雷沙吉兰用于改善帕金森氏症的制作方法

专利名称：雷沙吉兰用于改善帕金森氏症的制作方法
雷沙吉兰用于改善帕金森氏症本申请要求美国临时申请61/189，724，申请日2008-8-22，及临时申请 61/131,936，申请日2008-6-13的利益，其内容作为参考并入本申请。在本申请中引用了各种出版物。这些出版物公开的全面信息被作为参考并入本申 请，以便能更充分的说明本发明所属的现有技术领域。
背景技术：
帕金森氏症(Parkinson’ s disease, PD)是排名第二位的最常见的年龄相关的 神经退行性疾病，影响1-2%的年龄在60岁以上的人士。目前的治疗方法主要是基于一 种多巴胺替代疗法(Olanow Cff, Watts RL, Roller WC. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson' s disease (2001) treatment guidelines. Neurology 2001 ；56(suppl 5) :1-88 ；Rascol 0, Goetz C, Roller W, Poewe W, Sampaio C. Treatment interventions for Parkinson ' s disease -.an evidence based assessment. Lancet. 2002 359 :1589-1598)。然而，长期的左旋多巴治疗在高达90%的患者中伴随了潜 在的运动不能并发症的发展(Ahlskog JE，Muenter MD. Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature. Mov Disord. 2001,16 :448-58)。此外，可能的不能特征，诸如步态障碍、失去平衡、僵住， 睡眠障碍、自律障碍以及老年痴呆，往往不能从现有疗法得到令人满意的控制(Lang AE, Obeso JA. Time to move beyond nigrostriatal dopamine deficiency in Parkinson' s disease. Ann Neurol 2004，55 :761-765)。这些左旋多巴无响应特性被认为反映了在 大脑，脊髓神经和外周植物神经系统的非多巴胺能病变(Forno LS. Neuropathology of Parkinson' s disease. J Neuropathol Exp Neurol. 996 ；55 :259-272 ；Braak H，Tredici KD,Rub U，de Vos RA，Jansen Steur EN，Braak E.Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson ' s disease. Neurobiol Aging 2003，24 :197-211)。事实上， 前瞻性长期研究表明，左旋多巴无响应特点是晚期患者的残疾和护理院安置的主要来源 (Hely MA, Morris JG, Traficante R, Reid WG, 0 ‘ Sullivan DJ, Williamson PM. The Sydney multicentre study of Parkinson' s disease -progression and mortality at lOyears. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999，67 :300-307)。因此,尽管有目前可用的 治疗，许多帕金森病患者患有残疾。发展能减慢、制止或逆转疾病进展的神经保护疗法是帕 金森病研究中的当务之急。临床试验研究了几个有前景的化合物，以确定它们是否有改善帕金森病的效果 (Schapira AH, Olanow Cff. Neuroprotection in Parkinson disease :mysteries, myths, and misconceptions. JAMA. 2004,291 :358-364)。一些为阴性的，显示研究药物对测量结 果没有作用；有些药物为阳性的，但因为测量结果可能受到该研究介入的对症效果或药理 作用的混淆而无法确定其神经保护性。在一项研究中主要终点是必需左旋多巴治疗的残疾 发展的时间(Parkinson' s Study Group. Effects of tocopherol and deprenyl on the progression of disability in early Parkinson' s disease. N Engl JMed 1993,328 176-183)。不过，这项研究无法确定在本试验中的阳性结果是否是应归功于司来吉兰具有减缓退化的保护作用或者是掩饰退化的对症作用(Olanow Cff, Calne D. Does selegiline mono therapy in Parkinson ' s Disease act by symptomatic or protective mechanisms ？ Neurology 1991,42:41-48)。在另一项研究中，主要终点是帕金森氏症统 一评分量表(UPDRS)的运动评分在司来吉兰和安慰剂治疗12个月以及2个月的药物清除 期后进行的未治疗的最后观察自基线变化(Olanow Cff, Hauser RA, Gauger L，et al. The effect of deprenyl and levodopa on the progression of signs and symptoms in Parkinson' s disease. Ann Neurol 1995,38:771-777)。在这项研究中，与用安慰剂治疗 的患者比较，用司来吉兰治疗的患者从基线看恶化较少，但混杂超过2个月的长期对症作 用不能被排除在外。最近，研究了一种作为可能的神经保护剂的新型的丙炔基胺(“TCH346”)。实 验中，即使是低剂量给药，也同时在体外和体内实验模型观察到TCH346具保护作用 (ffaldmeier PC, Boulton AA, Cools AR, Kato AC, Tatton WG. Neurorescuing effects of the GAPDH ligand CGP 3466B. J Neural Transm Suppl. 