用于治疗疼痛和瘙痒的方法、组合物和药盒的制作方法

专利名称：：用于治疗疼痛和瘙痒的方法、组合物和药盒的制作方法用于治疗疼痛和瘙痒的方法、组合物和药盒
背景技术：
：本发明的特征在于通过小分子量的药物分子选择性抑制疼痛感觉神经元和瘙痒感觉神经元(伤害感受器和瘙痒感受器(pruric印tor))的方法、组合物和药盒，同时使对非疼痛感觉神经元或其它类型的细胞的作用降到最低。按照本发明的方法，亲水性药物小分子通过存在于疼痛感觉神经元和瘙痒感觉神经元上的受体进入疼痛感觉神经元的胞内区室，但是在其它类型的神经元中，或者在其它类型的组织中的程度较低或根本不存在。局部麻醉药例如利多卡因和阿替卡因通过抑制神经元中的电压依赖性钠通道而起作用。这些麻醉药阻断钠通道，并因此阻断所有神经元而不只是疼痛感觉神经元(伤害感受器)的兴奋性。因此，虽然局部或区域麻醉的目的是阻断伤害感受器中信号的传递以防止疼痛，但是给予局部麻醉药还产生不需要或有害的作用，例如因阻断低阈压和触觉感受器而产生的全身麻木，因阻断运动原轴突而导致的运动缺陷和因阻断自主神经纤维(autonomicfiber)而产生的其它并发症。局部麻醉药是相对疏水性分子，通过扩散进入或穿过细胞膜进入其在钠通道中的阻断部位。这些化合物的永久性带电荷的衍生物(例如QX-314，利多卡因的一种季氮衍生物)是膜不通透性的，当用于神经膜外表面时对神经元钠通道无作用，但是如果以某种方式引入细胞内便能阻断钠通道，例如借助于用于从分离神经元进行完整细胞电生理记录的微量移液管。疼痛感觉神经元在表达(在大多数情况下)TRPVl受体/通道时不同于其它类型的神经元，TRPVl受体/通道由引起疼痛的热(painfulheat)或通过辣椒素(干辣椒中的刺激成分)激活。在各种类型的疼痛感觉神经元和瘙痒感觉(瘙痒感受器)神经元中选择性表达的其它类型的受体包括但不限于TRPA1、TRPM8和P2X(2/3)受体。神经病性疼痛、炎症性疼痛和伤害性疼痛在其病因、病理生理、诊断和治疗方面各有不同。在响应由强烈刺激或有害刺激激活的特定亚型的外周感觉神经元(伤害感受器)时发生伤害性疼痛。它一般是急性自限性的，通过起潜在或进行性组织损害的预警作用而提供保护性生物功能。它通常是精确定位的。伤害性疼痛的实例包括但不限于创伤或手术性疼痛、阵痛、扭伤、骨折、烧伤、肿块、挫伤、注射、牙科手术、皮肤活组织检查和梗阻。炎症性疼痛是存在组织损害或炎症时发生的疼痛，包括手术后疼痛、创伤后疼痛、关节炎性(类风湿性或骨关节炎)疼痛和关节、肌肉和肌腱损伤相关性疼痛，如轴式腰背疼痛(axiallowbackpain)0神经病性疼痛是慢性非恶性疼痛的普通类型，它是外周或中枢神经系统损伤或机能障碍的结果，没有保护性生物功能。据估计美国人口中有超过160万人受其所累。神经病性疼痛有许多不同的病因，可能由下列情形所致而发生例如创伤、手术、椎间盘突出、脊髓损伤、糖尿病、带状疱疹(herpeszoster/shingles)感染、HIV/AIDS、晚期癌症、切断术(包括乳房切除术)、腕管综合征、长期饮酒、暴露于辐射和作为未意识到(unintended)的神经毒性治疗药的副作用，例如某些抗HIV和化疗药物。与伤害性疼痛不同，神经病性疼痛在性质上常被描述为“烧灼感”、“触电感”、“麻刺感”或“射痛感”。其特征常常在于慢性异常性疼痛(定义为由不是平常引起疼痛反应的刺激(例如轻触)所导致的疼痛)和疼痛感觉过敏(定义为对普通疼痛刺激的敏感性增强)，并且可在任何受损组织外在愈合之后持续数月或数年。疼痛可发生在癌症患者中，其可由多种原因造成炎症、压迫、侵袭、转移扩散到骨或其它组织。有一些在有害刺激、组织损害或神经系统病变不存在时发生疼痛(称为功能障碍性疼痛)的病症，这些包括但不限于纤维肌痛、紧张型头痛、肠易激病(irritableboweldisorder)和红斑性肢痛病。偏头痛是与使脑膜受神经支配的感觉纤维的活化有关的头痛。瘙痒(Itch/pruritus)是一种皮肤疾病，可以是局部性和全身性的，可能与皮肤病变(皮疹、特应性湿疹、风团)有关。伴发瘙痒的许多病症包括但不限于应激、焦虑症、太阳的紫外辐射、代谢障碍和内分泌失调(例如肝病或肾病、甲状腺功能亢进)、癌症(例如淋巴瘤)、对药物或食物的反应、寄生虫感染和真菌感染、变态反应、血液病(例如真性红细胞增多)和皮肤疾病。瘙痒是由一亚类小直径初级感觉神经元(瘙痒感受器)介导的，其与伤害感受器神经元有许多共同的特征，包括但不限于TRPVl通道的表达。某些瘙痒介质一例如类二十烷酸、组胺、缓激肽、ATP和各种神经营养蛋白具有endovanilloid功能。局部辣椒素抑制组胺诱发的瘙痒。因此，瘙痒感受器像伤害感受器一样是递送离子通道阻断剂的本方法的合适靶标。尽管开发出多种用于疼痛和瘙痒的疗法，但仍存在对其它药物的需求。
背景技术：
：在第一方面，本发明的特征在于通过给予患者第一化合物而用于治疗患者的疼痛和瘙痒(例如神经病性疼痛、炎症性疼痛、伤害性疼痛、特发性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、功能障碍性疼痛或手术性疼痛(例如牙科手术、注射、骨折复位(settingfracture)、活组织检查))以及瘙痒症的方法，所述第一化合物激活第二化合物可通过的膜结合受体/离子通道，其中第二化合物当用于通道内面时抑制一种或多种电压门控离子通道，但当用于通道外面时基本不抑制该通道。当受体被激活时，所述第二化合物能够通过膜结合受体/离子通道进入神经元。在一个实施方案中，还给予患者抑制一种或多种电压门控离子通道的第三化合物，其中所述第三化合物是膜通透性的，并且阻断由第一化合物诱发的可能的刺激感。在进一步的实施方案中，在第二化合物进入胞内空间将第二化合物截留在细胞内后，由第一化合物所引起的通道形成受体的活化减弱或停止。在某些实施方案中，第一化合物激活第二化合物可通过的受体，所述受体选自TRPVl、P2X(2/,TRPAl和TRPM8。疼痛或瘙痒的治疗可采用任何标准疼痛或瘙痒指数(例如本文所述指数)确定，或者可根据患者主观的疼痛或瘙痒评价来确定。如果患者报称疼痛减轻或者对应当引起疼痛的刺激的反应减弱以及瘙痒减轻，则患者被视为“受到治疗”。