专利名称：治疗和预防年龄相关视网膜功能障碍的方法
治疗和预防年龄相关视网膜功能障碍的方法联邦政府研究或开发资助下获得发明的权利声明本研究是由国立卫生研究院(NIH)基金号EY08061资助的。政府对本发明享有一 定的权利。
本申请要求2007年2月11日递交给美国专利局的美国临时专利申请第 61/027625号的优先权。
背景技术：
视觉灵敏度下降或视力完全消失可能是由于眼前节和/或眼后节组织或结构病 变引起的许多眼睛疾病或病症造成的。为了理解人的视力为何随着年龄而降低，许多研究 集中在视网膜、将光转化为电信号的视杆和视锥感光细胞层。小鼠研究已显示年龄相关视 网膜视杆细胞功能下降不能用视杆细胞丢失、视网膜可塑性异常或任何视网膜疾病征兆来 解释(Jackson, G. R. ,Owsley, C. & McGw i η, G. ,Jr. Vision research 39,3975-3982(1999)； Gao,H.& Hollyfield, J. G. Investigative ophthalmology & visual science 33, 1-17(1992) ；Jackson, G. R. , Owsley, C, Cordle, E. P. & Finley, CD. Vision research 38, 3655-3662(1998))。实际上，Jackson和同事报道了与人衰老相关的光照射后视杆细胞介 导的暗光适应急剧变慢，这与视紫红质再生延迟相关(JackSOn，G. R. ,Owsley,C. & McGwin, G. , Jr. Vision research 39,3975-3982(1999))。年龄相关黄斑变性(AMD)是与眼球后部相关的特殊疾病中的一种，而且是老年人 中失明的首要原因。AMD导致黄斑损伤，黄斑是视网膜中心的一个小的圆形区域。因为黄斑 是能使人分辨小细节并且能阅读或驾驶的区域，它的退化可能引起视觉灵敏度下降甚至失 明。视网膜包含两种把光转化为电信号的感光细胞，视杆细胞和视锥细胞。然后，脑将这些 信号转化为图像。黄斑富含提供中央视觉的视锥细胞。患有AMD的人中央视觉退化但通常 保留了外周视觉。维生素A的不适当存在和/或不适当加工成发光团11-顺式-视黄醛，能对脊椎动 物视紫红质再生和视觉转换起到负面作用(综述参见MCBee，J. K. ,Palczewski,K. ,Baehr, W.& P印perberg，D. R. Prog Retin Eye Res 20，469-529 (2001) ；Lamb, Τ· D. & Pugh，Ε. N.， Jr. Prog Retin Eye Res 23，307—380 (2004)；禾口 Travis，G. H. ，Golczak, M. ，Moise, A. R. & Palczewski, K. Annu Rev Pharmacol Toxicol (2006))。因为在衰老中，由于饮食缺失或肠 吸收不完全被剥夺了维生素A的人和小鼠中，光照射后的视紫红质再生更为延迟(Lamb， T.D.& Pugh, Ε. N. ,Jr. Prog Retin Eye Res 23，307-380 (2004))。而且，用维生素 A 及其衍 生物治疗对于衰老(Jacobson，S. G.等.Nat Genet 11,27-32(1995))和如 Sorsby 眼底营 养不良等视网膜疾病(JaCObSOn，S.G.等.Nat Genet 11,27-32(1995))以及视网膜色素变 性(Berson，E. L 等· Arch Ophthalmol 111,761-772(1993))起到有益效果。在缺乏卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的小鼠中，视网膜色素漂白后类视 黄醇吸收、储存和循环被破坏(Imanishi, Y.，Batten, Μ. L.，Piston, D. W.，Baehr, W. & Palczewski，K. J Cell Biol 164，373-383 (2004) ；Batten, Μ. L.等，PLoS medicine 2， e333(2005) ；Batten, Μ. L 等，J Biol Chem 279，10422-10432 (2004) ；0 ' Byrne, S. M 等，J Biol Chem 280，35647-35657 (2005))，并且在人中LRAT基因的无效突变导致早发视锥 视杆营养不良(Thompson, D. A 等，Nat Genet 28，123-124 (2001))。