2000，(60) :197-214 ；Andringa G, van Oosten RV, Unger W et al, Systemic administration of the propargylamine CGP 3466B (TCH346)prevents behavioural and morphological deficits in rats with 6~hydroxy-dopamiηe-induced lesions in the substantia nigra. Eur J Neurosci 2000,12 :3033-3043 ；Andringa G, Eshuis S, Perentes Ε.TCH346 prevents motor symptoms and loss of striatal FDOPA uptake in bilaterally MPTP—treated primates. Neurobiol Dis 2003;14:205-217)。由于 TCH346 没有抑制 B 型单胺氧化酶 (MAO-B)，可乐观的认为该药物不会受到对症作用的混淆。对该药物进行了一项前瞻性的、 双盲的安慰剂对照的多中心试验，采用需要左旋多巴的时间作为主要终点(Olanow Cff, Schapira AH,Leffitt PA,Kieburtz K,Sauer D,Olivieri G,Pohlmann H,Hubble J. TCH346 as a neuroprotective drug in Parkinson' s disease -.a double-blind, randomised, controlled trial. Lancet Neurol. 2006，5 :1013-1020)。在三种剂量的测试中，TCH346 没 有表现出对初级或次级终点有任何积极效果，并没有表现出疾病的改善效果。
发明概要本发明提供了一种减低帕金森氏症早期患者的帕金森氏症症状发展速度的方法， 该方法包括确认早期帕金森氏症患者，并定期给予早期阶段的帕金森氏症患者由此确定量 的雷沙吉兰(Rasagiline)或其药学上可接受的盐，有效地降低帕金森氏症的症状发展速度。本发明还提供了一种降低帕金森氏症患者的帕金森氏症的症状发展速度的方法， 该方法包括在超过52星期的期间里定期给予帕金森氏症患者一定量的雷沙吉兰或其药学 上可接受的盐，有效地降低帕金森氏症的症状发展速度。本发明还提供了一种延迟帕金森氏症早期患者对抗帕金森病对症治疗的需求的 方法，其中包括确定患者处于早期的帕金森氏症，并定期给予患者由此确定量的雷沙吉兰 或其药学上可接受的盐，有效地延迟其对抗帕金森病对症治疗的需求。本发明还进一步提供了一种降低帕金森氏症患者对抗帕金森氏症治疗需求的风 险的方法，包括在36星期的期间里定期给予帕金森氏症患者一定量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，有效地降低对抗帕金森氏症对症治疗需求的风险。本发明还进一步提供了一种降低帕金森氏症早期患者的功能衰退的方法，其中包 括确定患者处于早期的帕金森氏症，并定期给予患者由此确定量的雷沙吉兰或其药学上可 接受的盐，有效地降低其功能衰退。本发明还进一步的提供了一种减少帕金森氏症患者的功能衰退的方法，包括在超 过52星期的期间里定期给予帕金森氏症患者一定量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐， 有效地降低其功能衰退。本发明还进一步提供了一种治疗表现出帕金森氏症早期征兆的患者的方法，包括 确认患者表现出帕金森氏症的早期迹象，并定期给予患者由此确定量的雷沙吉兰或其药学 上可接受的盐，有效地治疗患者。本发明还进一步提供了一种降低帕金森氏症早期患者的疲劳的方法，包括确定患 者处于早期的帕金森氏症，并定期给予患者由此确定量的雷沙吉兰或其药学上可接受的 盐，有效地减少疲劳。本发明还进一步提供了一种降低帕金森氏症早期患者的非运动症状的严重程度 的方法，包括确定患者处于早期的帕金森氏症，并定期给予患者由此确定量的雷沙吉兰或 其药学上可接受的盐，有效地降低非运动症状的严重程度。本发明还进一步提供了一种降低帕金森氏症早期患者的疲劳的方法，包括定期给 予帕金森氏症早期患者一定量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，有效地减少疲劳。本发明还进一步提供了一种降低帕金森氏症早期患者的非运动症状的严重程度 的方法，包括定期给予帕金森氏症早期患者一定量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，有 效地降低非运动症状的严重程度。本发明还进一步提供了一种延缓帕金森氏症患者的临床发展及治疗帕金森氏病 症状的方法，包括定期给予帕金森氏症患者一定量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，有 效地延缓帕金森氏症患者的临床发展及治疗帕金森氏症体征和症状。本发明还进一步提供了雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，用于降低帕金森氏症早 期患者的帕金森氏病症状发展速度。本发明还进一步提供了雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，用于延迟帕金森氏症早 期患者对抗帕金森氏症对症治疗的需求。本发明还进一步提供了雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，用于降低帕金森氏症早 期患者对抗帕金森氏症治疗的需求的风险。本发明还进一步提供了雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，用于降低帕金森氏症早 期患者的功能衰退。本发明还进一步提供了雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，用于治疗表现出帕金森 氏症早期征兆的患者。本发明还进一步提供了雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，用于降低帕金森氏症早 期患者的疲劳。本发明还进一步提供了雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，用于降低帕金森氏症早 期患者的非运动症状的严重程度。本发明还进一步提供了一种包含药用有效量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的药用组合物，用于降低帕金森氏症早期患者的帕金森氏症的症状发展速度。本发明还进一步提供了一种包含药用有效量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐 的药用组合物，用于延迟帕金森氏症早期患者对抗帕金森氏病对症治疗的需求。本发明还进一步提供了一种包含药用有效量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐 的药用组合物，用于降低帕金森氏症早期患者对抗帕金森氏病治疗需求的风险。