在某些实施方案中，为了确保受体(例如TRPV1、P2X(2/3)、TRPAl和/或TRPM8受体)被激活，需要给予第二化合物，因此可供第一化合物进入。在其它实施方案中，因为受体(例如TRPV1、P2X(2/3)、TRPA1和/或TRPM8受体)已被激活，所以不给予第二化合物。因此，第一化合物只进入具有被内源性激活的受体的神经元。在再进一步的实施方案中，受体(例如TRPVl、P2X(2/,TRPAl和/或TRPM8受体)通过诱导(indicing)激活这些受体的生理状态而被激活，因此可供第一化合物的进入。如有需要，可采用两种或多种激活TRPVl、P2X(2/3),TRPAl和/或TRPM8受体的化合物，正如可采用抑制一种或多种电压门控离子通道的两种或多种化合物一样。第一化合物和第二化合物最好彼此在4小时、2小时、1小时、30分钟或15分钟内给予患者，或者基本上同时给予。重要的是，可先给予两种化合物中的任一种。因此，在一个实施方案中，先给予一种或多种激活TRPVl、P2X(2/,TRPAl和/或TRPM8受体的化合物，而在另一个实施方案中，先给予当用于通道内面时抑制一种或多种电压门控离子通道而当用于通道外面时基本上不抑制该通道的一种或多种化合物。所述化合物可共同配制成单一组合物，或者可分别配制。可通过例如口服、胃肠外、静脉内、肌内、直肠、皮肤、皮下、局部、经皮、舌下、经鼻、阴道、鞘内、硬膜外或眼部给药；或者通过注射、吸入；或者与鼻黏膜或口腔黏膜直接接触，给予化合物的每一种。TRPVl受体的激活剂包括但不限于辣椒素、利多卡因、阿替卡因、普鲁卡因、丁香酚、樟脑、克霉唑、arvanil(N-花生四烯酰香草胺)、花生四烯酰乙醇酰胺、2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯OAPB)、AM404、树脂毒素、佛波醇12-苯基乙酸酯13-乙酸酯20-高香草酸酯(PPAHV)、奥伐尼(NE19550),OLDA(N-油酰多巴胺)、N_花生四烯酰多巴胺(NADA)、6‘-碘树脂毒素(6'-IRTX)、C18N-酰基乙醇胺、脂加氧酶衍生物例如12-氢过氧化二十碳四烯酸、抑制剂半胱氨酸结模体(inhibitorcysteineknot,ICK)肽(vanillotoxins)、胡椒碱、MSK195(N-[2-(3，4-二甲基苄基)~3~(新戊酰氧基)丙基]_2_[4-(2-氨基乙氧基)_3_甲氧基苯基]乙酰胺)、JYL79(N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N'-(4-羟基-3-甲氧基苄基)硫脲)、羟基-α-山椒素、2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯、10-姜烯酚、油基姜醇(oleylgingerol)、油基姜烯酚和SU200(N-(4-叔丁基苄基)-N'_(4_羟基-3-甲氧基苄基)硫脲)。其它TRPVl受体的激活剂参见0'Dell等，Bioorg.Med.Chem.156164-6149(2007)和Sexton等，FASEBJ.21:2695-2703(2007)。TRPAl受体的激活剂包括但不限于桂皮醛、异硫氰酸烯丙酯、二硫化二烯丙基、icilin、桂皮油、冬青油、丁子香油、丙烯醛、羟基-α-山椒素、2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯、4-羟基壬烯醛、对羟基苯甲酸甲酯、芥子油和环己基氨基甲酸3’-氨基甲酰基联苯-3-基酯(URB597)。其它TRPAl受体的激活剂参见Taylor-Clark等，Mol.Pharmacol.PMID:18000030(2007)；Macpherson等，Nature445:541-545(2007)；以及Hill等，J.Biol.Chem.282:7145-7153(2007)。P2X受体的激活剂包括但不限于ATP、2_甲硫基_ATP、2'_0_(4_苯甲酰基苯甲酰基)-ATP、3'-0-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-ATP和ATP5'_0_(3-硫代三磷酸)。TRPM8受体的激活剂受体包括但不限于薄荷脑、ici1in、桉树脑、芳樟醇、香叶醇和羟基香茅醛。在某些实施方案中，第二化合物抑制电压门控钠通道。这一类的示例性抑制剂为QX-314、N-甲基-普鲁卡因、QX-222、N-辛基-胍、9-氨吖啶和泮库溴铵。在另外其它的实施方案中，第二化合物抑制电压门控钙通道。这一类的示例性抑制剂为D_890(季铵型甲氧基维拉帕米(quaternarymethoxyverapamil))和CERM11888(季铵型苄普地尔)。在再进一步的实施方案中，第二化合物为选自以下化合物的季铵衍生物或其它带电荷的衍生物利鲁唑、美西律(mexilitine)、苯妥英、卡马西平、普鲁卡因、阿替卡因、布比卡因、甲哌卡因、妥卡尼、丙胺卡因、丙吡胺(diisopyramide)、苄环烷、奎尼丁、溴苄胺、利8法利嗪、拉莫三嗪、氟桂利嗪和氟司必林。本文中描述了示例性的衍生物。在某些实施方案中，第三化合物当存在于细胞内时可抑制一种或多种电压门控离子通道(例如钠和/或钙通道)。在一个优选的实施方案中，第三化合物为利多卡因。本发明的特征还在于选自以下化合物的季铵衍生物或其它带电荷的衍生物利鲁唑、美西律、苯妥英、卡马西平、普鲁卡因、阿替卡因、布比卡因、甲哌卡因、妥卡尼、丙胺卡因、丙吡胺、苄环烷、奎尼丁、溴苄胺、利法利嗪、拉莫三嗪、氟桂利嗪和氟司必林。在一个相关方面，本发明的特征在于包括选自以下化合物的季铵衍生物或其它带电荷的衍生物的药物组合物利鲁唑、美西律、苯妥英、卡马西平、普鲁卡因、阿替卡因、布比卡因、甲哌卡因、妥卡尼、丙胺卡因、丙吡胺、苄环烷、奎尼丁、溴苄胺、利法利嗪、拉莫三嗪、氟桂利嗪和氟司必林及药学上可接受的赋形剂。本发明的特征还在于包括以下的组合物(i)第一化合物，所述第一化合物激活选自TRPV1、P2X(2/3)、TRPAl和TRPM8的受体；和(ii)第二化合物，所述第二化合物当用于这些通道的内面时抑制一种或多种电压门控离子通道但当用于其外面时基本不抑制该通道，其中所述第二化合物能够在TRPVl、P2X(2/,TRPAl和/或TRPM8受体被激活时通过这些受体进入疼痛感觉神经元。