后者类似人 Leber 先 天性黑蒙症(LCA)的形式，在LCA中视网膜色素上皮特异性的65kDa基因(RPE65)的功 能丧失突变也会引起严重的视杆和视锥光受体病变(Thompson，D.A等，Nat Genet 28， 123-124(2001))。带有 LRAT 和 RPE65 基因突变的 LCA 患者，如 Lrat-/-和 Rpe65-/_ 基因 敲除小鼠，缺乏11-顺式-视黄醛和视紫红质，在RPE细胞内全反式视黄基酯水平不正常， 显示出视杆和视锥细胞光受体功能严重缺陷和表现出视网膜退化(Imanishi，Y.，Batten, M.L.，Piston，D.W.，Baehr，W.& Palczewski，K. J Cell Biol 164,373-383(2004) ；Batten, Μ·L 等.PLoS medicine 2，e333 (2005) ；Redmond, Τ. M 等.Nat Genet 20,344-351(1998)； Van Hooser, J. P等· Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97,8623-8628 (2000) ；Van Hooser, J. P.等.J Biol Chem 277, 19173-19182(2002))。
在Lrat-/-和Rpe65-/-基因敲除小鼠中，通过口服管饲法给予9_顺式-视黄 醛，能避免引起LCA类症状的生化缺陷。单细胞记录和ERG测定评估表明，这一治疗使 得视网膜形态保留并且恢复了正常的视杆细胞功能(Batten，M. L等.PLoS medicine 2， e333 (2005) ；Van Hooser, J. P 等· Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97,8623-8628(2000) ；Van Hooser, J. P ^ . J Biol Chem 277，19173-19182 (2002))。9-顺式-视黄醛形成了光敏异视紫红质，与从11-顺 式-视黄醛天然产生的视紫红质一样，被漂白后异视紫红质经由相同的光产物发生构象变 化(Yoshizawa，T. & Wald，G. Nature 214, 566-571 (1967)) 另外，通过腹膜内注射给予 11-顺式-视黄醛也能改善 Rpe65-/_ 小鼠的视力(Ablonczy，Z.，et al. J Biol Chem 277， 40491-40498 (2002))。此外，胃管饲法给予化学性质比9-顺式-视黄醛或11-顺式-视黄 醛更稳定的化合物，即9-顺式-视黄基醋酸酯(9-cis-R-Ac)，在Lrat-/-小鼠中产生了与 9_顺式-视黄醛相同的有益作用(Batten, M. L.等· PLoS medicine 2，e333 (2005))。能用 于修复和/或稳定光受体功能的其它合成的视黄醛衍生物在如WO 2006/002097 A2中有描 述。目前，很少有对类视黄醇缺乏的治疗。一种抗氧化维生素和锌联用的治疗通过减 缓AMD进程只产生了很小的修复作用。因此，需要能有一种在衰老的对象中修复或稳定光 受体功能的方法。本发明涉及一个令人惊讶的发现，即长期用合成的类视黄醇衍生物治疗 能显著改善年龄相关光受体功能退化。发明简述本发明提供了治疗或预防年龄相关视力损伤的方法，包括长期给予一种或多种合 成的视黄醛衍生物。在一个实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防对象中年龄相关视网膜功能障 碍的方法，包含向对象给予药学有效量的合成的视黄醛衍生物，其中给予对象合成的视黄 醛衍生物至少三个月。在一个实施方式中，约每两周一次到约每六周一次给予对象合成的视黄醛衍生物 至少三个月。在另一个实施方式中，约每月一次的给予对象合成的视黄醛衍生物约6到10个月在另一个实施方式中，年龄相关视网膜功能障碍表现为一个或多个下列临床症 状光照后视杆细胞介导的暗适应受损、夜视缺陷、对比敏感缺陷和年龄相关黄斑变性 (AMD)。在又一个实施方式中，本发明提供了一种改善哺乳动物中视紫红质再生率的方 法，包含向哺乳动物给予药学有效量的合成的视黄醛衍生物，其中给予哺乳动物合成的视 黄醛衍生物至少三个月。