本发明还进一步提供了一种包含药用有效量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐 的药用组合物，用于降低帕金森氏症早期患者的功能退化。本发明还进一步提供了一种包含药用有效量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐 的药用组合物，用于治疗表现出帕金森氏症早期征兆的患者。本发明还进一步提供了一种包含药用有效量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐 的药用组合物，用于减少帕金森氏症早期患者的疲劳。本发明还进一步提供了一种包含药用有效量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐 的药用组合物，用于降低帕金森氏症早期患者的非运动症状的严重程度。附图简要说明本专利或申请文件包含至少一幅彩色附图，可通过申请并支付必要费用请求专利 局提供含有彩色附图的本专利或专利申请公开文本。

图1. ADAGIO研究设计图2. ADAGIO 疾病改善首要统计分析-三个初级分析图3A.受试者处置安慰剂-对照(“PC")阶段图3B.受试者处置积极治疗阶段图4A.年龄(岁)平均值(SE) =ITT分析集(N = 1174)图4B.年龄(岁)平均值(SE)积极功效分析集(N = 996)图5A.男性百分比％ (SE) =ITT分析集(N = 1174)图5B.男性百分比％ (SE)积极功效(ACTE)分析集(N = 996)图6A.自PD诊断的时间平均值(SE) =ITT分析集(N = 1174)图6B.自PD诊断的时间平均值(SE)积极功效(ACTE)分析集(N = 996)图7A.总UPDRS评分的基线平均值(SE) =ITT分析集(N = 1174)图7B.总UPDRS评分的基线平均值(SE)积极功效(ACTE)分析集(N = 996)图8A. Hoehn和Yahr评分的基线平均值(SE) =ITT分析集(N = 1174)图8B. Hoehn和Yahr评分的基线平均值(SE)积极功效(ACTE)分析集(N = 996)图9.初级分析#1的结果-在PC阶段(第12-36周)斜率对照 TVP-1012/500 (ADAGIO)平均值+-总UPDRS评分变化的SE值-PC阶段的ITT数据分析集图10A.初级分析#1的结果-在PC阶段(第12-36周)斜率对照-ITT数据分析 集的结果斜率估计图10B.初级分析#1的结果-在PC阶段(第12-36周)对照斜率-ITT数据分析 集的结果斜率估计差异及95%的置信区间(Cl)图11A.安慰剂对照阶段-第36周次级效力终点总UPDRS评分的最后观察值 (LOV)自基线变化的调整后平均值调整后平均值(SE)图11B.安慰剂对照阶段-第36周次级效力终点总UPDRS评分的最后观察值(LOV)自基线变化的调整后平均值调整后平均值差异和95%的置信区间(Cl)图12.总UPDRS变化-雷沙吉兰Img提早开始对比延迟开始-ACTE TVP-1012/500 (ADAGIO)平均值+-ACTE数据分析集的总UPDRS评分变化图13.总UPDRS变化-雷沙吉兰2mg提早开始对比延迟开始-ACTE TVP-1012/500 (ADAGIO)平均值+-ACTE数据分析集的总UPDRS评分变化图14A.初级分析#2的结果-在72周的对比(积极阶段的结束)调节后平均值 (SE)图14B.初级分析#2的结果-在72周的对比(积极阶段的结束)调节后平均值 差异及95%的置信区间(Cl)图15A.初级分析#3的结果-在积极阶段的第48-72周的斜率非劣性-结果斜 率估计(SE)图15B.初级分析#3的结果-在积极阶段的第48-72周的斜率非劣性-结果斜 率估计差异及95%的CI图16A. PC阶段需要额外的抗-PD治疗的患者百分比％图16B. PC阶段需要额外的抗-PD治疗的患者百分比％ 优势率和95%的CI图17.在PC阶段需要额外的抗-PD治疗的时间，Kaplan Meier Curves和Cox Proportional Hazards Model 的结果图18A. PC阶段在UPDRS第四版第一部分(日常生活经历的非运动性方面)的 LOV的自基线变化的调整后平均值调整后平均值(SE)图18B. PC阶段在UPDRS第四版第一部分(日常生活经历的非运动性方面)的 LOV的自基线变化的调整后平均值调整后平均值差异及95%的CI图19A. PC阶段帕金森疲劳等级(PFS)的LOV的自基线变化的调整后平均值调 整后平均值(SE)图19B. PC阶段帕金森疲劳等级(PFS)的LOV的自基线变化的调整后平均值调 整后平均值差异及95 %的CI。发明的详细描述本发明提供了一种降低帕金森氏症早期患者的帕金森氏症症状发展速度的方法， 该方法包括确认早期帕金森氏症患者，并定期给予早期阶段的帕金森氏症患者由此确定量 的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，有效地降低帕金森氏症的症状发展速度。该方法的一个实施例中，患者没有接受溴隐亭(bromocriptine)，苯扎托品 (benztropine)，左方宠多巴(Ievodopa)，罗匹尼罗(ropinirole)，普拉克索(pramipexole)， 罗替戈汀(rotigotine),卡麦角林(cabergoline),恩他卡朋(entacapone),托卡朋 (tolcapone),金刚烧胺(amantadine)或司来吉兰(selegiline)。该方法的另一实施例中，患者没有接受除雷沙吉兰或其药用可接受盐外的任何其 它抗帕金森氏症治疗。该方法的另一实施例中，帕金森氏病症状是借由总帕金森氏症统一评分量表 (Total Unified Parkinson' s Disease Rating kale，总 UPDRS)评分量化，总 UPDRS 评 分增长代表帕金森氏症的症状发展，以及在一段时间内的UPDRS评分增长的增量代表帕金 森氏病症状的进展速度。
