稳定的药物制剂的制作方法

专利名称：稳定的药物制剂的制作方法
稳定的药物制剂背景技术
本公开总的来说涉及药物制剂。更具体来说，本公开涉及稳定的药物制剂，以 及制造稳定的药物制剂的方法。
在药剂保存中使用冷冻是已知的。冷冻的药剂的一个实例是头孢曲松钠，其如 果储存在-20°C或以下，能够稳定至少18个月。冷冻药物与用于复溶的冻干或粉末药物 相比，优点在于其易于使用。冷冻制剂可以被融化并就此施用于患者，不需要进一步稀 释。这也减少了由于临床医师的操作引起的药物出错和污染的可能性。然而，对于某些 非常不稳定的药物来说，药物溶液的冷冻可能导致药物的降解。对于内酰胺类抗生 素例如氨苄青霉素和阿莫西林、碳青霉烯类例如亚胺培南和美罗培南、以及大分子生物 物质例如某些单克隆抗体和血液因子来说，情况尤为如此。在许多情况下，这种不稳定 性源自于在冰晶之间残留的未冻结液体中的药物高浓度，以及这种未冻结液体的ρΗ、离 子强度、介电强度和其他物理性质的改变。
发明概述
本公开涉及稳定的药物制剂和制造稳定的药物制剂的方法。在通用实施方案 中，本公开提供了使药剂稳定的方法。方法包括将治疗有效量的药剂与水和一种或多种 玻璃化添加剂组合以形成水性药物溶液，优选提供0.1到lOOmg/mL的药物浓度。玻璃 化添加剂的存在量(例如约1到约30% )在水性药物溶液被冷却到低于水性药物溶液的玻 璃化转变温度的温度时，将有效促进水性药物溶液形成无定形固体。方法还包含将水性 药物溶液冷却到约-50°C到约-10°C的温度以形成无定形固体，其是作为稳定的药物制剂 的药剂。
在实施方案中，方法还包括将水性药物溶液在冷却前无菌充填在容器中。冷却 的水性药物溶液可以在约-10°C到约-50°c的温度下储存至少约3个月的时间。
在实施方案中，水性药物溶液在储存后表现出低于约10%的降解。方法还可以 包括融化水性药物溶液，并将融化的水性药物溶液施用于患者。
在实施方案中，玻璃化添加剂是一种或多种多元醇、多糖、单糖、二糖、三 糖、氨基糖、糖的氨基衍生物或其组合。多元醇可以是但不限于聚乙二醇、泊洛沙姆、 甘露醇、山梨醇或其组合。二糖可以是但不限于蔗糖、海藻糖、乳糖或其组合。三糖可 以是但不限于棉子糖。
在实施方案中，多糖可以是葡聚糖、环糊精或其组合。例如，玻璃化添加剂可 以是2-羟基丙基-β-环糊精。玻璃化添加剂也可以是平均分子量约为1,000到70,000、 例如约40,000的葡聚糖。
在实施方案中，药剂是一种或多种抗生素、抗真菌剂、单克隆抗体、血浆蛋白 或其组合。药剂也可以是在室温下在水性溶液中不稳定的药剂。抗生素可以是一种或多 种甲氧苄氨嘧啶类、硫酸多粘菌素B、β-内酰胺类、单环内酰胺类、噁唑烷酮类、大环 内酯类、酮内酯类、四环素类、链阳性菌素类，上述任何的一种或多种盐，或其组合。 β-内酰胺类可以是头孢菌素类、青霉素类、硫霉素类、碳青霉烯类、青霉烯类、头孢烯类、三环碳青霉烯类(trinems)，上述任何的一种或多种盐，或其组合。抗真菌剂可以是 棘白菌素类抗真菌剂、卡泊芬净或其盐。
在另一个实施方案中，本公开提供了制造储存稳定的药剂的方法。方法包括将 药剂与水和至少一种玻璃化添加剂组合，以形成水性药物溶液。玻璃化添加剂的存在量 能够有效赋予药剂至少3个月、例如至少6个月的储存期限。然后将水性药物溶液冷却 到约-50°C到约-10°C的温度，以形成水性药物溶液的无定形固体。
在实施方案中，储存稳定的药剂具有至少3个月的储存期限。在另一个实施方 案中，储存稳定的药剂具有至少6个月的储存期限。