在一个实施方案中，第二化合物当用于外面时活性降低或具有部分活性，但当用于内面时具有较大活性。在某些实施方案中，还给予患者抑制一种或多种电压门控离子通道的第三化合物，其中所述第三化合物是膜通透性的，可以阻断由第一化合物引起的刺激感。组合物可配制成例如用于口服、静脉内、肌内、直肠、皮肤、皮下、局部、经皮、舌下、经鼻、阴道、鞘内、硬膜外或眼部给药；或者通过注射、吸入；或者与鼻黏膜或口腔黏膜直接接触。如有需要，组合物可含有两种或更多种激活TRPVl、P2X(2/,TRPAl和/或TRPM8受体的化合物，和/或抑制一种或多种电压门控离子通道的两种或更多种化合物。本发明的特征还在于通过使细胞与以下化合物接触而在细胞内抑制一种或多种电压门控离子通道的方法(i)第一化合物，所述第一化合物激活选自TRPV1、P2X(2/3),TRPAl和TRPM8的受体；和(ii)第二化合物，所述第二化合物当用于通道内面时抑制一种或多种电压门控离子通道，但当用于通道外面时基本不抑制该通道，其中所述第二化合物在受体被激活时能够通过受体进入疼痛感觉神经元。在进一步的实施方案中，还给予患者抑制一种或多种电压门控离子通道的第三化合物，其中所述第三化合物是膜通透性的。上文中提供了合适的化合物。本发明的特征还在于鉴定作为可用于治疗疼痛和瘙痒的化合物的方法。该方法包括以下步骤(a)使表达TRPV1、TRPA1、TRPM8和/或P2X(2/3)的神经元的外面与以下化合物接触(i)第一化合物，所述第一化合物激活TRPVl、TRPAl、TRPM8或P2X(2/;3)受体；和(ii)第二化合物，所述第二化合物当用于通道内面时抑制一种或多种电压门控离子通道但当用于通道外面时基本不抑制该通道，和(b)确定第二化合物是否抑制神经元中的电压门控离子通道。在某些实施方案中，还给予患者抑制一种或多种电压门控离子通道的第三化合物，其中所述第三化合物是膜通透性的。第二化合物对电压门控离子通道的抑制使第二化合物被鉴定为可用于治疗疼痛和/或瘙痒的化合物。所述方法、组合物和药盒还可用于选择性阻断在表达TRPV、TRPA、TRPM和P2X受体家族不同成员的其它神经元类型的神经元活性，其中第一化合物是存在于那些类型神经元中特定的TRPV、TRPA、TRPM和P2X受体的激动剂，第二化合物通常是膜不通透性的钠或钙通道阻断剂。本发明的方法、组合物和药盒无需改变轻触或运动控制便允许止住疼痛或瘙痒。例如，患者接受时，硬膜外将不会完全丧失感觉输入。术语“疼痛”在本文中以最广义使用，是指全部类型的疼痛，包括急性疼痛和慢性疼痛，例如躯体性疼痛和内脏性疼痛等伤害性疼痛；炎症性疼痛；功能障碍性疼痛；特发性疼痛；神经病性疼痛，例如中枢产生性疼痛(centrallygeneratedpain)和外周产生性疼痛、偏头痛；以及癌症疼痛。术语“伤害性疼痛”用来包括所有由危及或实际损害身体组织的有害刺激引起的疼痛，包括而不限于因割伤、挫伤、骨折、挤压伤、烧伤等引起的疼痛。组织损伤的疼痛受体(伤害感受器)多位于皮肤、肌肉骨骼系统或内脏。术语“躯体性疼痛”用来指由骨、关节、肌肉、皮肤或结缔组织引起的疼痛。这一类型的疼痛通常是精确定位的。术语“内脏性疼痛”本文用来指由呼吸道、胃肠道和胰脏、泌尿道和生殖器官等脏器引起的疼痛。内脏性疼痛包括由器官囊受肿瘤之累所引起的疼痛。另一种类型的内脏性疼痛通常由空腔脏器梗阻引起，其特征在于间歇性绞痛和部位不易确定的疼痛。内脏性疼痛可能与像膀胱炎或反流性食管炎一样的炎症有关。术语炎症性疼痛包括疼痛与可能由创伤、手术、感染和自身免疫病引起的活动性炎症有关。术语“神经病性疼痛”本文用来指由因外周或中枢神经系统病变而发生的这些系统的感觉输入加工异常所引起的疼痛。术语“手术性疼痛”是指因内科、牙科或外科手术引起的疼痛，其中手术通常按计划进行或者与急性创伤有关。术语“瘙痒”在本文中以最广义使用，是指全部类型的局限性和全身性、急性间歇性和持续性痒觉和针刺觉。瘙痒可以是特发性、变应性、代谢性、感染性、药物诱导性的，由肝、肾病或癌症而引起。“瘙痒症”是严重的瘙痒。所述“患者”是指任何动物。在一个实施方案中，患者是人。可使用本发明的方法、组合物和药盒治疗的其它动物包括但不限于非人类灵长类(例如猴、大猩猩、黑猩猩)、驯养动物(例如马、猪、山羊、兔、绵羊、牛、美洲驼)和陪伴动物(例如豚鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、蛇、狗、猫、鱼、仓鼠和鸟)。可用于本发明的化合物包括但不限于本文描述的以其药学上可接受的形式的任何一种化合物，包括本文所述化合物的异构体，例如非对映体和对映体、盐、酯、酰胺、硫酯、溶剂化物及其多晶型物，以及外消旋混合物和纯异构体。所谓“低分子量”是指小于约500道尔顿。术语“药学上可接受的盐”表示在合理医学判断内，适用于与人和低等动物组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应等，并与合理的利益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。盐可在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应分别制备。代表性酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚糖酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、依西酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐(mesylate/methanesulfonate)、2_萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括但不限于钠、锂、钾、钙、镁等盐，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。