图1。单剂量治疗9-顺式-视黄基醋酸酯(9-cis-R-Ac)小鼠的实验时间表以及 长期治疗的实验方法。(A)完全适应黑暗(48小时)的10月龄小鼠通过管饲法给予9-顺 式-视黄基醋酸酯(9-cis-R-Ac)(约80毫克/公斤体重)或对照赋形剂溶液。管饲一小时 后，将小鼠用500cd ·πΓ2的连续强光照射20分钟( 90%视紫红质被漂白)，然后是16小 时的暗适应。然后用ERG检测小鼠，并且分析视紫红质和类视黄醇的量。在9-顺式-视黄 基醋酸酯(9-cis-R-Ac)治疗前也记录ERG。表1中显示了用于每个分析的小鼠数量。(B) 如实验方法中所述，通过管饲法每月一次给予小鼠9-顺式-视黄基醋酸酯(9-cis-R-Ac) ( 80毫克/公斤体重)或赋形剂溶液(植物油)6或10个月。(C)在最后一次管饲治疗 后两周，检测小鼠组的ERG、或视紫红质和类视黄醇的量、以及视网膜形态。表1中显示了用 于每个分析的小鼠数量。图2。从9-顺式-视黄基醋酸酯(9-cis-R-Ac)治疗小鼠和对照小鼠纯化的视紫红 质/视蛋白的鉴定分析。如在实验方法中所述，从如图1所述治疗的小鼠中纯化共洗脱的视 紫红质和视蛋白。从在498nm(带有发光团的视蛋白)/280nm(总视蛋白)的吸光度比率来 计算视紫红质的再生水平。上图，显示了从10月龄的9-顺式-视黄基醋酸酯(9-cis-R-Ac) 治疗小鼠(a)和对照小鼠(b)纯化的视紫红质的代表性吸收光谱。标尺代表0.02AU。下 图，9-顺式-视黄基醋酸酯(9-cis-R-Ac)治疗组的再生率要比对照组略高，表明治疗组未 与配体结合(游离的)视蛋白(a)水平较低。用平均值士标准差来表示。图3。强光照射然后接着进行完全暗适应的9-顺式-视黄基醋酸酯(9-cis-R-Ac) 管饲的小鼠眼中类视黄醇水平。㈧从9-顺式-视黄基醋酸酯(9-cis-R-Ac)治疗小鼠和 对照小鼠用HPLC分离类视黄醇。首先洗脱的是脂肪酸全反式视黄基酯(峰1)、然后是合 成-11-顺式-视黄醛肟(2)、合成-全反式视黄醛肟(3)、合成-9-顺式-视黄醛肟(4)和全 反式视黄醇(5)。在层析图上合成-视黄醛肟是小峰，并且星号(*)表示与溶剂更换相关的 峰值。插图(a)，层析图的扩展标度显示了对应于合成-全反式视黄醛和合成-9-顺式-视 黄醛肟的峰3和4。这些肟的在线色谱在下方显示(3和4)。用HPLC分析治疗组小鼠和对 照小鼠(图1A)眼中类视黄醇的水平。实验方法中描述了用羟胺的提取方法和衍生化来改 善视黄醛的恢复。(B和C)视黄醛和酯的定量。在治疗组小鼠和对照小鼠的眼中，11-顺 式-视黄醛和全反式视黄基酯的量相似，但只在9-顺式-视黄基醋酸酯(9-cis-R-Ac)治疗 小鼠的眼中检测到9-顺式-视黄醛和9-顺式-视黄基酯(η = 3，P < 0. 0001)。在9-顺 式-视黄基醋酸酯(9-cis-R-Ac)治疗和未治疗小鼠中，其它非极性类视黄醇的水平相似。 在来源于治疗组小鼠的样品中检测到了显著量的9-顺式-视黄醛(峰4)。用平均值士标准差表示。图4。对照和长期9-顺式-视黄基醋酸酯(9-cis-R-Ac)治疗小鼠的ERG分析。 (A) 10月龄小鼠的暗适应和光适应ERG应答。除了在光适应条件下的a波振幅(下左图)， 在暗适应和光适应条件下9-顺式-视黄基醋酸酯(9-cis-R-Ac)治疗小鼠的应答显著提高 (P<0.01)。⑶以两种不同的方案用9-顺式-视黄基醋酸酯(9-cis-R-Ac)治疗的14月 龄小鼠的暗适应和光适应ERG应答。在暗适应或光适应条件下，都没有观察到14月龄小鼠 的治疗组和未治疗组间有显著差异。在ERG之前小鼠进行了 48小时暗适应(图1C)。如实 验方法中所述记录暗适应(上图)和光适应(下图)的ERG。a波和b波振幅按光强度的 函数作图。显示了误差条(η = 10)。图5。强光漂白(light bleaching)后对照小鼠和长期9_顺式-视黄基醋酸酯 (9-cis-R-Ac)治疗小鼠中暗适应的恢复。(A) 10月龄小鼠从强视网膜漂白的恢复。不同组 48小时暗适应的小鼠用持续强光照(500cd ·πΓ2)漂白3分钟，并且在60分钟暗适应时间过 程中记录单次闪光ERG (-0. 21og Cd· S- m_2)来监测a波振幅恢复。在10月龄，治疗小鼠 (Ni)中恢复速度要显著高于对照小鼠(Cl)。而且用9-顺式-视黄基醋酸酯(9-cis-R-Ac) 治疗使恢复速度回到了在4月龄小鼠中所见的水平。(B) 14月龄小鼠从强视网膜漂白中的 恢复。在治疗小鼠(N2和N3)中恢复速度要显著高于未治疗小鼠(C2) (*，η = 5 ；分别为P <0.01和P < 0.0001)。此外，治疗的小鼠表现出与年轻的4月龄小鼠相同的应答。标出 了误差条(η = 5).图6。