专利名称：稳定的dopc结晶变体的制作方法
稳定的DOPC结晶变体本发明涉及DOPC结晶变体(Kristallmodifikationen)、其制备方法以及其制备 药物组合物的用途。上下文中DOPC表示天然存在的1，2- 二油酰基-sn-甘油基_3_磷酸胆碱(也被称为1,2- 二油酰基-sn-甘油基_3_磷脂酰胆碱，1,2- 二油酰基-sn-甘油基_3_磷酰胆碱，00-2，3-双(油酰基氧基)丙基-2-(三甲基铵合)乙基磷酸酯，1，2-二油酰基-L-α-卵磷脂或，(R) -D0PC)其天然不存在的对映体2，3- 二油酰基-sn-甘油基磷酸胆碱，
外消旋(R，S) -DOPC和上述对映体的混合物。
权利要求
1.结晶的(R，S)-、(R)-和(S)-DOPC0
2.结晶的(R)-和(S)-DOPC0
3.由结晶的(R)-和结晶的(S)-DOPC组成的混合物。
4.结晶的(R)-DOPC。
5.根据权利要求2的结晶的(R)-和(S)-DOPC，其具有2θ值3. 6、5. 3、7. 1、8. 8、11. 0、 12. 3,15. 3,17. 6,18. 3,19. 3,20. 4,21. 1,21. 7,22. 8 和 26. 4 中的五个。
6.根据权利要求2的结晶的(I )-和(幻-0(^(，其具有的20值为3.6、5.3、18.3、19.3 和 21. 7。
7.根据权利要求2的结晶的(I )-和(幻-0(^(，其具有的20值为3.6、5.3、7.1、12.3、 17. 6,18. 3,19. 3,21. 1,21. 7 和 22. 8。
8.根据权利要求2的结晶的(R)-和(S)-DOPC，其具有根据
图1的光谱(I型)。
9.根据权利要求1-8的一项或多项的结晶的(R)-和(幻-0(^(，其具有大于601的熔 点以及具有大于48J/g的熔融焓。
10.(R，S)-、(R)_和(S)-DOPC的结晶变体的制备方法，其特征在于，从一种或多种非质 子溶剂中进行结晶。
11.根据权利要求10的(R，S)-、(R)-和(S)-DOPC的结晶变体的制备方法，其特征在 于，作为非质子溶剂使用醚，优选使用四氢呋喃、甲基四氢呋喃或二噁烷。
12.根据权利要求10的(R，S)-、(R)-和(S)-DOPC的结晶变体的制备方法，其特征在 于，作为非质子溶剂使用酮，优选使用丙酮、2- 丁酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮。
13.根据权利要求10的(R，S)-、(R)-和(S)-DOPC的结晶变体的制备方法，其特征在 于，作为非质子溶剂使用腈，优选使用乙腈。
14.根据权利要求10的(R，S)-、(R)-和(S)-DOPC的结晶变体的制备方法，其特征在 于，作为极性溶剂使用选自下组的酯甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙 酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯和1，3- 二氧杂环戊烷-2-酮或它们的 混合物。
15.根据权利要求10-14的一项或多项的方法，其特征在于，以与醇的混合物形式使用 非质子介质，所述醇选自下组甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、2-丁醇、叔丁 醇、3-甲基-1- 丁醇、乙二醇、甲氧基乙醇和乙氧基乙醇或它们的混合物。
16.根据权利要求10的方法，其特征在于，在无需先纯化的情况下直接从反应溶液进行结晶。
17.根据权利要求10的方法，其特征在于，进行无定形的或结晶的(R，S)-、(R)-和 (S)-DOPC的重结晶。
18.(R，S)-、(R)_和(S)-DOPC的结晶变体单独或任选地与其他脂质以混合物的形式作 为药物制备的成分的用途。
19.药物组合物，其单独或以混合物的形式或任选地与药物活性物质、助剂或溶剂一起 含有(R，S)-、(R)-和(S)-DOPC的结晶变体。
20.根据权利要求19的含有(R，S)-、㈨-和(S)-DOPC的结晶变体的药物组合物，其 特征在于，作为药物活性物质使用选自肽、核酸、疫苗或细胞抑制剂的活性物质。
21.根据权利要求19的含有(R，S)-、㈨-和(S)-DOPC的结晶变体的药物组合物，其特征在于，包括脂质体、脂质体复合物、纳米颗粒或微乳液。
全文摘要
本发明涉及稳定的(R，S)-、(R)-和(S)-DOPC结晶变体、该变体的制备方法以及其作为用于制备药物成分的用途。
文档编号A61K9/127GK102056592SQ200980120687
公开日2011年5月11日 申请日期2009年5月13日 优先权日2008年6月6日
发明者A·黑丁格尔, M·普拉舍尔 申请人:默克专利股份有限公司