在本发明化合物的通用描述中，一般给出取代基中特定类型的原子数的范围，例如含有1-4个碳原子的烷基或CV4烷基。当提及这个范围时是指包括具体提及具有在规定范围内的原子整数中每一个的基团。例如，1-4个碳原子的烷基包括C”C2、C3和C4中的每一个。例如，CV12杂烷基除一个或多个杂原子以外还包括1-12个碳原子。其它数目的原子和其它类型的原子可以类似方式表示。本文所使用的术语“烷基”和前缀“烷_”包括直链和支链基团两者及环状基团，即环烷基。环状基团可以为单环或多环，优选具有3-6个环碳原子(3和6也包括在内)。示例性的环状基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。"(V4烷基”是指具有1-4个碳原子的支链或无支链烃基。Cy烷基可以是取代或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、商化物、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代氨基、季氨基(quaternaryamino)、羟基烷基、羧基烷基和羧基。CV4烷基包括而不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和环丁基。“C2_4烯基”是指含有一个或多个双键并且具有2-4个碳原子的支链或无支链烃基。C2_4烯基可任选包括单环或多环，其中每个环最好具有3-6元。C2_4烯基可以是取代或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、商化物、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代氨基、季氨基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。C2_4烯基包括而不限于乙烯基、烯丙基、2-环丙基-1-乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基和2-甲基-2-丙烯基。“C2_4炔基”是指含有一个或多个三键并且具有2-4个碳原子的支链或无支链烃基。C2_4炔基可任选包括单环、二环或三环，其中每个环最好具有5或6元。C2_4炔基可以是取代或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、商化物、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代氨基、季氨基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。C2_4炔基包括而不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。“C2_6杂环基”是指稳定的饱和、部分不饱和或不饱和的(芳族的)5_7元单环杂环或7-14元二环杂环，由2-6个碳原子和1、2、3或4个独立选自N、0和S的杂原子组成，并且包括其中任何上述杂环与苯环稠合的任何二环基团。杂环基可以是取代或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、商化物、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代氨基、季氨基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。氮和硫杂原子可任选被氧化。杂环可通过导致稳定结构的任何杂原子或碳原子共价连接，例如，咪唑啉基11环可在环碳原子位置或在氮原子上连接。杂环中的氮原子可任选被季铵化。优选当杂环中S和0原子的总数超过1时，则这些杂原子互不相邻。杂环包括而不限于IH-吲唑基、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH_咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮杂环辛烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl/benzothiophenyl)、苯并P^唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异嘿唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基(chromenyl)、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、IH-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、Pl二唑基、1，2，3-Pl二唑基、1，2，4-Pl二唑基、1，2，5-_二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、_唑基、螺唑烷基咱啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻螺基(phenoxathiinyl)、吩嘿嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并_唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并_唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、咕吨基。优选的5-10元杂环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、批咯基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异嘿唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、IH-吲唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、喹啉基和异喹啉基。