在对照小鼠和长期9-顺式-视黄基醋酸酯(9-cis-R-Ac)治疗小鼠眼中A2E 的聚 集。(A)显示了 A2E和异-A2E的层析分离和图谱。显示了从m组小鼠中洗脱下来的 A2E和异A2E的代表性的HPLC层析图(A的左图)。插图，突出显示了 A2E和异A2E的洗脱 区域的放大图。这些峰(I和II)的图谱分别代表A2E和异A2E(上右图)。(B)显示了不同 实验组的A2E(黑色柱)和异A2E(灰色柱)的量。除N3外所有组中A2E的量没有显著差 异，在N3组中略低(P <0.05)。在所有组中异A2E水平相似。在年轻的未治疗小鼠(CO) 中没有检测到显著水平的任一化合物。标出了平均值士标准差。图7。管饲9-顺式-视黄基醋酸酯(9-cis-R-Ac)的小鼠的视网膜形态。㈧显 示了 4月龄未治疗小鼠(CO)的代表性横切图。RPE，视网膜色素上皮；PR，光受体；R0S，视杆 细胞外节；IS,内节；0NL，外核层；0PL，外网状层；INL,内核层；IPL，内网状层；和GCL，神经 节细胞层。(B)显示了 10月龄和14月龄的对照小鼠和治疗小鼠ROS和IS厚度和ONL核数 量。数据点与视神经乳头(ONH)距离的关系作图。年轻对照小鼠(CO)的ROS和IS长度要 明显大于所有其它组的长度(*，η = 5 ;P < 0. 01)。没有检测到其它显著差异。用平均值 士标准差表示。图8。对照和长期9-顺式-视黄基醋酸酯(9-cis-R-Ac)治疗小鼠的RNA阵列 分析。用cDNA阵列(由尼伯莱金(Nimblegen)提供)来检测C2和N2两组小鼠的眼、肝 和肾中37364个基因的表达水平。制备2个独立的RNA样品用于微阵列杂交。用Sigma Plot v9. 0软件将标准化的mRNA表达值作成散点图(对照对每个9-顺式-视黄基醋酸酯 (9-cis-R-Ac)治疗组，实验方法)。分别用红色和蓝色标出表达高于2倍和小于0.5倍的 基因。补充表Sl和S2可找到进一步的信息。如实验方法所述用各种抗体进行不同组小鼠 的眼提取物的免疫印迹反应。
发明详述本方法涉及通过长期给予药学有效量的合成的视黄醛衍生物来治疗或预防对象 中年龄相关视网膜功能障碍。如本发明所用，术语“年龄相关视网膜功能障碍”指与年龄相关的视网膜光受体功 能下降。该术语所指包括与视网膜电流图缺陷和光受体细胞死亡以及结构不正常相关的年 龄相关损伤，在动物和人的衰老研究中都观察到了这些现象。在一个方面，年龄相关视网膜 功能障碍包含光照后视杆细胞介导的暗适应减慢，夜间视力下降，和/或对比敏感度下降。 在另一个方面，年龄相关视网膜功能障碍包含年龄相关黄斑变性(AMD)。AMD可为干或湿的 形式。如本发明所用，术语“治疗”等通常指获得所需药学和生理学效果。更特定地，通 常是以治疗有效量提供本发明所述用于治疗对象年龄相关视网膜功能障碍的合成的视黄 醛衍生物 ，与没有接受合成的视黄醛衍生物的同等视觉系统相比较，在衰老对象的视觉系 统中改善年龄相关视网膜功能障碍或抑制年龄相关视网膜功能障碍的发展。年龄相关视网 膜功能障碍的改善包括与没有接受合成的视黄醛衍生物的同等视觉系统相比较，长期(如 数周或数月测定)改善或恢复视觉系统中的光受体功能。改善还包括与没有接受合成的视 黄醛衍生物的同等脊椎动物视觉系统相比较，使脊椎动物视觉系统稳定化或尽可能减少进 一步退化。术语“预防”等通常指与没有接受合成的视黄醛衍生物的同等视觉系统相比较，预 防或抑制衰老对象的视觉系统的退化或进一步退化。如本发明所用，术语“药学有效的”指特定治疗或预防方案的有效性。可以基于下 列特性来检测药学功效，例如暗适应的速度升高或稳定、视紫红质/视蛋白比率的升高或 稳定、视紫红质再生速度的升高或稳定、或视网膜电流图(ERG)应答的其它改善。在本方法中，向对象给予合成的视黄醛衍生物。如本发明所用，术语“对象”或“患 者”指脊椎动物，例如如人等哺乳动物。在一个实施方式中，对象为患有年龄相关视网膜功 能障碍的衰老对象，例如人。如本发明所用，衰老的人对象典型地为至少45岁、或至少50 岁、或至少60岁、或至少65岁。对象具有衰老的眼睛，其特征在于有年龄相关视网膜功能 障碍。年龄相关视网膜功能障碍可以表现为一种或多种下列临床症状光照后视杆细胞介 导的暗适应受损、夜视缺陷、对比敏感缺陷和年龄相关黄斑变性。采用长期(慢性)剂量方案给予合成的视黄醛衍生物。在一个实施方式中，合成的 视黄醛衍生物间歇给药三个月或更长的时间；并且，在另一个实施方式中为6个月或更长。 合成的视黄醛衍生物可以在约3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或更长时间内给药。