该方法的另一实施例中，时间段为初次服用雷沙吉兰或其药学上可接受盐之后的 12周、24周或36周。该方法的另一实施例中，经过接受雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗后初次对症 作用阶段后，进展速度为平均的总UPDRS评分增长低于每星期0. 15单位。此外，时间段为 12周至36周。该方法的另一实施例中，经过接受雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗后初次对症 作用阶段后，进展速度为平均的总UPDRS评分增长为每星期0. 15-0. 05单位之间。该方法的另一实施例中，经过接受雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗后初次对症 作用阶段后，进展速度为平均的总UPDRS评分增长为每星期0. 15-0. 07单位之间。该方法的另一实施例中，经过接受雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗后初次对症 作用阶段后，进展速度为平均的总UPDRS评分增长为每星期0. 11-0. 07单位之间。该方法的另一实施例中，时间阶段为经过开始接受雷沙吉兰或其药学上可接受盐 治疗后的48周、54周、60周、66周或72周。该方法的另一实施例中，雷沙吉兰的给药量为每天lmg。该方法的另一实施例中，雷沙吉兰的给药量为每天ang。该方法的另一实施例中，雷沙吉兰的药用可接受盐是雷沙吉兰甲磺酸盐。该方法的另一实施例中，帕金森氏症早期患者是依据Hoehn和Yahr评级处于第I 阶段的患者。该方法的另一实施例中，帕金森氏症早期患者是其症状在UPDRS总评分中低于 30、低于25、低于23、低于21、或低于20的患者。该方法的另一实施例中，帕金森氏症早期患者是其症状在UPDRS运动评分中低于 17. 5、低于17、低于16、低于15、低于14. 5、或低于14的患者。该方法的另一实施例中，帕金森氏症早期患者是其症状在早先12、11、10、9、8、7、 6、5、4、3、2或1个月内时被诊断患有帕金森氏症的患者。本发明还提供了一种降低帕金森氏病患者的帕金森病症症状发展速度的方法，该 方法包括在超过52周的期间里定期给予帕金森氏症患者一定量的雷沙吉兰或其药学上可 接受的盐，有效地降低帕金森氏症的症状发展速度。该方法的另一实施例中，患者是帕金森氏症早期患者。该方法的其他实施例在整个说明书中有描述。本发明还进一步提供了一种延迟帕金森氏症早期患者对抗帕金森病对症治疗的 需求的方法，其中包括确定患者处于早期的帕金森氏症，并定期给予患者由此确定量的雷 沙吉兰或其药学上可接受的盐，有效地延迟其对抗帕金森病对症治疗的需求。该方法的一个实施例中，经过开始接受雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗后，延 迟抗帕金森氏病对症治疗需求超过；34周、36周或42周。该方法的其他实施例在整个说明书中有描述。本发明还进一步提供了一种降低帕金森氏症患者对抗帕金森氏症治疗需求的风 险的方法，包括在36周的期间里定期给予帕金森氏症患者一定量的雷沙吉兰或其药学上 可接受的盐，有效地降低对抗帕金森氏症治疗需求的风险。该方法的一个实施例中，风险被降低了 40-60%。特别地，风险被降低了至少50%。该方法的一个实施例中，给药超过52周。该方法的其他实施例在整个说明书中有描述。本发明还进一步提供了一种降低帕金森氏症早期患者的功能衰退的方法，其中包 括确定患者处于早期的帕金森氏症，并定期给予患者由此确定量的雷沙吉兰或其药学上可 接受的盐，有效地降低其功能衰退。该方法的一个实施例中，帕金森氏症早期患者的功能衰退被通过总的帕金森氏症 统一评分量表(总UPDRS)评分量化，总UPDRS评分增长代表功能衰退。该方法的另一实施例中，在经过开始接受雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗后的 第72周时，总的帕金森氏症统一评分量表(总UPDRS)评分增长低于3. 97单位或低于3. 35 单位。该方法的其他实施例在整个说明书中有描述。本发明还进一步提供了一种治疗表现出帕金森氏症的早期征兆的患者的方法，包 括确认患者表现出帕金森氏症的早期迹象，并定期给予患者由此确定量的雷沙吉兰或其药 学上可接受的盐，有效地治疗患者。该方法的其他实施例在整个说明书中有描述。本发明还进一步提供了一种降低帕金森氏症早期患者的疲劳的方法，包括定期给 予帕金森氏症早期患者一定量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，有效地减少疲劳。该方法的一个实施例中，对照没有接受雷沙吉兰的患者，帕金森氏症的疲劳等级 降低了 0. 05-0. 23之间。本发明还进一步提供了一种降低帕金森氏症早期患者的非运动症状的严重程度 的方法，包括定期给予帕金森氏症早期患者一定量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，有 效地降低非运动症状的严重程度。该方法的一个实施例中，非运动症状是由帕金森氏症统一评分量表(UPDRS)第四 版第一部分定义。该方法的另一实施例中，对照没有接受雷沙吉兰治疗的病人，由帕金森氏症统一 评分量表(UPDRS)第四版第一部分定义的评分的变化至少为0. 23。本发明还进一步提供了一种延缓帕金森氏症患者的临床发展及治疗帕金森氏病 症状的方法，包括定期给予帕金森氏症患者一定量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，有 效地延缓帕金森氏症患者的临床发展及治疗帕金森氏症体征和症状。该方法的一个实施例中，其中的雷沙吉兰的给药量为每天lmg。该方法的一个实施例中，患者没有接受溴隐亭，苯扎托品，左旋多巴，罗匹尼罗，普 拉克索，罗替戈汀，卡麦角林，恩他卡朋，托卡朋，金刚烷胺或司来吉兰。该方法的另一实施例中，患者没有接受除雷沙吉兰或其药用可接受盐外的任何其 它的抗帕金森氏症治疗。该方法的另一实施例中，经过雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗的初次对症作用 阶段后，患者的平均总UPDRS评分增长低于每周0. 15单位。该方法的另一实施例中，经过雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗的初次对症作用 阶段后，患者的平均总UPDRS评分增长为每周0. 15-0. 05单位之间。