优选的5-6元杂环包括而不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、！Il唑基、异螺唑基和四唑基。“(6_12芳基”是指由具有共轭π电子的碳原子组成的环系的芳族基团(例如苯基)。芳基具有6-12个碳原子。芳基可任选包括单环、二环或三环，其中每个环最好具有5元或6元。芳基可以是取代或未取代的。示例性的取代基包括烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、商化物、氟代烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氨基烷基、一取代氨基、二取代氨基和季氨基。“C7_14烷芳基”是指具有7-14个碳原子的被芳基(例如苄基、苯乙基或3，4-二氯苯乙基)取代的烷基。"C3_10烷杂环基”是指除一个或多个杂原子外还具有3-10个碳原子的烷基取代的杂环基(例如3-呋喃基甲基、2-呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基或2-四氢呋喃基甲基)。“C"杂烷基”是指除1、2、3或4个独立选自N、0、S和P的杂原子以外还具有1_7个碳原子的支链或无支链烷基、烯基或炔基。杂烷基包括而不限于叔胺、仲胺、醚、硫醚、酰胺、硫代酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、腙、亚胺、磷酸二酯、氨基磷酸酯、磺酰胺和二硫化物。杂烷基可任选包括单环、二环或三环，其中每个环最好具有3-6元。杂烷基可以是取代或未取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、商化物、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代氨基、季氨基、羟基烷基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。C"杂烷基的实例包括而不限于甲氧基甲基和乙氧基乙基。“卤化物”是指溴、氯、碘或氟。“氟代烷基”是指被氟原子取代的烷基。“全氟烷基”是指仅由碳和氟原子组成的烷基。“羧基烷基”是指具有式-(R)-COOH的化学部分，其中R选自CV7烷基、C2_7烯基、c2_7炔基、C2_6杂环基、C6_12芳基、C7_14烷芳基、C3_1(1烷杂环基或Ci_7杂烷基。“羟基烷基”是指具有式-(R)-OH的化学部分，其中R选自Ci_7烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、C2-6杂环基、c6_12芳基、C7_14烷芳基、C3_1(1烷杂环基或CV7杂烷基。“烷氧基”是指式-OR的化学取代基，其中R选自Cp7烷基、C2_7烯基、C2-7炔基、C2_6杂环基、c6_12芳基、c7_14烷芳基、c3_1(1烷杂环基或CV7杂烷基。“芳氧基”是指式-OR的化学取代基，其中R为C6_12芳基。“烷硫基”是指式-SR的化学取代基，其中R选自Cp7烷基、C2_7烯基、C2-7炔基、C2_6杂环基、c6_12芳基、c7_14烷芳基、c3_1(1烷杂环基或CV7杂烷基。“芳硫基”是指式-SR的化学取代基，其中R为C6_12芳基。“季氨基”是指式-(R)-N(R’)(R”)(R”’)+的化学取代基，其中R、R’、R”和R”’各自独立地为烷基、烯基、炔基或芳基。R可以是连接季氨基氮原子的烷基，作为取代基与另一部分连接。氮原子N与烷基、杂烷基、杂芳基和/或芳基的4个碳原子共价连接，导致在氮原子上形成正电荷。“带电荷部分”是指在生理pH下获得一个质子从而变成带有正电荷的部分(例如铵、胍扬t或脒iIt(amidinium))或包括无质子化的净形式正电荷的部分(例如季铵)。带电荷部分可以是永久带电荷的或短暂带电荷的。本文所使用的术语“母体”是指通道阻断化合物，可通过使母体化合物上存在的胺氮原子季铵化或胍基化(guanylation)而被修饰。季铵化和胍基化(guanylated)化合物是母体化合物的衍生物。本文所述胍基衍生物以其不带电荷的碱形式存在。这些化合物可作为盐(即酸加成盐)或以其不带电荷的碱形式(原位进行质子化形成带电荷部分)给予。从下面详尽的说明书和权利要求书来看，本发明的其它特征和优势将是显而易见的。附图详述图1.胞外QX-314(5mM)和辣椒素(IyM)的共同使用在辣椒素反应性背根神经节(DRG)感觉神经元中选择性阻断钠电流。(a)在小(Mym)辣椒素敏感性成体培养的DRG神经元中，仅5mMQX-314(红色迹线)、仅1μM辣椒素(绿色迹线)及5mMQX-314和1μM辣椒素共同使用(蓝色迹线)的10分钟洗入(wash-in)对钠电流(由_70mV至_5mV的阶跃引起)的作用。上图在该神经元中短暂使用辣椒素引起延长的内向电流(保持电压-70mV)。(b)大(52μm)辣椒素不敏感性神经元上同一系列药物应用对钠电流的作用。(c)作为在对照(黑色符号)、仅5mMQX-314存在时(红色符号)、仅1μM辣椒素(绿色符号)和共同使用5mMQX-314和1μM辣椒素(蓝色符号)时记录的试验脉冲函数的峰值内向电流。符号表示25个小辣椒素敏感性神经元上进行实验的平均值士SEM。从_70mV的保持电位以5mV增幅到试验电位的范围通过20ms去极化阶跃而引起电流。(d)辣椒素和QX-314的组合对峰值钠电流作用的时程。对相对于对照峰值归一化的钠电流峰值的平均值士SEM作柱状图(n=25)。图2.共同使用QX-314和辣椒素阻断伤害感受样DRG神经元的兴奋性。(a)用于小(23μm)DRG神经元的去极化电流阶跃(250pA，^is)引起伤害感受器样宽幅动作电位，其中下降相(箭头)有明显偏转。QX_314(5mM)的2分钟洗入没有作用(第二图)。辣椒素(IuM)降低动作电位幅度(第三图)，可能由图1中所示的由辣椒素产生的钠电流轻微减少与继由辣椒素产生的去极化而发生的钠电流失活的联合作用所致。