合成 的视黄醛衍生物可以约每天一次到约每两个月一次间歇给予对象。间歇给药包括约每两天 一次、约每周四次、约每周三次和约每周两次、约每两周一次、每三周一次、每四周一次、每 五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次和每九周一次；以及约每月一次向对象给 药。在一个实施方式中，合成的视黄醛衍生物约每三到六周一次给药约3个月或更长的时 间，并且在另一个实施方式中，约每月一次给药约六到十个月。当两剂之间时间间隔延长时，每剂给予的合成的视黄醛衍生物的量可以提高。例 如，如果合成的视黄醛衍生物给药少于每天一次，每次给药的剂量可以高于有效日剂量。如 本发明所用，“有效日剂量”指能有效获得所需要理学或生理学效果的每日剂量(即如上所述在对象中有效“治疗”和/或“预防”年龄相关视网膜功能障碍的每日剂量)。另外，合成的视黄醛衍生物可以在一段持续时间段中从受控药物递送制剂和/或 装置中长期释放，如约3个月或更长时间，或约6个月或更长时间。已经开发了且本领域的 技术人员已经知道了多种用于受控释放的方法，包括泵、膏药、药片、植入体、微芯片和多聚 物系统。
合成的视黄醛衍生物的合适剂量取决于临床状态、患者的病情和年龄、活化剂、配 方和剂型、给药频率等等。在很多例子中，选择合适的剂量在如医师或护士等合适的医护 工作者的技术范围内。就眼药水而言，合成的视黄醛衍生物可以每剂如从约0.01毫克、约 0. 1毫克或约1毫克到约25毫克、到约50毫克、或到约90毫克进行给药。就注射而言，合 适的剂量为约0. 0001毫克、约0. 001毫克、约0. 01毫克、约0. 1毫克到约10毫克、到约25 毫克、到约50毫克、或到约500毫克合成的视黄醛衍生物。合适的口服剂量为从约0. 1到 约100毫克的合成的视黄醛衍生物。在其它实施方式中，可以每剂给予约1. 0到约300毫 克合成的视黄醛衍生物。在一些实施方式中，剂量为口服剂量约0. 01到10毫克/公斤体重、约0. 05到7. 5 毫克/公斤体重、约0. 1到5毫克/公斤体重、或约0. 5到2. 5毫克/公斤体重。例如，可 以按照口服剂量为6. 4毫克/公斤体重(即约240毫克/平方米身体表面积)给予合成的 视黄醛衍生物。在另一个实施方式中，剂量为每日口服剂量约0. 1到约1毫克/公斤体重， 例如每日口服剂量为约0. 1,0. 2,0. 3,0. 4,0. 5,0. 6,0. 7,0. 8,0. 9或1. 0毫克/公斤体重。适用于本发明方法的合成的视黄醛衍生物在国际公报WO 2004/082622 A2和WO 2006/002097 A2 以及 US 2004/0242704 Al 中有描述。适用于本发明方法的合成的视黄醛衍生物为多烯链的醛基被修饰的9-顺式-视 黄醛或11-顺式-视黄醛衍生物。合成的视黄醛衍生物可以直接或间接的转化成视黄醛或 合成视黄醛类似物。因此，在一些方面，对应于本发明的化合物可描述为前药，在代谢转化 后转变为9-顺式-视黄醛、11-顺式-视黄醛或其合成的视黄醛类似物。代谢转化可以通 过如酸水解、酯酶活力、乙酰转移酶活力、脱氢酶活力等等来实现。合成的视黄醛衍生物可作为类视黄醇替代品，补充内源类视黄醇的水平。在一些 实施方式中，合成的视黄醛可结合到视蛋白上，并起到视蛋白拮抗剂的作用。如本发明所 用，术语“拮抗剂，，指合成的视黄醛结合到视蛋白上，并且促进了视蛋白/合成的视黄醛复 合物对光的应答能力。作为视蛋白拮抗剂，合成的视黄醛可以节省对于内源类视黄醇(如 11-顺式-视黄醛)的需求。通过结合到视蛋白上并形成功能性的视蛋白/合成视黄醛的 复合物，合成的视黄醛也能恢复或改善对视蛋白的功能(如光接收)，其中视蛋白/合成视 黄醛复合物能对光子产生应答，光子为视杆或视锥膜的一部分。给予合成的视黄醛衍生物能够恢复或稳定光受体的功能，和/或改善类视黄醇水 平缺陷的作用。通过如提供合成视黄醛衍生物如11-顺式-类视黄醇置换和/或视蛋白拮 抗剂，能恢复或稳定光受体功能。合成的视黄醛衍生物也能改善脊椎动物视觉系统的类视 黄醇缺陷的作用。合成的视黄醛衍生物也可作为预防剂或治疗剂给予脊椎动物。合适的脊 椎动物包括如哺乳动物，例如狗(犬科)、猫(猫科)、马(马科)或其它驯养动物。在本发明的一个方面，合成的视黄醛衍生物为9-顺式_视黄醛或11-顺式_视黄 醛的衍生物，其中多烯链上的醛基被转换成酯、醚、醇、半缩醛、缩醛或肟，如本发明进一步描述。