该方法的另一实施例中，经过雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗的初次对症作用 阶段后，患者的平均总UPDRS评分增长为每周0. 15-0. 07单位之间。该方法的另一实施例中，经过雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗的初次对症作用 阶段后，患者的平均总UPDRS评分增长为每周0. 11-0. 07单位之间。该方法的另一实施例中，雷沙吉兰的药用可接受盐是雷沙吉兰甲磺酸盐。该方法的另一实施例中，患者处于帕金森氏症早期阶段。该方法的其他实施例在整个说明书中有描述。上述方法的一个实施例中，帕金森氏症患者是其总UPDRS评分超过25. 5的患者。该方法的一个实施例中，其中雷沙吉兰的给药量为每天ang。该方法的另一实施例中，经过雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗的初次对症作用 阶段后，患者的平均总UPDRS评分增长低于每周0. 28单位。该方法的另一实施例中，经过雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗的初次对症作用 阶段后，患者的平均总UPDRS评分增长为每周0. 28-0. 01单位之间。该方法的另一实施例中，经过雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗的初次对症作用 阶段后，患者的平均总UPDRS评分增长为每周0. 09-0. 01单位之间。该方法的另一实施例中，经过雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗的初次对症作用 阶段后，患者的平均总UPDRS评分增长为每周0. 18-0. 10单位之间。该方法的一个实施例中，在经过开始接受雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗后的 第72周时，总的帕金森氏症统一评分量表(总UPDRS)评分增长低于3. 10单位或低于2. 61 单位。该方法的另一实施例中，其中雷沙吉兰的给药量为每天lmg。该方法的其他实施例在整个说明书中有描述。本发明还进一步提供了雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，用于降低帕金森氏症早 期患者的帕金森氏症的症状发展速度。该用途的其他实施例在整个说明书中有描述。本发明还进一步提供了雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，用于延迟帕金森氏症早 期患者对抗帕金森氏症治疗的需求。该用途的其他实施例在整个说明书中有描述。本发明还进一步提供了雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，用于降低帕金森氏症早 期患者对抗帕金森氏症治疗的需求的风险。该用途的其他实施例在整个说明书中有描述。本发明还进一步提供了雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，用于降低帕金森氏症早 期患者的功能衰退。该用途的其他实施例在整个说明书中有描述。本发明还进一步提供了雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，用于治疗表现出帕金森 氏症早期征兆的患者。该用途的其他实施例在整个说明书中有描述。本发明还进一步提供了雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，用于降低帕金森氏症早 期患者的疲劳。
该用途的其他实施例在整个说明书中有描述。本发明还进一步提供了雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，用于降低帕金森氏症早 期患者的非运动症状的严重程度。该用途的其他实施例在整个说明书中有描述。本发明还进一步提供了雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，用于减缓帕金森氏症患 者的临床发展速度和治疗其帕金森氏症症状。该用途的其他实施例在整个说明书中有描述。本发明还进一步提供了一种包含药用有效量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐 的药用组合物，用于帕金森氏症患者降低其帕金森氏症的症状发展速度。该药用组合物的其他实施例在整个说明书中有描述。本发明还进一步提供了一种包含药用有效量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐 的药用组合物，用于延迟帕金森氏症早期患者对抗帕金森氏病对症治疗的需要。该药用组合物的其他实施例在整个说明书中有描述。本发明还进一步提供了一种包含药用有效量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐 的药用组合物，用于降低帕金森氏症患者对抗帕金森氏病治疗的需要的风险。该药用组合物的其他实施例在整个说明书中有描述。本发明还进一步提供了一种包含药用有效量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐 的药用组合物，用于降低帕金森氏症患者的功能下降。该药用组合物的其他实施例在整个说明书中有描述。本发明还进一步提供了一种包含药用有效量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐 的药用组合物，用于治疗表现出帕金森氏病征兆的患者。该药用组合物的其他实施例在整个说明书中有描述。本发明还进一步提供了一种包含药用有效量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐 的药用组合物，用于降低帕金森氏症早期患者的疲劳。该药用组合物的其他实施例在整个说明书中有描述。本发明还进一步提供了一种包含药用有效量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐 的药用组合物，用于降低帕金森氏症早期患者的非运动症状的严重程度。该用途的其他实施例在整个说明书中有描述。本发明还进一步提供了一种包含药用有效量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐 的药用组合物，用于减缓帕金森氏症患者的帕金森氏症发展速度和治疗帕金森氏症症状。该用途的其他实施例在整个说明书中有描述。本文公开的每一实施例中，平均的和总的UPDRS评分的数值及范围也可如下在上述方法中的一个实施例中，在开始给予雷沙吉兰或其药用可接受盐后，疾病 发展速度为总UPDRS评分增长平均值低于每周0. 129。特别地，在开始给予雷沙吉兰或其药 用可接受盐后，疾病发展速度为总UPDRS评分增长平均值为每周0. 066。此外，时间段为第 12-36 周。在上述方法中的另一实施例中，在开始给予雷沙吉兰或其药用可接受盐后，疾病 发展速度为总UPDRS评分增长平均值在每周0. 129-0. 059之间。在上述方法中的另一实施例中，在开始给予雷沙吉兰或其药用可接受盐后，疾病发展速度为总UPDRS评分增长平均值在每周0. 099-0. 029之间。在上述方法中的另一实施例中，在开始给予雷沙吉兰或其药用可接受盐后，疾病 发展速度为总UPDRS评分增长平均值在每周0. 125-0. 045之间。