专利名称：：一种氧氟沙星注射液及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物制剂，特别是涉及一种氧氟沙星注射液及其制备方法。
背景技术：
：氧氟沙星是第三代喹诺酮类抗菌药物，其抗菌活性、血药浓度、生物利用度、和生物半衰期均排在其他氟喹诺酮类药物前列，而且不良反应相对少见。氧氟沙星具有抗菌谱广，抗菌活性强，与其他抗菌药物无交叉耐药性等优点。对肠杆菌科的大部分细菌如枸橼酸杆菌属、阴沟、产气肠杆菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等均有较好的抗菌作用，对多重耐药菌也具有抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、产酶流感嗜血杆菌和莫拉菌属具有高度抗菌活性。氧氟沙星通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡，适用于敏感菌引起的泌尿生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠道感染、伤寒等。左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，其体外抗菌活性约为氧氟沙星的两倍。氧氟沙星临床上常用胶囊、片剂等经口服给药的剂型，生物利用度较低。临床上用于抢救危重患者，往往需要采用注射途径给药。市场和临床上使用的氧氟沙星注射液剂型以大容量注射剂(即大输液)为主，小容量注射剂(即水针)制备存在着氧氟沙星溶解度低，产品结晶的问题。文献报道的工艺采用盐酸做为氧氟沙星的助溶剂，但是在存放和临床使用中常见产品结晶、可见异物等问题，影响产品质量，给临床使用造成极大的不便，还给患者带来安全隐患和危害。
发明内容本发明的目的是提供一种解决了产品易结晶缺陷的氧氟沙星注射液。本发明进一步的目的是提供此氧氟沙星注射液的制备方法。为达到上述目的，本发明的技术方案提供一种氧氟沙星注射液，其由氧氟沙星、醋酸、依地酸二钠、丙二醇和注射用水制成。本发明采用醋酸作为氧氟沙星的助溶剂，并添加丙二醇调整溶剂的极性来改善氧氟沙星溶解度，从而解决了氧氟沙星注射液水针易结晶的问题。其中采用的醋酸和丙二醇的量可以通过主药氧氟沙星的使用量来确定，一般药物制剂人员即可以通过现有的知识和有限次的实验来确定其合适的用量。一般情况下，氧氟沙星含量较高的产品，需要使用较多量的醋酸和丙二醇；而依地酸二钠的量也是容易确定的。本发明的氧氟沙星注射液，其每lOOOmL含优选氧氟沙星50_100g、依地酸二钠0.1-0.5g、醋酸50-100mL、丙二醇100-400mL、余量为注射用水。本发明的氧氟沙星注射液，更优选用量为，每1000mL含氧氟沙星50-80g、依地酸二钠0.1-0.3g、醋酸50-80mL、丙二醇200-300mL、余量为注射用水。上述的氧氟沙星注射液的制备方法，包括以下步骤(1)取部分量的注射用水，加入容器内，加入所述配比的氧氟沙星、依地酸二钠，搅拌形成溶液A;(2)在上述溶液A中加入所述配比的醋酸溶解，形成溶液B;(3)在上述溶液B中加入所述配比的丙二醇搅拌均匀，形成溶液C;(4)在溶液C中加入活性炭搅拌后静置，脱炭；(5)加注射用水至全量。上述制备方法中，溶液A、B、C中的各成分的加入顺序按照上述步骤加入，不可以一起加入搅拌均匀，因为依地酸二钠在其中起到络合金属离子的作用，先在溶液中加入，目的是络合了金属离子，从而避免金属离子与氧氟沙星反应，导致变色。氧氟沙星配成混悬液后再用醋酸进行助溶，使氧氟沙星以溶液状态存在。在氧氟沙星成溶液后加入丙二醇，改变了溶剂的极性，使得氧氟沙星的溶解度进一步增加，从而遇低温不会从溶液中析出结晶。本制备方法，步骤(5)后还可以包括步骤精滤、灌装、灭菌和包装，以获得合格的氧氟沙星注射液成品。上述技术方案具有如下优点通过采用醋酸作为氧氟沙星的助溶剂，并添加丙二醇调整溶剂的极性来改善氧氟沙星溶解度，从而解决了氧氟沙星注射液水针易结晶的问题。本发明提供的注射液，质量稳定性好，解决了氧氟沙星注射液水针产品普遍存在结晶的问题，并且解决了注射液不稳定、保存期短的缺点，减少了药物溶液中不溶性微粒的数量，给临床的安全使用提供了有效保证。此外，本发明提供的制备方法简便，方便临床使用，产品质量高，污染小，副作用小，运输携带方便。具体实施例方式下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1氧氟沙星50g、依地酸二钠0.lg、醋酸50mL、丙二醇100mL。制备方法由下列步骤组成1.取300mL的注射用水，加入容器内，加入所述配比的氧氟沙星、依地酸二钠，搅拌形成溶液A。2.在上述溶液A中加入所述配比的醋酸溶解，形成溶液B。3.在上述溶液B中加入所述配比的丙二醇搅拌均匀，形成溶液C。4.在溶液C中加入活性炭搅拌后静置，脱炭。5.加注射用水至1000mL。上述配制好的溶液经精滤、灌装、灭菌和包装后，获得合格的氧氟沙星注射液成品。成品容量为2mL。实施例2氧氟沙星60g、依地酸二钠0.2g、醋酸60mL、丙二醇200mL。制备方法由下列步骤组成1.取300mL的注射用水，加入容器内，加入所述配比的氧氟沙星、依地酸二钠，搅拌形成溶液A。