这些合成的视黄醛衍生物包括9-顺式-视黄基酯、9-顺式-视黄基醚、9-顺式-视 黄醇、9-顺式-视黄醛肟、9-顺式-视黄基缩醛、9-顺式-视黄基半缩醛、11-顺式-视黄 基酯、11-顺式_视黄基醚、11-顺式_视黄醇、11-顺式_视黄基肟、11-顺式-视黄基缩醛 和11-顺式-视黄基半缩醛，如本发明进一步描述。合成的视黄醛衍生物可以代谢以释放 出天然或合成的视黄醛，例如9-顺式-视黄醛、11-顺式-视黄醛或其合成的视黄醛类似 物,例如如本发明或国际公报WO 2004/082622 A2和WO 2006/002097 A2中所描述的那些。在一个方面，合成的视黄醛衍生物为视黄基酯。在一些实施方式中，视黄基酯为 9_顺式-视黄基酯或11-顺式-视黄基酯。酯取代基可为如羧酸，例如单羧酸或多羧酸。 如本发明所用，“多羧酸”为二元、三元或更多元的羧酸。在一些实施方式中，羧酸为C1-C22. G-C22、C3-C22 λ C「C10、C2_C10、C3_C10、C4_C10、C4-C8 λ C4" -C6或C4单羧酸或多羧酸。合适的羧酸基团包括如醋酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、油 酸、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸或亚油酸。羧酸也可为如草酸(乙二酸)、胡萝卜酸(丙二 酸)、琥珀酸(丁二酸)、延胡索酸(丁烯二酸)、苹果酸(2-羟基丁二酸)、胶酸(戊二酸)、 肥酸(己二酸)、蒲桃酸(庚二酸)、软木酸(辛二酸)、杜鹃花酸(壬二酸)、癸二酸(癸二 酸)、柠檬酸、草酰乙酸、酮戊二酸等等。在一个示例性实施方式中，视黄基酯为带有C3-Cltl多羧酸取代基的9-顺式_视黄 基酯 或11-顺式-视黄基酯(这里，术语“取代基”或“基团”指共价连接到多烯链末端氧 上的基团)。在另一个示例性实施方式中，视黄基酯为带有C2-C22或C3-C22多羧酸取代基的 9-顺式-视黄基酯或11-顺式-视黄基酯。多羧酸取代基可为如琥珀酸酯、柠檬酸酯、酮 戊二酸酯、延胡索酸酯、苹果酸酯或草酰乙酸酯。在另一个示例性实施方式中，视黄基酯为 带有C3-C22 二羧酸(二酸)取代基的9-顺式-视黄基酯或11-顺式-视黄基酯。在一些 实施方式中，多羧酸不是9-顺式-视黄基酒石酸酯或11-顺式-视黄基酒石酸酯。在一些 实施方式中，视黄基酯不是眼中能正常找到的天然存在的视黄基酯。如本发明所用，“分离 的”指存在于其天然环境之外并且因此不是天然的产物。分离的分子能以纯化的形式存在 或存在于非天然环境中。在另一个方面，视黄醛衍生物可为下列化学式I的9-顺式-视黄基酯或醚。
A
(I)在一些实施方式中，A为CH2OR,其中R可为醛基，以形成视黄基酯。合适的醛基可 SC1-C24直链或支链醛基。醛基也可为C1-C14直链或支链醛基。醛基可为C1-C12直链或支 链的醛基，例如乙醛、丙醛、丁醛、戊醛、己醛、庚醛、辛醛、壬醛、癸醛、十一醛、十二醛。R可为 C1-C10直链或支链的醛基，C1-C8直链或支链的醛基，或C1-C6直链或支链的醛基。
R还可为二羧酸或其它羧酸(如羟基酸)的羧酸基，以形成视黄基酯(其中一些也 称为类视黄基酯)。例如，羧酸可为如草酸(乙二酸)、胡萝卜酸(丙二酸)、琥珀酸(丁二 酸)、延胡索酸(丁烯二酸)、苹果酸(2-羟基丁二酸)、胶酸(戊二酸)、肥酸(己二酸)、蒲 桃酸(庚二酸)、软木酸(辛二酸)、杜鹃花酸(壬二酸)、癸二酸(癸二酸)、柠檬酸、草酰 乙酸、酮戊二酸等等R也可为烷基，以形成视黄基烷基醚。合适的烷基包括例如C1-C24直链或支链的 烧，例如甲烷、乙烷、丁烷、异丁烷、戊烷、异戊烷、己烷、庚烷、辛烷等等。例如，烷基可以直链 的、伯-、仲-、叔-或其它支链的C1-C6短链烷基。烷基也可为直链的、伯-、仲-、叔-或其它 支链的C8-C14中等链长度的烷基。烷基也可为直链的、伯-、仲-、叔-或其它支链的C16-C24 的长链烷基。R还可为醇基，以形成视黄基醇醚。合适的醇基可为直链的、伯_、仲_、叔-或其它 支链的C1-C6短链醇，直链的、伯-、仲-、叔-或其它支链的C8-C14中等链长度的醇，直链的、 伯-、 仲-、叔-或其它支链的C16-C24的长链醇。醇基可为如甲醇、乙醇、丁醇、异丁醇、戊醇、