在上述方法中的另一实施例中，在开始给予雷沙吉兰或其药用可接受盐后，疾病 发展速度为总UPDRS评分增长平均值低于每周0. 125。在上述方法中的另一实施例中，在开始给予雷沙吉兰或其药用可接受盐后，疾病 发展速度为总UPDRS评分增长平均值在每周0. 108-0. 078之间。在上述方法中的另一实施例中，在开始给予雷沙吉兰或其药用可接受盐后，疾病 发展速度为总UPDRS评分增长平均值在每周0. 082-0. 050之间。在上述方法中的另一实施例中，在开始给予雷沙吉兰或其药用可接受盐后，疾病 发展速度为平均的总UPDRS评分增长在每周0. 101-0. 069之间。该方法的另一个实施例中，在经过开始接受雷沙吉兰或药学上可接受盐治疗后的 第72周时，总的帕金森氏症统一评分量表(总UPDRS)评分增长低于3. 0、低于2. 0、低于 1. 7、在1. 3-3. 0之间、或在1. 3-2. 5之间。药学上可接受的盐的例子包括，但不限于，碱性残基(如胺)的无机或有机酸盐； 酸性残基(如羧酸)的碱或有机盐。这些盐可使用有机或无机酸制备。这些酸式盐是溴化 物，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，磺酸盐，甲酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，柠檬酸盐，苯 甲酸盐，水杨酸盐，抗坏血酸盐(ascorbates)，单宁酸盐(tarmate)等。羧酸盐是碱土金属 盐，钠盐，钾盐或锂盐。雷沙吉兰也可为其自由碱形式。PCT申请WO 2008/076348描述了雷沙吉兰自由碱 结晶的一种制备过程，该专利的内容被作为参考合并入本申请。雷沙吉兰可单独用于治疗帕金森氏症，也可作为其它抗帕金森氏症药物如溴隐 亭，苯扎托品，左旋多巴，罗匹尼罗，普拉克索，罗替戈汀，卡麦角林，恩他卡朋，托卡朋，金刚 烷胺或司来吉兰的辅助治疗剂。术语本文中“抗帕金森氏症对症治疗”包括任何如溴隐亭，苯扎托品，左旋多巴，罗匹尼 罗，普拉克索，罗替戈汀，卡麦角林，恩他卡朋，托卡朋，金刚烷胺或司来吉兰的疗法。本文中“初次对症作用阶段”是指患者接受雷沙吉兰后，自其总UPDRS评分随即减 低开始至其总UPDRS评分不再减低的时间段；在一个优选的实施例中，该时间段为至其总 UPDRS评分开始上升的时间段。例如，在图12所示的数据中，初次对症作用阶段对Img提早 给药组是第0-12周。本文中“减低帕金森氏症发展速度”是指减低PD患者经历的恶化，例如此恶化可 通过对照在一段时间里没有接受雷沙吉兰的PD患者所经历的恶化，借由UPDRS评分量化。本文中“延迟对抗帕金森氏病对症治疗的需要”是指对照没有接受雷沙吉兰的患 者，延迟接受雷沙吉兰的帕金森氏症患者对抗帕金森氏病对症治疗的需要。本文中“功能衰退”是指在借由总UPDRS评分决定的PD患者症状的随时间恶化。本文中“帕金森氏病早期征兆”包括有以下一种或多种征兆a)静止时单手4-8赫兹搓丸样震颤；b)在静止时震颤最大，在移动时减少，在睡眠时无震颤；
c)活动僵硬和缓慢(心动过缓)，活动下降(运动功能减退)，启动活动困难(失 去活动能力)；d)脸变得面具样的，口张开，眨眼减慢，这可能会与沮丧混淆；e)体态变得弯曲；f)启动走路困难；步态蹒跚且是小步伐，手臂弯曲至腰间以至不会随步伐摇摆；g)有时步伐会无意的加快，患者有时会突然开始小跑以保持不跌倒(步伐慌 张)；h)由于失去姿势反射，当重心被移动了，趋于前倾(推进)或向后(逆向推进)；i)发音变弱，特征单调，口吃，发声困难；j)运动功能减退以及末端肌肉组织控制受损，导致写字过小症和日常活动困难增 加；k)少有的眨眼以及缺乏面部表情；1)运动减少；m)姿势反射障碍；和/或η)典型的步态异常。本文中PD患者所处的阶段是指由Hoehn和Yahr描述的取决于症状的以下5 个显著阶段(Hoehn MM, Yahr MD, Parkinsonism :onset, progression and mortality. Neurology 1967，17 :427-42)。第I阶段(轻度或早期的疾病)症状影响身体的一侧。第II阶段身体的两侧都受影响，但体态保持正常。第III阶段(中度的疾病)身体的两侧都受影响，且在站立和行走中显示轻微 的不平衡；但患者能保持独立。第IV阶段(晚期的疾病)身体的两侧都受影响，且在站立和行走中显示受损的 不稳定性；此阶段患者需要大量的帮助。第IV阶段表现为严重的、全面发展的疾病；患者被限制在床或椅子上。本文中“PD早期患者”是指处于由Hoehn和Yahr定义的帕金森症第I或第II阶 段的患者，其不需要抗帕金森氏症对症治疗。优选地，那些患者至少在随后的9个月内不需 要抗帕金森氏症对症治疗。可通过执行相关的测试来确认那些处于早期的PD患者。本文中“延缓帕金森氏症的临床发展”是指获得此处详细介绍的由临床试验例证 的三个体系的初级终点。第一初级终点是指对照没有接受雷沙吉兰的受试者，接受雷沙吉 兰的受试者在经过雷沙吉兰完全的对症作用后的期间里，例如接受雷沙吉兰12周后，获得 更低的总UPDRS评分增长速度。第二初级终点是指对照延迟接受雷沙吉兰治疗的受试者， 在经过一段足够的时间以消除由延迟开始雷沙吉兰治疗引起的变化后，总UPDRS评分显示 更低的恶化。足够的时间为，在初次接受雷沙吉兰治疗后必要地超过52周；优选地为至少 超过72周。第三初级终点是指对照延迟接受雷沙吉兰治疗的受试者，在经过延迟开始雷沙 吉兰治疗的对症作用后的期间里，总UPDRS评分显示实质相似的恶化速度，如每周总UPDRS 在0. 15单位以内。第三初级终点所处期间优选为M周或更长。总UPDRS (帕金森氏症统一评分量表)评分代表了帕金森氏病症的严重水平，被用 于治疗过程中衡量疗效参数自基线的变化。UPDRS由三部分测试组成，在第I，II和III部分测试中包含共31个项目。完成每个项目获得一个0-4的分数，其中0代表无障碍，4代表 最高程度的障碍。在每个研究观察中的第I，II和III部分的总分是总UPDRS评分。第I 部分设计来评估精神状态、行为和情绪(项目1-4)，被收集作为基于历史的信息。第II部 分(项目5-17)也是基于历史的信息。第III部分(项目18-31)是在观察时的运动测试。第I部分精神状杰、行为和情绪项目1.智力障碍0 无。1 轻度-一贯的健忘，伴随事件的片段回忆，无其它困难。2:中度失忆伴随迷惑，对处理复杂问题有中度的困难。轻微但确定的功能障碍，在 家需要不时的提示。3 严重失忆伴随时间及地点迷惑，对处理问题有严重障碍。4:严重的失忆，只保留对人的定向。不能作出判断或处理问题，需要很多个人护理 的帮助，完全不能独处。项目2.思考失调(归于痴呆或药物中毒)0 无。1 逼真的做梦。2 保留洞察力的良性幻想。3 不时的至频繁的幻想或妄想；无洞察力的；能干扰日常活动。4 持续的幻想、妄想或绚丽的精神错乱；不能照顾自己。项目3.沮丧0 无。1 周期的超乎正常的忧郁或内疚，但从不超过几天或几周。2 持续的沮丧(一周或更长)。3 持续的沮丧伴随植物人状态的症状(失眠、厌食、减重、丧失兴趣)。4 持续的沮丧伴随植物人状态的症状以及自杀想法或意图。项目4.动机/主动性0:正常。1 低于通常的不自信，更被动。2 失去主动性或对选择性的活动(非惯例的)无兴趣。3 失去主动性或对日常活动(惯例的)无兴趣。4 孤僻的、完全丧失动机。第II部分日常活动(0-4分)项目5.语言0 正常。1 轻微受影响的，能被无困难地理解。2 中度受影响的，有时被要求重复叙述。3 严重受影响的，时常被要求重复叙述。4:在大部分时间里，无法被理解。项目6.流涎