在备选实施方案中，本公开提供了包含水性药物溶液的药物制剂，所述水性药 物溶液包含水和在室温下(15-30°C )或冷藏下(0-15°C )在水性溶液中不稳定的药剂，以 及一种或多种玻璃化添加剂。玻璃化添加剂的存在量在水性药物溶液被冷却到低于水性 药物溶液的玻璃化转变温度的温度时，有效促进水性药物溶液的无定形固体的形成。药 物制剂可以被冷冻。
本公开的优点是提供改进的稳定的药物制剂。
本公开的另一个优点是改进的冷冻药物制剂。
本公开的另一个优点是提供用于制造稳定的药物制剂的改进方法。
本公开的另一个优点是提供用于制造具有长储存期限的药物制剂的改进方法。
其他特点和优点将在本文中描述，并将可以从下面的详细描述和图中明显看 出ο


图1显示了葡聚糖的结构。虚线表示聚合物链的延续。
图2显示了 β-环糊精及其一些衍生物(参见R基团)的结构。
图3显示了碳青霉烯的结构(参见R基团，用于鉴别不同的碳青霉烯)。
图4的图显示了美罗培南制剂在_25°C下，每隔一段直至长达6个月的浓度。
图5A的图显示了美罗培南在pH 7.9的10%葡聚糖40中与不含10%葡聚糖40 的对照相比，在_25°C下20周后的浓度。
图5B的图显示了美罗培南在pH 7.3的10%葡聚糖40中与不含10%葡聚糖40的 对照相比，在_25°C下20周后的浓度。
图6A是显示了含有13.3% 2_羟基丙基β -环糊精的起始药物的百分率对_25°C 下的储存时间(周)的图。
图6B是显示了含有13.3% 2_羟基丙基β -环糊精的起始药物的百分率对_20°C 下的储存时间(周)的图。
图7A是显示了含有9% 2-羟基丙基β -环糊精和海藻糖的起始药物的百分率 对-25°C下的储存时间(周)的图。
图7B是显示了含有9% 2-羟基丙基β -环糊精和海藻糖的起始药物的百分率 对-20°C下的储存时间(周)的图。
图8A是显示了含有9% 2-羟基丙基β -环糊精和甘露醇的起始药物的百分率 对-25°C下的储存时间(周)的图。
图8B是显示了含有9% 2-羟基丙基β -环糊精和甘露醇的起始药物的百分率 对-20°C下的储存时间(周)的图。
图9A是显示了含有9% 2-羟基丙基β-环糊精和蔗糖的起始药物的百分率 对下的储存时间(周)的图。
图9B是显示了含有9% 2-羟基丙基β-环糊精和蔗糖的起始药物的百分率 对-20°C下的储存时间(周)的图。
详细描述
本公开涉及稳定的药物制剂以及制造稳定的药物制剂的方法。在通用实施方案 中，向水性药物溶液添加一种或多种玻璃化添加剂。水性药物溶液可以被冷却到约-50°C 到约-10°C的温度。包含一种或多种玻璃化或“玻璃形成”添加剂，增加了药剂在例如 冷冻形式下的稳定性。
适合用于本公开实施方案的药剂的非限制性实例包括小分子药物例如β -内酰 胺类抗生素、大环抗生素、大环抗真菌剂和生物物质例如单克隆抗体和血液因子例如抗 血友病因子VIII。优选的β-内酰胺类包括高度不稳定的药物例如氨苄青霉素和碳青 霉烯类例如亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多尼培南和帕尼培南。优选的大分子抗 生素包括红霉素、阿奇霉素、达福普汀和奎奴普汀。后两者的组合提供在商业化产品 SYNERCID 中(Monarch Hiarmaceuticals)。优选的大分子抗生素包括棘白菌素类，包 括但不限于卡泊芬净(C ANCID AS ，Merck)、米卡芬净(MYC AMINE , Astellas)和 阿尼芬净(ERAXIS ，Pfizer)。这些药剂将在下面更详细地讨论。