己醇、庚醇、辛醇等等。R也可为羧酸，以形成视黄基羧酸醚。合适的羧酸基可为直链的、伯_、仲_、叔-或 其它支链的C1-C6短链羧酸，直链的、伯-、仲-、叔-或其它支链的C8-C14中等链长度的羧酸， 直链的、伯-、仲-、叔-或其它支链的C16-C24的长链羧酸。合适的羧酸基团包括如醋酸、丙 酸、丁酸、戊酸、己酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、油酸、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、亚油酸、琥 珀酸、延胡索酸等等。。视黄基衍生物可为视黄基半缩醛，其中A为CH(0H)0R。R可为如上述化学式I中 的任意R基团。如本发明所述，R典型地为短链烷，如甲基或乙基，或C1-C7饱和的和不饱和 的、环状或无环烷烃，带有或不带有杂原子。视黄基衍生物可为视黄基缩醛，其中A为CH (ORa) 0Rb。每个Ra和Rb可以独立选自 如上述化学式I中的任意R基团。如本发明所述，Ra和Rb典型地C1-C7饱和的和不饱和的、 环状或无环烷烃，带有或不带有杂原子。视黄基衍生物也可为视黄基肟，其中A为CH:NOH或CH:NOR。R可为上述化学式I 中任意R基团。R典型地为氢或烷基。合适的合成的视黄醛衍生物的例子包括，如9-顺式_视黄基醋酸酯、9-顺式_视 黄基甲酸酯、9-顺式-视黄基琥珀酸酯、9-顺式-视黄基柠檬酸酯、9-顺式-视黄基酮戊二 酸酯、9-顺式-视黄基延胡索酸酯、9-顺式-视黄基马来酸酯、9-顺式-视黄基草酰乙酸酯、 9-顺式-视黄醛肟、9-顺式-视黄醛甲氧基肟、9-顺式-视黄醛乙氧基肟、和9-顺式-视 黄基甲基缩醛和半缩醛、9-顺式-视黄基甲基醚、9-顺式-视黄基乙基醚和9-顺式-视黄 基苯基醚。在一个相关方面，视黄醛衍生物可为下列化学式II的11-顺式-视黄基酯或醚
权利要求
一种治疗或预防对象年龄相关视网膜功能障碍的方法，该方法包含向所述对象给予药学有效量的合成的视黄醛衍生物，其中给予所述对象所述合成的视黄醛衍生物至少3个月。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，给予所述对象所述合成的视黄醛衍生物至 少6个月。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，约每两周一次到约每六周一次给予所述对 象所述合成的视黄醛衍生物至少6个月。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，约每月一次给予所述对象所述视黄醛衍生 物约6到10个月。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物是如PCT/ US2005/021812(W0 2006/002097)中所公开的如化学式I-XVI中任一所示的化合物。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于(a)所述合成的视黄醛衍生物为9-顺式-视黄基酯和/或11-顺式_视黄基酯；和(b)所述合成的视黄醛衍生物的酯取代基包括C1-Cltl单羧酸或C2-C22多羧酸的羧酸根。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述酯取代基包含C3-Cltl多羧酸的羧酸根。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物选自下组9_顺 式_视黄基醋酸酯、9-顺式-视黄基琥珀酸酯、9-顺式-视黄基柠檬酸酯、9-顺式-视黄基 酮戊二酸酯、9-顺式-视黄基延胡索酸酯、9-顺式-视黄基苹果酸酯和9-顺式-视黄基草 酰乙酸酯。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物为9-顺式-视黄基醋酸酯。
10.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物选自下组11_顺 式-视黄基醋酸酯、11-顺式-视黄基琥珀酸酯、11-顺式-视黄基柠檬酸酯、11-顺式-视 黄基酮戊二酸酯、11-顺式-视黄基延胡索酸酯、11-顺式-视黄基苹果酸酯和11-顺式-视黄基草酰乙酸酯。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物为11-顺式-视黄基醋酸酯。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述年龄相关视网膜功能障碍表现为一种 或多种下列临床症状光照后视杆细胞介导的暗适应受损、夜间视力受损、对比敏感度受损 以及年龄相关黄斑变性(AMD)。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对象为哺乳动物。
14.