0 正常。1 轻微的但确定口中唾液过多，可能夜间会流涎。2 中度过多的唾液，可能有最低限度的流涎。3 显著过多的唾液，有些流涎。4 显著流涎，需要不断用纸巾或手巾。项目7.吞咽0 正常。1 极少次阻塞。2 偶然阻塞。3 需要柔软的食物。4 需要鼻胃管或胃切开术进食。项目8.书写0 正常。1 轻微的慢或小。2 中度的慢或小；所有字可辨读。3 严重受影响的，不是所有的字可辨读。4 大多数字不可辨读。项目9.切割食物，操作餐具0 正常。1 有一点慢，但不需要帮助。2 能切大部分食物，尽管笨拙且慢，需要有些帮助。3 必须由其他人切食物，但仍能自行缓慢进食。4 需要被喂食。项目10.穿衣0 正常。1 有一点慢，但不需要帮助。2 需要有时帮助扣纽扣，把手臂放在袖子中。3 需要相当量的帮助，但能单独完成一些事。4:不能自理的。项目11.卫生0 正常。1 有一点慢，但不需要帮助。2 需要帮忙淋浴或洗澡，或非常慢的卫生护理。3 需要帮助洗、刷牙、梳头、上厕所。4 导尿管或其它的辅助器械。项目12.床上翻身及调整被褥0 正常。1 有一点慢和笨拙，但不需要帮助。2 能独自翻身或调整被单，但非常困难。
3 能开始，但不能单独完成翻身或调整被单。4:不能自理的。项目13.跌倒(与僵住无关)0 无。1 极少跌倒。2 偶尔跌倒，低于每天一次。3 平均每天跌倒一次。4 每天跌倒超过一次。项目14.行走中的僵住(FREEZING WHEN WALKING)0 无。1 行走中极少僵住；可能出现开始-犹豫。2 偶尔在行走中僵住。3 时常僵住，有时在僵住中摔倒。4:时常在僵住中摔倒。项目15.行走0 无。1 轻度困难，可能不摆臂或趋于拖曳腿。2 中度困难，但不需要或需要极少的帮助。3 严重的行走干扰，需要帮助。4 完全不能行走，即使有帮助。项目16.震颤0 无。1 轻微的、不常出现。2 中度的，引起患者麻烦的。3 严重的，妨碍许多正常的活动。4 显著的，妨碍大多数活动。项目17.与帕金森氏症相关的感官不适0 无。1 偶尔有麻痹、麻刺感或轻微疼痛。2 时常有麻痹、麻刺感或轻微疼痛；不是令人痛苦的。3:时常疼痛的感觉。4 极度疼痛。第III部分运动测试(0-4分)项目18.语言0 正常。1 轻微失去表达，用语和/或音量。2 单音调、发音含糊，但能被理解；中度障碍。3 显著障碍，很难被理解。4:无法被理解的。
项目19.面部表情0:正常。1 最低限度的缺乏表情，能被看作正常的“扑克脸”。2 轻微的但确定是非正常的面部表情减少。3 中度缺乏表情，有些时间口部分张开。4 面具样的或呆滞的面部伴随严重或完全丧失面部表情；口张开1/4英寸或更
^^ ο项目20.静止时震颤a)脸，唇和下巴b)右手c)左手d)右脚e)左脚0 无。1 轻微的、不经常发生。2 幅度和持续上是轻度的，或幅度上为中度，但只间歇地发生。3 幅度上为中度且在大部分时间发生。4 幅度上为显著且在大部分时间发生。项目21.手的活动或震颤姿态0 无。1 轻微的；活动时出现。2 幅度上为中度，活动时出现。3 幅度上为中度，维持姿势和活动时出现。4 幅度显著，干扰喂食。项目22.僵硬度(以受试者处于放松坐姿时，主要关节被动移动来判断，忽略“齿 轮式动”)a)颈部b)右上肢c)左上肢d)右下肢e)左下肢0 无。1 轻微的或只有在镜像或其他的运动时才能发觉的。2:轻度的或中度的。3 显著的，但是可容易的达到活动全范围。4 严重的，难以达到活动范围。项目23.手指拍动(受试者用拇指以尽可能最大幅度连续地拍动食指，每只手分 别进行)a)右手
b)左手0:正常 >15 次/5 秒。1 轻微慢和/或幅度减小(11-14/5秒)。2 中度障碍，确定及提早的疲劳，可能在运动中偶尔会停顿(7-10次/5秒)。3:严重障碍，频繁地在启动运动时暂停或在正在进行的活动中停顿(3-6次/5 秒)。4 仅能勉强地执行此任务(0-2次/5秒)。项目24.手的活动(受试者尽可能以最大幅度连续地张开及合拢手掌，每只手分 别进行)a)右手b)左手0 正常。1 轻微慢和/或幅度减小。2 中度障碍，确定及提早的疲劳，可能在运动中偶尔会停顿。3 严重障碍，频繁地在启动运动时暂停或在正在进行的活动中停顿。4 仅能勉强地执行此任务。项目25.手的快速交替运动(手的内转、旋后移动，两手同时尽可能大幅度的垂直 或水平移动)0 正常。1 稍微慢和/或幅度减少。2 中度障碍，确定及提早的疲劳，可能在运动中偶尔会停顿。3 严重障碍，频繁地在启动运动时暂停或在正在进行的活动中停顿。4 仅能勉强地执行此任务。项目26.腿的灵活性(受试者抬起整条腿连续快速地用脚后跟拍击地面，幅度应 有约3英寸)0 正常。1 稍微慢和/或幅度减少。2 中度障碍，确定及提早的疲劳，可能在运动中偶尔会停顿。3 严重障碍，频繁地在启动运动时暂停或在正在进行的活动中停顿。4 仅能勉强地执行此任务。项目27.从椅子上起身(受试者双臂交叉尝试从一把直背的木或金属椅子上起 身)0 正常。1 慢，或者可能需要不只一次的尝试。2 利用座位的扶手反推动自己起身。3 倾向于后退以及可能有不只一次的尝试，但仍能不要帮助起来。4 没有帮助时不能起来。项目28.姿态0:正常笔直。
推进。
1
不很直，轻微地曲背状态；对于老龄人算是正常的。
2中度地曲背状态，确定地不正常，可能轻微地倾向身体的一侧。
3严重地曲背状态并驼背，可能中度地倾向身体的一侧。
4显著的弯曲、极度不正常的体态。 项目29.步态
0正常。
1行走慢，可能用小步伐拖曳着走，但没有慌张步伐或向前推进。
2:行走有困难，但仅需要一点或不需要帮助，可能有一些慌张步伐、小步伐或向前
-些人可能是正常的；可能减小的幅 或者，幅度有些减小。
3严重地障碍，行走需要帮助。
4即使有帮助也根本不能行走。 项目30.姿势的平衡(应对突发的向后移位)
0正常。
1后退，但独立的恢复。
2无姿势反应，如果不被检查员抓住会跌倒。
3非常不稳定，倾向于自然地失去平衡。
4没有帮助不能站立。