意外地发现，可以通过将药剂的液体溶液冷冻以形成药剂的固体玻璃或无定形 固体，来增加药剂的稳定性。这可以通过将液体药物溶液与至少一种玻璃化添加剂相组 合来实现，所述玻璃化添加剂的量能够升高液体药物溶液的玻璃化转变温度，或以其它 方式增加低温(_50°C到-10°C )下玻璃或无定形固体的形成。所产生的冷冻药物溶液可 以融化成液体形式并施用于哺乳动物对象。包含一种或多种玻璃化添加剂使药剂的稳定 性增加，超过了在同样储存条件下没有添加剂时所能达到的稳定性。
能够将玻璃化转变温度升高到超过标准药剂储存温度的玻璃化添加剂，可以增 加药剂的化学稳定性。糖类例如海藻糖、蔗糖、或棉子糖、或者高分子量多糖例如葡聚 糖，可用作有效升高玻璃化转变温度的玻璃化剂。
本文中使用的术语“储存期限”被定义为从制造时算起到其中发生10%药物损 失的时间长度。包含一种或多种玻璃化添加剂使药物制剂的储存期限增加，超过了在同 样储存条件下不含添加剂的药物制剂所能达到的储存期限。例如，这些玻璃化添加剂可 以与从约-50°C到约-10°C的储存温度组合使用，以获得处于冷冻状态的药剂的理想储存 期限。
在实施方案中，玻璃化添加剂是多元醇、单糖、二糖、多糖、氨基糖、氨基多 糖或其组合。多元醇的非限制性的实例包括聚乙二醇、甘露醇和山梨醇。葡萄糖和果糖 是单糖的实例。二糖的非限制性的实例是蔗糖、海藻糖和乳糖。多糖的非限制性的实 例包括棉子糖(一种三糖)、麦芽四糖、葡聚糖和环糊精例如α-或β-环糊精，及其衍 生物。药品级葡聚糖包括葡聚糖40 (MW = 40,000)、葡聚糖1 (MW = 1,000)和葡聚糖 70 (MW = 70,000)。葡聚糖溶液被用作血浆扩容剂。药物应用普遍的环糊精包括α -环糊精、磺丁基醚(7)-3-环糊精(0八？11801^，由〔7(^，he.制造)和2-羟基丙基-β-环 糊精。磺丁基醚(7)-β-环糊精用在几种药物产品中，例如伏立康唑(VFEND ，Pfizer) 和盐酸齐拉西酮(GEODON ，Pfize)。2-羟基丙基-β -环糊精用在静脉注射用伊曲康 唑中(SPORANOX IV，Janssen Pharmacetica)。氨基糖的实例是N-甲基葡萄糖胺。
葡聚糖是通过α-1，6糖苷键交联并在C-3羟基处交联的高分子量多糖。图1显 示了葡聚糖的结构。葡聚糖40具有40,000的平均分子量(在10,000到90,000范围内)， 并在制药上用作血浆容量扩充剂。治疗性实例包括(1)辅助治疗由于出血、烧伤、手术 或其他创伤引起的休克或濒临休克，( 在体外循环期间在泵氧合器中用作预充液，可以 作为唯一的预充物或作为添加剂，(3)治疗深静脉血栓形成(“DVT”)，以及(4)在经 历过伴有血栓栓塞并发症高发病率的手术例如髋部手术的患者中预防肺栓塞(“PE” )和 DVT。
高于冷冻点在溶液中通常不稳定的药剂，如果它们不被冷冻过程损坏，可以被 冻干(即冷冻干燥)。通过冻干作用保护生物分子是相当具有实际意义的主题，特别是在 制药工业中。在使用多种多样化合物作为这些工艺类型的低温保护剂上，已经进行了大 量工作。糖类通常具有这样的能力，并已被发现在冻干胁迫中能够保护蛋白。它们还已 经显示出在冻干过程中防止细胞损伤。已经发现海藻糖，一种葡萄糖的二糖，是高度有 效的。简单的冻干一般存在三个阶段(a)冷却阶段，(b)升华(初次干燥)，(c)解吸 附(最终干燥或二次干燥)。通常，到冷却阶段结束时在通过升华除去水之前，希望获得 低于玻璃化转变的玻璃。典型地，达到的最终温度明显低于_20°C，更经常低于-35°C。 本公开的实施方案提供了不干燥材料的保存方法，因此不需要降低环境压力以除去水和 不需要附带使用复杂的冻干装置。