即使用大得多的刺激电流注入，共同使用QX-314和辣椒素可完全消除动作电位产生。(b)动作电位幅度的平均值士SEM(对于QX-314，η=25，对于辣椒素和辣椒素+QX-314，η=15)。图3.辣椒素(lOyg/lOyL)与QX-314O%，10μL)—起经足跖内注射导致对机械(vonFrey细丝)和热有害刺激的局部麻醉延长。(a)在足跖处仅注射QX-314O%，10μL；绿色符号)、仅辣椒素(10μg/10μL；黑色符号)或QX-314和辣椒素同时使用(红色符号)后，在响应强度递增的vonFrey毛时缩爪的机械阈值。对最高值(57g，箭头)完全不响应的动物数表示具有最大作用的时间点(*=ρ<0.05，对于各组η=6)。(b)对于缩爪的热(辐射热)阈值也同样。箭头表示截止值，对最强刺激无响应的动物数目表示具有最大作用的时间点(*=ρ<0.05，对于各组η=6)。图4.在接近坐骨神经处注射QX-314接着注射辣椒素使动物的后肢在不产生任何运动缺陷的情况下对有害机械刺激和热刺激无知觉。(a)在坐骨神经仅注射(^-314(0.2%，1001^)、仅辣椒素(0.5yg/yL,100yL)或在辣椒素之前10分钟注射QX-314后，在响应强度递增的vonFrey细丝时缩爪的机械阈值。对最高值(57g，箭头)完全不响应的动物数表示具有最大作用的时间点(*=ρ<0.05，**=ρ<0.01，对于各组η=6)。(b)对于缩爪的热(辐射热)阈值也同样。(c)在坐骨神经注射利多卡因；0.2%)、QX-314(0.2%)、辣椒素(5μg/10μL)和QX-314接着注射辣椒素后，对运动功能改变(分值2=完全麻痹；1=部分麻痹；0=无损害)的评价。各栏上方表示受注射影响的动物数目。图5.小背根神经节神经元中钠通道电流的电压钳记录。数据显示仅丁香酚对钠电流具有适度抑制作用(10-20%抑制)。丁香酚和QX-314的共同使用产生可在7分钟后完成的逐步阻断。绘出两个实例，是10次具有类似结果的代表性实验。图6.共同使用TRPA激动剂芥子油(MO)(50μΜ)和QX-314(5mM)。仅MO降低钠电流达20-30%，并且在大约3分钟后到达平稳期。共同使用MO和QX-314极大地降低了钠电流。图7.利多卡因(膜可通透性钠通道抑制剂)与QX-314和辣椒素一起共同使用。(a)坐骨神经仅注射QX-31M2%)、仅利多卡因(1%)或QX-314和利多卡因共同注射后，缩爪的热潜伏期(辐射热)阈值。(b)在坐骨神经仅注射QX-31M2%)、仅利多卡因(1%)或QX-314和利多卡因共同注射后，在响应强度递增的vonFrey细丝时缩爪的机械阈值。(c)在坐骨神经仅注射利多卡因(1%)、仅QX-3140%)、利多卡因和QX-314共同注射及辣椒素(lyg/10yL)、利多卡因和QX-314共同注射后，缩爪的热潜伏期(辐射热)阈值。(d)在坐骨神经仅注射利多卡因(1%)、仅QX-31M2%)、利多卡因和QX-314共同注射以及辣椒素(1μg/10μL)、利多卡因和QX-314共同注射后，在响应强度递增的vonFrey细丝时缩爪的机械阈值。每栏上方表示通过注射完全阻断伤害感受的动物数目。图8.辣椒素在注射到后爪后立即引起急性疼痛相关反应，以缩回来衡量。这在注射后持续约15分钟。辣椒素和QX-314的组合不阻断由辣椒素产生的急性疼痛激发反应，尽管之后接着是长期的疼痛感觉缺失。相反，注射辣椒素、QX-314和利多卡因的组合提供强的疼痛感觉缺失，包括阻断仅由辣椒素引起的急性疼痛激发反应。发明详述疼痛感觉神经元中的电压依赖性离子通道目前在开发治疗疼痛的药物中引起极大关注。阻断疼痛感觉神经元的电压依赖性钠通道可以通过中断动作电位的弓I发和传递而阻断疼痛信号，而且阻断钙通道可阻止疼痛信号经神经传递至脊椎中的二级神经元。在此之前，在设计阻断钠通道或钙通道的有机小分子中的限制是当从外部用于靶细胞时它们必须是有活性的。大多数这类外部使用的分子是疏水性的，并且可通过细胞膜。因为这样，它们可进入所有细胞，因此没有只影响疼痛感觉神经元的选择性。然而，已知一些阻断剂(例如QX-314)当在细胞内存在时才有效。至今，这类阻断剂主要用电生理记录技术进行研究，例如通过对膜进行机械破裂而允许在细胞内的透析的完整细胞膜片钳。在不杀死细胞的情况下机械破裂的困难和随后在细胞内可逆地使用阻断剂的困难，妨碍了可在细胞内起作用的药物分子的高通量筛选测定法的开发。我们发现了将电压门控离子通道的抑制剂递送至伤害感受神经元的方法。通过提供使这些抑制剂进入伤害感受神经元的途径，本发明允许在筛选和在治疗两方面使用作为药物阻断剂在细胞内部是有活性但不必是膜通透性的一整类分子。此外，在治疗条件下限制这类阻断剂进入疼痛感觉神经元允许这类药物的使用，即与其它类型的细胞相比，所述药物不一定对疼痛感觉神经元中的离子通道具有固有选择性，相反通过允许优先于神经系统和心血管系统中的其它细胞进入疼痛感觉神经元而获得它们对疼痛感觉神经元的选择性作用。另外，因为TRPVl受体尤其在与疼痛(例如炎症)相关的组织条件下常常更具有活性，因此优先进入与产生疼痛的组织最密切相关的特定感觉神经元。瘙痒敏感性初级感觉神经元还表达TRP通道，特别是TRPV1，并且也适于该方法。下面将对本发明进行更详细的描述。电压门控离子通道的抑制剂当用于通道内面时用作电压门控离子通道的抑制剂但当用于通道外面时基本不抑制该通道且适用于本发明的方法、组合物和药盒的化合物最好是带正电荷的亲水化合物。在一个实施方案中，化合物是永久带电荷的(即具有不是短暂的电荷)。在另一个实施方案中，化合物是短暂带电荷的或部分带电荷的。电压门控钠通道的合适抑制剂包括但不限于QX-314、N-甲基-普鲁卡因(QX-222)、N-辛基-胍、9-氨吖啶和泮库溴铵。电压门控钙通道的合适抑制剂包括但不限于D-890(季铵型甲氧基维拉帕米)和CERM11888(季铵型苄普地尔)。另外，有许多已知的电压门控离子通道的抑制剂，其具有可用于本发明方法的适当大小(例如约100-4，OOODa、100-3，OOODa、100-2，OOODa、150-1，500Da或甚至200-1,200Da)并且具有胺基团，或者可经修饰以含有可易于修饰成带电荷的胺基团(例如像带正电荷的季胺基一样，或像短暂带电荷的胍基化化合物一样)。