2.在上述溶液A中加入所述配比的醋酸溶解，形成溶液B。3.在上述溶液B中加入所述配比的丙二醇搅拌均匀，形成溶液C。4.在溶液C中加入活性炭搅拌后静置，脱炭。5.加注射用水至lOOOrnL。实施例3氧氟沙星70g、依地酸二钠0.3g、醋酸70mL、丙二醇300mL。制备方法由下列步骤组成1.取300mL的注射用水，加入容器内，加入所述配比的氧氟沙星、依地酸二钠，搅拌形成溶液A。2.在上述溶液A中加入所述配比的醋酸溶解，形成溶液B。3.在上述溶液B中加入所述配比的丙二醇搅拌均匀，形成溶液C。4.在溶液C中加入活性炭搅拌后静置，脱炭。5.加注射用水至1000mL。实施例4氧氟沙星80g、依地酸二钠0.4g、醋酸80mL、丙二醇400mL。制备方法由下列步骤组成1.取配比总量300mL的注射用水，加入容器内，加入所述配比的氧氟沙星、依地酸二钠，搅拌形成溶液A。2.在上述溶液A中加入所述配比的醋酸溶解，形成溶液B。3.在上述溶液B中加入所述配比的丙二醇搅拌均匀，形成溶液C。4.在溶液C中加入活性炭搅拌后静置，脱炭。5.加注射用水至1000mL。实施例5氧氟沙星90g、依地酸二钠0.5g、醋酸90mL、丙二醇400mL。制备方法由下列步骤组成1.取300mL的注射用水，加入容器内，加入所述配比的氧氟沙星、依地酸二钠，搅拌形成溶液A。2.在上述溶液A中加入所述配比的醋酸溶解，形成溶液B。3.在上述溶液B中加入所述配比的丙二醇搅拌均匀，形成溶液C。4.在溶液C中加入活性炭搅拌后静置，脱炭。5.加注射用水至1000mL。实施例6氧氟沙星100g、依地酸二钠0.3g、醋酸100mL、丙二醇400mL。制备方法由下列步骤组成1.取300mL的注射用水，加入容器内，加入所述配比的氧氟沙星、依地酸二钠，搅拌形成溶液A。2.在上述溶液A中加入所述配比的醋酸溶解，形成溶液B。3.在上述溶液B中加入所述配比的丙二醇搅拌均匀，形成溶液C。4.在溶液C中加入活性炭搅拌后静置，脱炭。5.加注射用水至1000mL。试验例分别考察了氧氟沙星单体分别在盐酸、醋酸、乳酸中的溶解度，结果氧氟沙星在冰醋酸中易溶，溶解度最大。根据溶解现象及考察结果，选择醋酸做为氧氟沙星的助溶剂优于其他的酸类溶剂。具体数据结果如下表1助溶剂的选择<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>然后又分别考察了使用醋酸为助溶剂的注射液再添加丙二醇的结晶影B向，结果见表2和表3:表25t:存放条件下丙二醇对结晶的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表3室温(30°C以下)存放条件下丙二醇对结晶的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>从表中可以得出，添加了20%的丙二醇后的注射液可以达到最好的效果，在室温存放6个月后，也无结晶出现，完全符合临床使用产品的需求。注本发明中涉及的氧氟沙星均为氧氟沙星单体形式。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
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的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围'权利要求一种氧氟沙星注射液，其特征在于，其由氧氟沙星、醋酸、依地酸二钠、丙二醇和注射用水制成。2.如权利要求1所述的氧氟沙星注射液，其特征在于，其每1000mL含氧氟沙星50-100g、依地酸二钠0.1-0.5g、醋酸50-100mL、丙二醇100-400mL、余量为注射用水。3.如权利要求2所述的氧氟沙星注射液，其特征在于，其每1000mL含氧氟沙星50-80g、依地酸二钠0.1-0.3g、醋酸50-80mL、丙二醇200-300mL、余量为注射用水。4.权利要求l-3任一项所述的氧氟沙星注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)取部分量的注射用水，加入容器内，加入所述配比的氧氟沙星、依地酸二钠，搅拌形成溶液A;(2)在上述溶液A中加入所述配比的醋酸溶解，形成溶液B;(3)在上述溶液B中加入所述配比的丙二醇搅拌均匀，形成溶液C;(4)在溶液C中加入活性炭搅拌后静置，脱炭；(5)加注射用水至全量。5.如权利要求4所述的氧氟沙星注射液的制备方法，其特征在于，步骤(5)后还包括步骤精滤、灭菌。全文摘要本发明公开了一种氧氟沙星注射液，其由氧氟沙星、醋酸、依地酸二钠、丙二醇和注射用水制成。本发明通过采用醋酸作为氧氟沙星的助溶剂，并添加丙二醇调整溶剂的极性来改善氧氟沙星溶解度，从而解决了氧氟沙星注射液水针易结晶的问题。本发明提供的注射液，质量稳定性好，解决了氧氟沙星注射液水针产品普遍存在结晶的问题，并且解决了注射液不稳定、保存期短的缺点，减少了药物溶液中不溶性微粒的数量，给临床的安全使用提供了有效保证。文档编号A61K31/5383GK101693008SQ20091023632公开日2010年4月14日申请日期2009年10月16日优先权日2009年10月16日发明者李保琴,汪洪湖申请人:蚌埠丰原涂山制药有限公司;