压和心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化和高血脂。
本文中使用的术语“与糖尿病有关的并发症“包括肾脏疾病，尤其是与II型糖尿病有关的肾脏疾病，神经病和视网膜病。
本文中的术语“药学上可接受的”包含人和兽医用途，例如术语“药学上可接受的”包含兽医学尚可接受的化合物。
在本发明中，活性药物优选为一药物组合物的形式给药，例如药物组合物同时包括吡格列酮和考来维仑及其药学上可接受的载体、衍生物。
通过本发明的治疗提供特别有意的血糖血脂控制作用指示为相对于对照的协同作用，该对照预期为单独的活性药剂的作用总和。
血糖控制可以利用常规方法来描述其特征，例如通过测量常用的血糖控制指数，例如禁食血浆葡萄糖或糖化血红蛋白(HbA1c)。这些指标可以利用标准方法测定。
血脂控制可以利用常规方法来描述其特征，例如通过测量常用的血脂控制指数，如血浆中低密度脂蛋白LDL含量。这些指标可以利用标准方法测定。
吡格列酮或其药学上可接受的盐或酯，或其药学上可接受的溶剂化物，可以利用已知方法制备，例如EP0306228、WO9405659、CN1114404中公开的那些。EP0306228、WO9405659、CN1114404结合与此作为参考。
化合物考来维仑或其药学上可接受的盐或酯，或其药学上可接受的溶剂化物，可以利用已知方法制备，例如WO9534588、WO9427620、WO9534585等出版物公开的那些。WO9534588、WO9427620、WO9534585结合与此作为参考。
为避免疑问，本文中给出的化合物标量，包括g、mg量，是关于化合物本身给出的。如1mg马来酸盐形式的化合物是指含有1mg该化合物的马来酸盐。
本发明药物制剂的优选制备方法是 配方 片芯配方吡格列酮2.5-7.5重量份，考来维仑312.5-730.0重量份，乳糖30-70重量份，淀粉10-30重量份，微晶纤维素30-70重量份，L-HPC3-10重量份，5％PVP水溶液适量，硬脂酸镁2-5重量份，微粉硅胶3-10重量份。包衣配方HPMC10-30重量份、乙酰单酸甘油乙酯3-5重量份。
进一步优选的配方 片芯配方盐酸吡格列酮5.0g，考来维仑625.0g，乳糖55.0g，淀粉16.0g，微晶纤维素56.0g，L-HPC4.60g，硬脂酸镁3.80g，微粉硅胶6.10g，5％PVP水溶液适量；包衣配方HPMC 23.1g，乙酰单酸甘油乙酯2.31g；制成1000单位。
制备方法(吡格列酮湿法制粒、考来维仑干法制粒) 将盐酸吡格列酮、考来维仑及辅料分别过80目筛备用，照配方称取盐酸吡格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量递增法混匀后，加入5％PVP水溶液制软材，过24目筛制粒，于60-65℃干燥后，过24目筛整粒；将考来维仑与微晶纤维素混合均匀，采用干法制粒，过24目筛制粒。将以上两种颗粒与硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀后，直接分装，制成颗粒剂；或者装入胶囊，制成胶囊剂；或者压片，压片后，以20％乙醇为溶剂，配制HPMC和乙酰单酸甘油乙酯溶液做为包衣溶液，包衣，包衣增重3％-5％。
以下通过具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明
具体实施例方式 实施例1颗粒剂 配方 盐酸吡格列酮5.0g 考来维仑625.0g 乳糖55.0g 淀粉16.0g 微晶纤维素 56.0g L-HPC 4.60g 硬脂酸镁3.80g 微粉硅胶6.10g 5％PVP水溶液适量 制备方法 将盐酸吡格列酮、考来维仑及辅料分别过80目筛备用。照处方称取盐酸吡格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量递增法混匀后，加入5％PVP水溶液制软材，过24目筛制粒，于60-65℃干燥后，过24目筛整粒。将考来维仑与微晶纤维素混合均匀，采用干法制粒，过24目筛制粒。将以上两种颗粒与硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀后，直接分装，制成颗粒剂。
实施例2颗粒剂 配方 盐酸吡格列酮2.5g 考来维仑312.5g 乳糖55.0g 淀粉16.0g 微晶纤维素 56.0g L-HPC 4.60g 硬脂酸镁3.80g 微粉硅胶6.10g 5％PVP水溶液适量 制备方法 将盐酸吡格列酮、考来维仑及辅料分别过80目筛备用。照处方称取盐酸吡格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量递增法混匀后，加入5％PVP水溶液制软材，过24目筛制粒，于60-65℃干燥后，过24目筛整粒。将考来维仑与微晶纤维素混合均匀，采用干法制粒，过24目筛制粒。将以上两种颗粒与硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀后，直接分装，制成颗粒剂。