这类抑制剂包括但不限于利鲁唑、美西律、苯妥英、卡马西平、普鲁卡因、妥卡尼、丙胺卡因、丙吡胺、苄环烷、奎尼丁、溴苄胺、利法利嗪、拉莫三嗪、氟桂利嗪、阿替卡因、布比卡因、甲哌卡因和氟司必林。可用于本发明的组合物、药盒和方法的化合物包括下式I-X的化合物权利要求1.一种用于治疗患者的疼痛或瘙痒的方法，所述方法包括给予所述患者(i)第一化合物，所述第一化合物激活存在于伤害感受器或瘙痒感受器上的通道形成受体；和()第二化合物，所述第二化合物当用于所述通道的内面时抑制一种或多种电压门控离子通道但当用于所述通道的外面时基本不抑制所述通道，其中当所述通道形成受体被激活时所述第二化合物能够通过所述受体进入伤害感受器或瘙痒感受器。2.一种用于治疗患者的疼痛或瘙痒的方法，所述方法包括给予所述患者(i)第一化合物，所述第一化合物激活存在于伤害感受器或瘙痒感受器上的通道形成受体；()第二化合物，所述第二化合物当用于所述通道的内面时抑制一种或多种电压门控离子通道但当用于所述通道的外面时基本不抑制所述通道，其中当所述通道形成受体被激活时所述第二化合物能够通过所述受体进入伤害感受器或瘙痒感受器；和(iii)第三化合物，所述第三化合物抑制一种或多种电压门控离子通道，其中所述第三化合物是膜通透性的。3.权利要求1或2的方法，其中所述第一化合物激活选自TRPVl、P2X(2/3)、TRPAl和TRPM8的通道形成受体。4.权利要求3的方法，其中所述第一化合物是TRPVl受体的激活剂，所述激活剂选自辣椒素、二氢辣椒素和去甲二氢辣椒素、利多卡因、阿替卡因、普鲁卡因、丁卡因、甲哌卡因、布比卡因、丁香酚、樟脑、克霉唑、arvaniKN-花生四烯酰香草胺)、花生四烯酰乙醇酰胺、2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯OAPB)、AM404、树脂毒素、佛波醇12-苯基乙酸酯13-乙酸酯20-高香草酸酯(PPAHV)、奥伐尼(NE19550)、OLDA(N-油酰多巴胺)、N-花生四烯酰多巴胺(NADA)、6'-碘树脂毒素(6'-IRTX)、C18N-酰基乙醇胺、脂加氧酶衍生物例如12-氢过氧化二十碳四烯酸、诺香草胺、四氢异喹啉的脂肪酰胺抑制剂半胱氨酸结模体(ICK)肽(vanillotoxins)、胡椒碱、MSK195(N_[2_(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-2-W-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]乙酰胺)、JYL79(N-[2-(3，4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N'-(4-羟基-3-甲氧基苄基)硫脲)、羟基-α-山椒素、2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯、10-姜烯酚、油基姜醇、油基姜烯酚、SU200(N-(4-叔丁基苄基)-N'-(4-羟基-3-甲氧基苄基)硫脲)、阿普林定、苯佐卡因、布他卡因、可卡因、狄布卡因、恩卡尼、美西律、奥西卡因、丙胺卡因、丙美卡因、普鲁卡因胺、N-乙酰普鲁卡因胺、氯普鲁卡因、达克罗宁、依替卡因、左布比卡因、罗哌卡因、环美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、三甲卡因和氨丁卡因。5.权利要求3的方法，其中所述第一化合物是TRPAl受体的激活剂，所述激活剂选自桂皮醛、异硫氰酸烯丙酯、二硫化二烯丙基、icilin、桂皮油、冬青油、丁子香油、丙烯醛、羟基-α-山椒素、2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯、4-羟基壬烯醛、对羟基苯甲酸甲酯、芥子油、环己基氨基甲酸3’-氨基甲酰基联苯-3-基酯(URB597)和硫代水杨酸法呢基酯。6.权利要求3的方法，其中所述第一化合物是Ρ2Χ受体的激活剂，所述激活剂选自ΑΤΡ、2-甲硫基-ATP、2'-0-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-ΑΤΡ和3'-0-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-ATP及ΑΤΡ5'-0-(3-硫代三磷酸)。7.权利要求3的方法，其中所述第一化合物是TRPM8受体的激活剂，所述激活剂选自薄荷脑、iciclin、桉树脑、芳樟醇、香叶醇和羟基香茅醛。8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述第二化合物抑制电压门控钠通道。9.权利要求8的方法，其中所述第二化合物是QX-314、N-甲基-普鲁卡因、QX-222、N-辛基-胍、9-氨吖啶、泮库溴铵或另一种当存在于细胞内时抑制电压门控钠通道的带电荷的低分子量分子。10.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述第二化合物抑制电压门控钙通道。11.权利要求10的方法，其中所述化合物是D-890(季铵型甲氧基维拉帕米)、CERM11888(季铵型苄普地尔)或其它当存在于细胞内时抑制电压门控钙通道的带电荷的低分子量分子。12.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述第二化合物是选自以下化合物的季铵衍生物或其它带电荷的衍生物利鲁唑、美西律、苯妥英、卡马西平、普鲁卡因、妥卡尼、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、甲哌卡因、丙吡胺、苄环烷、奎尼丁、溴苄胺、利法利嗪、拉莫三嗪、氟桂利嗪和氟司必林。13.权利要求2-12中任一项的方法，其中所述第三化合物抑制一种或多种电压门控离子通道并且是膜通透性的。14.权利要求13的方法，其中所述第三化合物选自利多卡因、阿替卡因、丁卡因、布比卡因、普鲁卡因和甲哌卡因。15.