本公开的实施方案不要求不稳定药剂的部分或完全脱水和冻干，而是将这样的 药剂在水性基质中、冷冻在远低于零下的温度(例如_20°C)下长期储存，这使得能够储 存在通常在医院环境中找得到的商业化冷柜中。典型地，生物组织被冷冻到极低温例如 液氮的温度(_70°C )。本公开的某些冷冻的水性药物制剂的优点在于它们可以融化成液 体状态，并就这样用于治疗性药物方案中。在备选实施方案中，本公开的某些冷冻制剂 含有浓缩的药物溶液，其在融化后可以用可药用稀释剂稀释。
环糊精是其中的糖亚单元串接在环中的多糖。图2显示了 β-环糊精及其一些衍 生物(参见R基团)的结构。环糊精几乎总是使用在制药领域等中以增加溶解性。它们 用于稳定溶液中的药物则少见得多。溶解性和稳定性的增加是由于包合配合物的形成， 在包合配合物中溶解性差的疏水药物在分子水平上被具有疏水空腔的环糊精分子部分囊 封。因为环糊精的外表面能够与水分子相互作用，因此水溶性通常增加。通过类似的囊 封机制，可以阻碍药物分子与水的反应，尽管由于水分子仍然可以扩散到开放的环糊精 空腔中与药物相互作用，使得这种稳定作用通常不显著。
已经意外地发现，葡聚糖40和2-羟基丙基-β -环糊精对于增加冷冻状态的药 物在-25到_20°C下的化学稳定性来说是出色的玻璃化剂。2-羟基丙基β -环糊精的高 度稳定作用是没有预料到的，因为一般来说多糖的玻璃化转变温度(“Tg” )与其分子 量成正比，而2-羟基丙基β-环糊精相对于高分子量葡聚糖例如葡聚糖40来说，具有低 分子量(约1400)。
本公开的实施方案中，稳定的药物制剂可以允许在临床环境下使用常规的零下 温度(-20到-25°C )冷柜，而不是使用超冷(-80到-50°C )或低温(-180到_80°C )储 存。在较高温度下储存与更低的低温相比，节约了能量和成本。许多医院的冷柜设定 在-20到_25°C以便容纳可商购的药物制品，例如冷冻的预混的输注产品，因此可以继续 使用现有的医院基础设施和流程。稳定的药物制剂可以被融化并就此直接使用。相反， 在冻干制品的情况下，粉末必须用注射可接受的水性稀释剂复溶。这种复溶程序必须在 无菌条件下、通常在层流净化罩下进行。
正如前面讨论的，有许多药剂在溶液中非常不稳定，并如本公开的实施方案 所涵盖的，将从添加玻璃化转变改性剂中获益。这样的药剂包括但不限于内酰胺 类例如碳青霉烯类、一些青霉素类例如氨苄青霉素、其他抗生素例如SYNERCID (奎奴普汀-达福普汀)、抗真菌剂例如卡泊芬净(CANCIDAS ，Merck)、米卡芬净 (MYCAMINE , Astellas)和阿尼芬净(ERAXIS ，Pfizer)，以及生物物质例如单克隆 抗体和血液因子例如抗血友病因子VIII。
具有下面显示的结构的碳青霉烯类的不稳定性，来自于由5员环环内的碳-碳双 键产生的环张力(图3显示了各种不同的R基团)。
这种环系统比其他内酰胺类例如各种青霉素类和头孢菌素类的更具张 力。由此增加了碳青霉烯的β -内酰胺环的水解分裂速率。美罗培南(MERREM , AstraZeneca,参见图幻是碳青霉烯类的β _内酰胺抗生素的一个实例。其他碳青霉烯类 包括亚胺培南、厄他培南、帕尼培南和多尼培南。