实施例3片剂 片芯配方 盐酸吡格列酮5.0g 考来维仑312.5g 乳糖55.0g 淀粉16.0g 微晶纤维素 56.0g L-HPC 4.60g 硬脂酸镁3.80g 微粉硅胶6.10g 5％PVP水溶液适量 包衣配方 HPMC23.1g 乙酰单酸甘油乙酯2.31g 制备方法 将盐酸吡格列酮、考来维仑及辅料分别过80目筛备用。照处方称取盐酸吡格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量递增法混匀后，加入5％PVP水溶液制软材，过24目筛制粒，于60-65℃干燥后，过24目筛整粒。将考来维仑与微晶纤维素混合均匀，采用干法制粒，过24目筛制粒。将以上两种颗粒与硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀后，制成颗粒，压片，压片后，以20％乙醇为溶剂，照以上处方配制HPMC和乙酰单酸甘油乙酯溶液，包衣，包衣增重3％-5％。
实施例4片剂 片芯配方 盐酸吡格列酮7.5g 考来维仑312.5g 乳糖55.0g 淀粉16.0g 微晶纤维素 56.0g L-HPC 4.60g 硬脂酸镁3.80g 微粉硅胶6.10g 5％PVP水溶液适量 包衣配方 HPMC23.1g 乙酰单酸甘油乙酯2.31g 制备方法 将盐酸吡格列酮、考来维仑及辅料分别过80目筛备用。照处方称取盐酸吡格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量递增法混匀后，加入5％PVP水溶液制软材，过24目筛制粒，于60-65℃干燥后，过24目筛整粒。将考来维仑与微晶纤维素混合均匀，采用干法制粒，过24目筛制粒。将以上两种颗粒与硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀后，制成颗粒，压片，压片后，以20％乙醇为溶剂，照以上处方配制HPMC和乙酰单酸甘油乙酯溶液，包衣，包衣增重3％-5％。
实施例5胶囊剂 配方 盐酸吡格列酮2.5g 考来维仑625.0g 乳糖55.0g 淀粉16.0g 微晶纤维素 56.0g L-HPC 4.60g 硬脂酸镁3.80g 微粉硅胶6.10g 5％PVP水溶液适量 制备方法 将盐酸吡格列酮、考来维仑及辅料分别过80目筛备用。照处方称取盐酸吡格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量递增法混匀后，加入5％PVP水溶液制软材，过24目筛制粒，于60-65℃干燥后，过24目筛整粒。将考来维仑与微晶纤维素混合均匀，采用干法制粒，过24目筛制粒。将以上两种颗粒与硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀后，制成颗粒，装入胶囊，制成胶囊剂。
实施例6胶囊剂 配方 盐酸吡格列酮7.5g 考来维仑625.0g 乳糖55.0g 淀粉16.0g 微晶纤维素 56.0g L-HPC 4.60g 硬脂酸镁3.80g 微粉硅胶6.10g 5％PVP水溶液适量 制备方法 将盐酸吡格列酮、考来维仑及辅料分别过80目筛备用。照处方称取盐酸吡格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量递增法混匀后，加入5％PVP水溶液制软材，过24目筛制粒，于60-65℃干燥后，过24目筛整粒。将考来维仑与微晶纤维素混合均匀，采用干法制粒，过24目筛制粒。将以上两种颗粒与硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀后，制成颗粒，装入胶囊，制成胶囊剂。
实施例7片剂 片芯配方 盐酸吡格列酮2.5g 考来维仑730.0g 乳糖55.0g 淀粉16.0g 微晶纤维素 56.0g L-HPC 4.60g 硬脂酸镁3.80g 微粉硅胶6.10g 5％PVP水溶液适量 包衣配方 HPMC23.1g 乙酰单酸甘油乙酯2.31g 制备方法 将盐酸吡格列酮、考来维仑及辅料分别过80目筛备用。照处方称取盐酸吡格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量递增法混匀后，加入5％PVP水溶液制软材，过24目筛制粒，于60-65℃干燥后，过24目筛整粒。将考来维仑与微晶纤维素混合均匀，采用干法制粒，过24目筛制粒。将以上两种颗粒与硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀后，制成颗粒，压片，压片后，以20％乙醇为溶剂，照以上处方配制HPMC和乙酰单酸甘油乙酯溶液，包衣，包衣增重3％-5％。
实施例8胶囊剂 配方 盐酸吡格列酮5.0g 考来维仑730.0g 乳糖55.0g 淀粉16.0g 微晶纤维素 56.0g L-HPC 4.60g 硬脂酸镁3.80g 微粉硅胶6.10g 5％PVP水溶液适量 制备方法 将盐酸吡格列酮、考来维仑及辅料分别过80目筛备用。照处方称取盐酸吡格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量递增法混匀后，加入5％PVP水溶液制软材，过24目筛制粒，于60-65℃干燥后，过24目筛整粒。将考来维仑与微晶纤维素混合均匀，采用干法制粒，过24目筛制粒。将以上两种颗粒与硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀后，制成颗粒，装入胶囊，制成胶囊剂。