权利要求2的方法，其中所述第一化合物是辣椒素，所述第二化合物是QX-314，所述第三化合物是利多卡因。16.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述疼痛是神经病性疼痛。17.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述疼痛是炎症性疼痛。18.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述疼痛是伤害性疼痛。19.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述疼痛是手术性疼痛。20.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述疼痛是由食道癌、肠易激综合征(IBS)或特发性神经病引起的。21.一种组合物，所述组合物包含(i)第一化合物，所述第一化合物激活存在于伤害感受器或瘙痒感受器上的通道形成受体；和()第二化合物，所述第二化合物当用于所述通道的内面时抑制一种或多种电压门控离子通道但当用于所述通道的外面时基本不抑制所述通道，其中当所述通道形成受体被激活时所述第二化合物能够通过所述受体进入伤害感受器或瘙痒感受器。22.—种组合物，所述组合物包含(i)第一化合物，所述第一化合物激活存在于伤害感受器或瘙痒感受器上的通道形成受体；()第二化合物，所述第二化合物当用于所述通道的内面时抑制一种或多种电压门控离子通道但当用于所述通道的外面时基本不抑制所述通道，其中当所述通道形成受体被激活时所述第二化合物能够通过所述受体进入伤害感受器或瘙痒感受器；和(iii)第三化合物，所述第三化合物抑制一种或多种电压门控离子通道，其中所述第三化合物是膜通透性的。23.权利要求21或22的组合物，其中所述第一化合物激活选自TRPV1、P2X(2/3)、TRPAl和TRPM8的受体。24.权利要求21-23中任一项的组合物，所述组合物配制成用于口服、胃肠外(例如静脉内、肌内)、直肠、皮肤、皮下、局部、经皮、舌下、经鼻、阴道、鞘内、硬膜外或眼部给药；或者通过注射、吸入；或者与鼻黏膜或口腔黏膜直接接触。25.一种用于抑制细胞内的一种或多种电压门控离子通道的方法，所述方法包括使所述细胞与以下化合物接触(i)第一化合物，所述第一化合物激活存在于伤害感受器或瘙痒感受器上的通道形成受体；和()第二化合物，所述第二化合物当用于所述通道的内面时抑制一种或多种电压门控离子通道但当用于所述通道的外面时基本不抑制所述通道，其中当所述通道形成受体被激活时所述第二化合物能够通过所述受体进入伤害感受器或瘙痒感受器。26.一种用于抑制细胞内的一种或多种电压门控离子通道的方法，所述方法包括使所述细胞与以下化合物接触(i)第一化合物，所述第一化合物激活存在于伤害感受器或瘙痒感受器上的通道形成受体；()第二化合物，所述第二化合物当用于所述通道的内面时抑制一种或多种电压门控离子通道但当用于所述通道的外面时基本不抑制所述通道，其中当所述通道形成受体被激活时所述第二化合物能够通过所述受体进入伤害感受器或瘙痒感受器；和(iii)第三化合物，所述第三化合物抑制一种或多种电压门控离子通道，其中所述第三化合物是膜通透性的。27.权利要求25或沈的方法，其中所述第一化合物激活选自TRPVl、P2X0/3)、TRPAl和TRPM8的受体。28.一种用于鉴定可用于治疗疼痛或瘙痒的化合物的方法，所述方法包括以下步骤(a)使表达TRPVl、TRPAl、TRPM8或P2X(2/3)的神经元的外面与以下化合物接触(i)第一化合物，所述第一化合物激活TRPVl、TRPAl、TRPM8或P2X(2/3)受体；()第二化合物，所述第二化合物当用于所述通道的内面时抑制一种或多种电压门控离子通道但当用于所述通道的外面时基本不抑制所述通道；和(b)确定所述第二化合物是否抑制所述神经元中的所述电压门控离子通道，其中所述第二化合物对所述电压门控离子通道的抑制使所述第二化合物被鉴定为可用于治疗疼痛或瘙痒的化合物。29.一种用于鉴定可用于治疗疼痛或瘙痒的化合物的方法，所述方法包括以下步骤(a)使表达TRPVl、TRPAl、TRPM8或P2X(2/3)的神经元的外面与以下化合物接触(i)第一化合物，所述第一化合物激活TRPVl、TRPAl、TRPM8或P2X(2/3)受体；()第二化合物，所述第二化合物当用于所述通道的内面时抑制一种或多种电压门控离子通道但当用于所述通道的外面时基本不抑制所述通道；(iii)第三化合物，所述第三化合物抑制一种或多种电压门控离子通道，其中所述第三化合物是膜通透性的；和(b)确定所述第二化合物是否抑制所述神经元中的所述电压门控离子通道，其中所述第二化合物对所述电压门控离子通道的抑制使所述第二化合物被鉴定为可用于治疗疼痛或瘙痒的化合物。30.一种选自以下化合物的季铵衍生物或其它永久或短暂带电荷的衍生物利鲁唑、美西律、苯妥英、卡马西平、普鲁卡因、阿替卡因、布比卡因、甲哌卡因、妥卡尼、丙胺卡因、丙吡胺、苄环烷、奎尼丁、溴苄胺、利法利嗪、拉莫三嗪、氟桂利嗪和氟司必林。31.权利要求30的季铵衍生物或其它带电荷的衍生物，其中所述化合物具有式(I)-(X)中任一种的化学式。32.—种药物组合物，所述药物组合物包含(i)选自以下化合物的季铵衍生物或其它永久或短暂带电荷的衍生物利鲁唑、美西律、苯妥英、卡马西平、普鲁卡因、阿替卡因、布比卡因、甲哌卡因、妥卡尼、丙胺卡因、丙吡胺、苄环烷、奎尼丁、溴苄胺、利法利嗪、拉莫三嗪、氟桂利嗪和氟司必林，和(ii)药学上可接受的赋形剂。33.权利要求32的组合物，其中所述化合物具有式(I)-(X)中任一种的化学式。全文摘要本发明的特征在于通过小分子量药物分子选择性抑制疼痛感觉神经元和瘙痒感觉神经元(伤害感受器和瘙痒感受器)的方法、组合物和药盒，同时使对非疼痛感觉神经元或其它类型的细胞的作用降到最低。文档编号A61K31/381GK102112121SQ200980117485公开日2011年6月29日申请日期2009年3月11日优先权日2008年3月11日发明者B·P·比恩,C·J·伍尔夫申请人:哈佛大学校长及研究员协会,综合医院公司