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物通过管饲法给药。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物以约0.01-10毫 克/公斤体重的剂量给药。
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物是口服给药的。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物是向对象的眼睛 局部给药的。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物是通过眼药水、 眼内注射溶液或眼周注射溶液来给药的。
20.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物是如PCT/ US2005/021812(W0 2004/082622)所公开的化学式I-XII中任一个所示的化合物。
21.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物给药少于每天一 次，且其中每次给药的剂量大于有效日剂量。
22.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物给药约每天一次 或约每两天一次；约每周四次、每周三次、或每周两次；或约每两周一次、每三周一次、每四 周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次或每九周一次。
23.一种提高哺乳动物中视紫红质再生率的方法，该方法包含向所述哺乳动物给予药 学有效量的合成的视黄醛衍生物，其中给予所述哺乳动物所述合成的视黄醛衍生物至少3 个月。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，给予所述对象所述合成的视黄醛衍生物 至少6个月。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，约每两周一次到约每六周一次给予所述 对象所述合成的视黄醛衍生物至少6个月。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，约每月一次给予所述对象所述合成的视 黄醛衍生物约6到10个月。
27.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物是如PCT/ US2005/021812(W0 2006/002097)所公开的如化学式I-XVI中任一所示的化合物。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于(a)所述合成的视黄醛衍生物为9-顺式-视黄基酯和/或11-顺式_视黄基酯；和(b)所述视黄醛衍生物的酯取代基包含C1-Cltl单羧酸或C2-C22多羧酸的羧酸根。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述酯取代基包含C3-Cltl多羧酸的羧酸根。
30.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物选自下组9_顺 式_视黄基醋酸酯、9-顺式-视黄基琥珀酸酯、9-顺式-视黄基柠檬酸酯、9-顺式-视黄基 酮戊二酸酯、9-顺式-视黄基延胡索酸酯、9-顺式-视黄基苹果酸酯和9-顺式-视黄基草 酰乙酸酯。
31.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物为9-顺式-视黄基醋酸酯。
32.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物选自下组 11-顺式_视黄基醋酸酯、11-顺式_视黄基琥珀酸酯、11-顺式_视黄基柠檬酸酯、11-顺 式-视黄基酮戊二酸酯、11-顺式-视黄基延胡索酸酯、11-顺式-视黄基苹果酸酯和11-顺 式-视黄基草酰乙酸酯。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物为11-顺式-视 黄基醋酸酯。
34.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述年龄相关视网膜功能障碍表现为一 种或多种下列临床症状光照后视杆细胞介导的暗适应受损、夜间视力受损、对比敏感度受损以及年龄相关黄斑变性(AMD)。
35.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述对象为哺乳动物。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物为人。
37.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物通过管饲法给药。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物以约0.01-10毫 克/公斤体重的剂量给药。
39.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物是口服给药的。
40.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物是向对象的眼 睛局部给药的。
41.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物是通过眼药水、 眼内注射溶液或眼周注射溶液来给药的。
42.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物是如PCT/ US2005/021812(W0 2004/082622)中所公开的化学式I-XII中任一个所示的化合物。
43.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物给药少于每天 一次，其中每次给药的剂量大于有效日剂量。
44.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述合成的视黄醛衍生物给药约每天一 次或约每两天一次；约每周四次、每周三次、或每周两次；或约每两周一次、每三周一次、每 四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次或每九周一次。
全文摘要
本发明提供了一种治疗或预防年龄相关视网膜功能障碍的方法，该方法涉及在至少约三个月的持续时间内向患者重复给予药学有效量的合成的视黄醛衍生物。有效的合成的视黄醛衍生物包括9-顺式-视黄基酯、11-顺式-视黄基酯、上述物质的衍生物和同源物以及上述物质的组合。合适的酯取代基包括C1-C10单羧酸和C2-C22多羧酸的羧酸酯。
文档编号A61P27/02GK101969938SQ200980105358
公开日2011年2月9日 申请日期2009年2月10日 优先权日2008年2月11日
发明者D·萨珀斯坦, K·帕斯维斯基, 前田忠勇 申请人:华盛顿大学