实施例9胶囊剂 配方 盐酸吡格列酮7.5g 考来维仑730.0g 乳糖55.0g 淀粉16.0g 微晶纤维素 56.0g L-HPC 4.60g 硬脂酸镁3.80g 微粉硅胶6.10g 5％PVP水溶液适量 制备方法 将盐酸吡格列酮、考来维仑及辅料分别过80目筛备用。照处方称取盐酸吡格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量递增法混匀后，加入5％PVP水溶液制软材，过24目筛制粒，于60-65℃干燥后，过24目筛整粒。将考来维仑与微晶纤维素混合均匀，采用干法制粒，过24目筛制粒。将以上两种颗粒与硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀后，制成颗粒，装入胶囊，制成胶囊剂。
通过以下实验进一步阐述本发明所述药物的有益效果 吡格列酮、考来维仑组合物的药效学实验 1、动物模型高脂饮食加小剂量链脲佐菌素(STZ)建立2型糖尿病合并高脂血症大鼠模型。雄性SD大鼠，体重(180±25)g，清洁级，数量60只，随机分为正常对照组(10只)和造模组(50只)。正常对照组给予基础饲料，造模组给予高脂高糖饲料(含蔗糖20％，猪油10％，胆固醇2.5％，胆盐0.25％，基础饲料67.25％)。饲养5周后，禁食12h，模型组大鼠按40mg/kg体重腹腔注射STZ(用前以0.1mol/L、pH4.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液配制成1％的溶液)，正常对照组仅注射等量枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液。注射STZ一周后，断尾取血测空腹血糖(FBG)和血脂。以空腹血糖＞11mmol/L，TG、LDL-C与正常对照组存在显著性差异(P＜0.05)为成模标准。造模组大鼠注射STZ一周后，43只达到成模标准，空腹血糖均值为(18.5±4.02)mmol/L，成模率为90％。
2、分组将符合成模标准的大鼠随机分为模型组、本发明药物组((0.5mg吡格列酮+62.5mg考来维仑)/kg)、吡格列酮组(0.5mg/kg)和考来维仑组(62.5mg/kg)，每组各10只。
3、实验步骤各高脂高糖饲料组均继续给予高脂高糖饲料喂养，各药物组灌胃给予相应的药物，正常对照组继续给予基础饲料，正常对照组和模型组给予等体积的D-hank’S液灌胃，每天上午给药1次，共25d，每3d称重1次，随体重调整给药量。末次给药后禁食12h，戊巴比妥钠麻醉，腹主动脉取血，离心后分离血清；氧化酶法测定血清FBG、LDL-C、HDL-C的含量。
4、试验结果 结果以每组(n＝6)平均值±SD并以Dunnett’s检验分析得出。
4.1各组药物对血糖的影响 与盐酸吡格列酮组、考来维仑组、模型组、正常对照组相比*p＜0.01。
结果分析从实验结果来看，盐酸吡格列酮组、考来维仑组、及本发明药物组相对于模型组来说，都能一定程度的降低血糖。其中以本发明药物组降糖效果最好，并明显优于盐酸吡格列酮组、考来维仑组(p＜0.01)。
4.2各组药物对血脂的影响 与盐酸吡格列酮组、考来维仑组、模型组、正常对照组相比*p＜0.05；#p＜0.05；与模型组、正常对照组相比*p＜0.01；#p＜0.01。
结果分析从实验结果来看，盐酸吡格列酮组、考来维仑组、及本发明药物组相对于模型组来说，都能一定程度的降低血脂。其中以本发明药物组降血脂效果最好，并明显优于盐酸吡格列酮组、考来维仑组(p＜0.01)。
实验结论实验结果表明，本发明药物具有降低血糖的作用，同时具有降低血脂的作用，达到同等降血糖的效果，所需吡格列酮的量比单独使用吡格列酮的量要少，本发明药物的降血糖降血脂效果优于单独使用其任一组分，本发明药物能够安全有效的治疗糖尿病，尤其是糖尿病并发高血脂的患者。
权利要求
1.噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂和胆汁酸螯合剂在制备用于治疗糖尿病、糖尿病并发症、与糖尿病有关的疾病的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂选自下列化合物或其药学上可接受的盐环格列酮、恩格列酮、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、法格列酮、达格列酮。
3.根据权利要求1的用途，其中噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂选自下列化合物或其药学上可接受的盐罗格列酮、吡格列酮。
4.根据权利要求1的用途，其中噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂为吡格列酮或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1的用途，其中胆汁酸螯合剂为非吸收型胆汁酸螯合剂。