已经研究了美罗培南的稳定性和降解动力学。美罗培南预计在0°C下具有约0.5 天的储存期限(t90)。外推到_25°C，预计储存期限少于1个月。美罗培南还在较高药物 浓度下通过二阶机理进行聚合。如果人们需要即用的美罗培南制剂，能够使这些化合物 在冷冻的水性介质中稳定将是有价值的。
在本公开的实施方案中使用的另一类药物是棘白菌素类抗真菌剂，其代表为卡 泊芬净(CANCIDAS , Merck)、米卡芬净(MYCAMINE ，Astellas)和阿尼芬净 (ERAXIS ，Pfizer)。乙酸卡泊芬净(CANCIDAS ，Merck)显示如下
权利要求
1.一种使药剂稳定的方法，所述方法包括将药剂与水和至少一种玻璃化添加剂组合以形成水性药物溶液，所述玻璃化添加剂 的存在量在水性药物溶液被冷却到低于水性药物溶液的玻璃化转变温度的温度时，有效 增强水性药物溶液的无定形固体的形成；以及将水性药物溶液冷却到约-50°C到约-10°C的温度以形成水性药物溶液的无定形固体。
2.权利要求1的方法，其还包括将水性药物溶液在冷却前无菌充填在容器中。
3.权利要求1或2的方法，其还包括将冷却的水性药物溶液在约-10°C到约_50°C的 温度下储存至少约3个月的期限。
4.权利要求3的方法，其中储存期限是至少约6个月。
5.前述权利要求任一项的方法，其中水性药物溶液在储存后表现出低于约10%的降解。
6.前述权利要求任一项的方法，其还包括融化水性药物溶液并向患者施用融化的水 性药物溶液。
7.权利要求6的方法，其还包括在向患者施用融化的水性药物溶液之前对所述溶液进 行稀释的步骤。
8.前述权利要求任一项的方法，其中药剂在室温下在水性溶液中不稳定。
9.权利要求1到8的方法，其中玻璃化添加剂选自多元醇、多糖、单糖、二糖、三 糖、氨基糖、糖的氨基衍生物及其组合。
10.权利要求1到8的方法，其中玻璃化添加剂是选自聚乙二醇、甘露醇、山梨醇及 其组合的多元醇。
11.权利要求1到8的方法，其中玻璃化添加剂是选自蔗糖、海藻糖、乳糖及其组合的二糖。
12.权利要求1到8的方法，其中玻璃化添加剂是棉子糖。
13.权利要求9的方法，其中多糖选自葡聚糖、环糊精及其组合。
14.权利要求1到8的方法，其中玻璃化添加剂是2-羟基丙基-β-环糊精。
15.权利要求1到8的方法，其中玻璃化添加剂是平均分子量约为40,000的葡聚糖。
16.权利要求1到15的方法，其中药剂选自抗生素、抗真菌剂、单克隆抗体、血浆蛋 白及其组合。
17.权利要求1到15的方法，其中药剂是抗生素，其选自甲氧苄氨嘧啶类、硫酸多 粘菌素B、内酰胺类、单环内酰胺类、噁唑烷酮类、大环内酯类、酮内酯类、四环素 类、链阳菌素类、其盐及其组合。
18.权利要求16的方法，其中抗生素是内酰胺类，其选自头孢菌素类、青霉素 类、硫霉素类、碳青霉烯类、青霉烯类、头孢烯类、三环碳青霉烯类及其组合。
19.权利要求1到15的方法，其中药剂是碳青霉烯类抗生素。
20.权利要求1到15的方法，其中药剂是棘白菌素类抗真菌剂。
21.权利要求16的方法，其中抗真菌剂包括卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净或其盐。
22.前述权利要求任一项的方法，其中溶液在融化后即可使用。
23.前述权利要求任一项的方法，其中溶液是浓缩液。
24.权利要求23的方法，其还包括对浓缩液进行稀释以提供适合输注到患者中的溶液 的步骤。
25.一种制造储存稳定的药剂的方法，所述方法包括将药剂与水和至少一种玻璃化添加剂组合以形成水性药物溶液，所述玻璃化添加剂 的存在量有效赋予药剂至少1个月的储存期限；以及将水性药物溶液冷却到约-50°C到约-10°C的温度，以形成水性药物溶液的无定形固体。