6.根据权利要求5的用途，其中非吸收型胆汁酸螯合剂为考来维仑或其药学上可接受的盐。
7.一种治疗糖尿病、糖尿病并发症、与糖尿病有关的疾病的药物组合物，其中含有噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂、胆汁酸螯合剂。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂选自下列化合物或其药学上可接受的盐环格列酮、恩格列酮、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、法格列酮、达格列酮。
9.根据权利要求7的药物组合物，其中噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂选自下列化合物或其药学上可接受的盐罗格列酮、吡格列酮。
10.根据权利要求7的药物组合物，其中噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂为吡格列酮或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求7的药物组合物，其中胆汁酸螯合剂为非吸收型胆汁酸螯合剂。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中非吸收型胆汁酸螯合剂为考来维仑或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求7的药物组合物，按照重量比例，含有15-45重量份的吡格列酮和1875-4375重量份考来维仑。
14.根据权利要求13的药物组合物，其中吡格列酮的特定剂量为15重量份、或30重量份、或45重量份。
15.根据权利要求13的药物组合物，其中考来维仑的特定剂量为1875重量份、或3750重量份、或4375重量份。
16.根据权利要求13的药物组合物，按照重量比例，含有15重量份的吡格列酮和1875重量份考来维仑。
17.根据权利要求13的药物组合物，按照重量比例，含有30重量份的吡格列酮和1875重量份考来维仑。
18.根据权利要求13的药物组合物，按照重量比例，含有45重量份的吡格列酮和1875重量份考来维仑。
19.根据权利要求13的药物组合物，按照重量比例，含有15重量份的吡格列酮和3750重量份考来维仑。
20.根据权利要求13的药物组合物，按照重量比例，含有30重量份的吡格列酮和3750重量份考来维仑。
21.根据权利要求13的药物组合物，按照重量比例，含有45重量份的吡格列酮和3750重量份考来维仑。
22.根据权利要求13的药物组合物，按照重量比例，含有15重量份的吡格列酮和4375考来维仑。
23.根据权利要求13的药物组合物，按照重量比例，含有30重量份的吡格列酮和4375重量份考来维仑。
24.根据权利要求13的药物组合物，按照重量比例，含有45重量份的吡格列酮和4375重量份考来维仑。
25.权利要求7-24中任意一项所述的药物组合物，其中，吡格列酮是盐酸盐形式。
26.权利要求7-24中任意一项所述的药物组合物，其中，考来维仑是盐酸盐形式。
27.权利要求7-24中任意一项所述的药物组合物，包括吡格列酮5.0重量份，考来维仑625.0重量份，乳糖55.0重量份，淀粉16.0重量份，微晶纤维素56.0重量份，L-HPC4.60重量份，硬脂酸镁3.80重量份，微粉硅胶6.10重量份。
28.权利要求7-24中任意一项所述的药物组合物的制备方法将吡格列酮、考来维仑及辅料分别过80目筛备用，称取盐酸吡格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量递增法混匀后，加入5％PVP水溶液制软材，过24目筛制粒，于60-65℃干燥后，过24目筛整粒；将考来维仑与微晶纤维素混合均匀，采用干法制粒，过24目筛制粒；将以上两种颗粒与硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀后，直接分装，制成颗粒剂；或者装入胶囊，制成胶囊剂；或者压片，压片后，以20％乙醇为溶剂，配制HPMC和乙酰单酸甘油乙酯溶液做为包衣溶液，包衣，制成包衣片剂。
全文摘要
本发明提供噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂和胆汁酸螯合剂在制备用于治疗糖尿病、糖尿病并发症、与糖尿病有关的疾病的药物中的用途。还提供包含噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂和胆汁酸螯合剂的药物组合物。所述噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂优选吡格列酮，所述胆汁酸螯合剂优选非吸收型胆汁酸螯合剂，进一步优选考来维仑。
文档编号A61K45/06GK101757627SQ20091023559
公开日2010年6月30日 申请日期2009年9月29日 优先权日2009年9月29日
发明者李付鸾 申请人:北大方正集团有限公司, 方正医药研究院有限公司