26.权利要求25的方法，其中储存稳定的药剂具有至少3个月的储存期限。
27.权利要求25的方法，其中储存稳定的药剂具有至少6个月的储存期限。
28.—种药物制剂，其包含水性药物溶液，其包含水和在室温下在水性溶液中不稳定的药剂，以及 至少一种玻璃化添加剂，所述玻璃化添加剂的存在量在水性药物溶液被冷却到低 于水性药物溶液的玻璃化转变温度的温度时，有效增强水性药物溶液的无定形固体的形 成。
29.权利要求28的药物制剂，其中玻璃化添加剂选自多元醇、多糖、单糖、二糖、三 糖、氨基糖、糖的氨基衍生物及其组合。
30.权利要求28的药物制剂，其中玻璃化添加剂包含选自聚乙二醇、甘露醇、山梨醇 及其组合的多元醇。
31.权利要求28的药物制剂，其中玻璃化添加剂包含选自葡萄糖、果糖及其组合的单糖。
32.权利要求28的药物制剂，其中玻璃化添加剂包含选自蔗糖、海藻糖、乳糖及其组合的二糖。
33.权利要求28的药物制剂，其中玻璃化添加剂包含棉子糖。
34.权利要求28的药物制剂，其中玻璃化添加剂是选自葡聚糖、环糊精及其组合的多糖。
35.权利要求28的药物制剂，其中玻璃化添加剂是2-羟基丙基-β -环糊精。
36.权利要求28的药物制剂，其中玻璃化添加剂是平均分子量约为40,000的葡聚糖。
37.权利要求28到36的药物制剂，其中药剂选自抗生素、抗真菌剂、单克隆抗体、 血浆蛋白及其组合。
38.权利要求28到36的药物制剂，其中药剂是抗生素，其选自甲氧苄氨嘧啶类、硫 酸多粘菌素B、内酰胺类、单环内酰胺类、噁唑烷酮类、大环内酯类、酮内酯类、四 环素类、链阳菌素类及其组合。
39.权利要求37的药物制剂，其中抗生素是内酰胺类抗生素，其选自头孢菌素 类、青霉素类、硫霉素类、碳青霉烯类、青霉烯类、头孢烯类、三环碳青霉烯类及其组合
40.权利要求28到36的药物制剂，其中药剂是碳青霉烯类抗生素。
41.权利要求28到36的药物制剂，其中药剂是棘白菌素类抗真菌剂。
42.权利要求37的药物制剂，其中抗真菌剂包含卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净或其
43. —种药物制剂，其包含水性药物溶液，其包含水和在室温下在水性溶液中不稳定的药剂，所述药剂选自抗 生素、抗真菌剂、单克隆抗体、血浆蛋白及其组合，以及至少一种玻璃化添加剂，其选自多元醇、多糖、单糖、二糖、三糖、氨基糖、糖的 氨基衍生物及其组合，所述玻璃化添加剂的存在量在水性药物溶液被冷却到低于水性药 物溶液的玻璃化转变温度的温度时，有效增强水性药物溶液的无定形固体的形成。
全文摘要
本发明提供了稳定的药物制剂及其制造方法。在通用实施方案中，本公开提供了制造稳定的药物制剂的方法，所述方法包括向水性药物溶液添加一种或多种玻璃化添加剂以提高水性药物溶液的玻璃化转变温度。可以将水性药物溶液冷却到约-50℃到约-10℃的温度。玻璃化添加剂增强了水性药物溶液在低温下(-50到-10℃)的玻璃化或无定形固体的形成，并且药物制剂可以融化成液体形式并施用于哺乳动物对象。
文档编号A61K9/00GK102026621SQ200980117358
公开日2011年4月20日 申请日期2009年5月8日 优先权日2008年5月15日
发明者巴莱特·E·拉比诺, 拉卡什米·奈尔, 约瑟夫·C·T·旺, 詹姆斯·E·奇普, 里甘·米勒 申请人:巴克斯特医疗保健股份有限公司, 巴克斯特国际公司