项目31.身体动作迟缓和运动功能减退(结合缓慢、踌躇、减少摆臂、总体上运动 幅度小和贫乏)0 无。1 最低限度的慢，给予运动谨慎的特征；对-度。2 轻微的慢和运动贫乏，但确定是不正常的。3 中度的慢、运动贫乏或运动的幅度小。4 显著的慢、运动贫乏或运动的幅度小。讨论许多试剂在基于实验室研究上被认为有推定的神经保护作用，但仍没有一种 被确立在帕金森氏症(PD)中有神经保护的作用，尽管在临床上获得了积极的观察指标 (Schapira AH, Olanow Cff. Neuroprotection in Parkinson disease :mysteries, myths, and misconc印tions. JAMA. 2004，:358-364)。在定义神经保护治疗时的一个主要 局限在于缺乏观察指标，此观察指标能准确地反映了根本的疾病状态并不受由研究介入 的对症作用或药理学效应所混淆。单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂雷沙吉兰(Azilect )被证明为一种抗细胞凋亡的试剂，且在实验室模型中证明具有神经保护作用(Olanow Gff. Rationale for considering that propargylamines might be neuroprotective in Parkinson' s disease. Neurology. 2006,66 (lOSuppl 4) :S69_79)。然而，雷沙吉兰被单 —fflT^台？？￥其月白勺 PD (Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson disease :the TEMPO Study. Arch Neurol 2002,59 :1937-1943)
是用作左旋多巴的辅助剂用于治疗经历运动波动的PD患者时(Parkinson Study Group. A randomized placebo-controlled trial of rasagiline in levodopa-treated patientswith Parkinson disease and motor fluctuations :the PRESTO study. Arch Neurol 2005,62 :241-248 ；Rascol OiBrooks DJiMelamed E，et al. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson' s disease and motor fluctuations(LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily, study) :a randomised, double-blind, parallel-group trial. Lancet. 2005-365 :947-54)被i正明其 具统计上显著的抗帕金森氏症效应；因此在使用迄今为止使用的观察指标的神经保护研究 中，可能会预料到雷沙吉兰会引入一个对症混淆。完成了一个发展雷沙吉兰作为抗-PD的对症治疗试剂的临床试验(TEMPO研究)。 首先的6个月的双盲随机、安慰剂-对照的TEMPO研究阶段证明了雷沙吉兰作为单一疗法 用于治疗PD患者是有效的(Parkinson Study Group. A Controlled Trial of Rasagiline in Early Parkinson Disease.The TEMPO Study. Arch Neurol, December 2002, Vol 59: 1937-1943)。TEMPO研究使用了一个随机开始的设计，TEMPO研究结果能表明受试者在每 天接受Img和2mg的雷沙吉兰治疗一年后比延迟6个月治疗的受试者表现出更少的功能衰 减。然后，这也不能被决定性的断定是因为Img的剂量，因为研究仅包括3个小组，并且在 第二阶段试验中所有的受试者都接受Mg的雷沙吉兰。因为所有的受试者在第二阶段试验 中都接受了雷沙吉兰，可推定药物的对症效果在最后的检查中被平衡；看起来在最后访问 中观察到性能差别或许归功于雷沙吉兰的改善疾病效力。由于这不是TEMPO研究的主要目 标，这些结果保证了另一明确的临床试验。对于一个起改善作用的疗法，神经保护必定要在疾病过程中尽可能早的被引入。 这是因为在做出PD诊断时，通常50-80%的黑质细胞已经失去(Simpins N, Jankovic J. Neuroprotection in Parkinson Disease. Arch Intern Med, July 28,2003, Vol 163 1650-1654)。因此，不同于上面讨论的TEMPO研究，当前的研究仅聚焦于PD的早期患者。此外，不同于TEMPO研究，当前研究被设计为适当地调查和确认疾病改善作用的 提议研究以1100名受试者开始，为获得87%的力度、alpha = 0. 05及15%退出率以探测 在提早和延后开始的小组中在48-72周的UPDRS自基线变化的平均值大于或等于1. 8的 差别。如同在试验设计部分所讨论，基于总UPDRS评分的初级体系终点被设置为确定疾病 的改善作用。第一终点对照雷沙吉兰组(每天1或ang)和安慰剂组的在12至36周的斜 率估计(UPDRS单位/周的改变)。这用来确定在12周后雷沙吉兰组和安慰剂组是否存在 UPDRS评分的发展速度差异，12周是假设雷沙吉兰的完全对症效果建立的时间。对照安慰 剂，疾病改善试剂可望减慢发展速度。第二终点用于对照雷沙吉兰(每天1或aiig)提早开始的和延迟开始的小组的第 72周时的总UPDRS评分自基线的改变。这决定了，当提早给药的和延迟给药的小组的受试 者都得到同样的治疗后，在此次研究结束时是否仍然存在第一阶段试验结束时在提早给药 的小组中观察到的效益。第三终点测试在第48至72星期里提早和延后给药的小组的UPDRS斜率估计的非 劣性。预先规定了非劣性界限为每周0.15个UPDRS单位。这个终点被设计用于决定小组 间的差别是否是持久的(此为药物改善效应可预见的)和不递减的(此为对症试剂可预见 的)。对每一剂量，必须获得三个终点以宣告研究结果是积极的。登记入ADAGIO对比TEMPO研究的患者的基线特征
丨··- W·· PD 患、雜側引入了一个预期的、多中心的、安慰剂对照的、双盲的临床试验(“ADAGIO”)，表明 雷沙吉兰对PD早期患者具有疾病改善作用。研究设计为此研究选择了一个随机的、延迟给药的设计，其包含两个阶段第一阶段为一个 36周的、双盲的安慰剂-对照的阶段；第二阶段为一个36周的、双盲的积极治疗阶段。如图
权利要求
1.一种减少帕金森氏症早期阶段患者的帕金森病症发展速度的方法，该方法包括定期 给予帕金森氏症早期阶段患者一定量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，有效地降低帕金 森氏症早期阶段患者的发展速度。
2.如权利要求1所述的方法，其中患者没有接受溴隐亭、苯扎托品、左旋多巴、罗匹尼 罗、普拉克索、罗替戈汀、卡麦角林、恩他卡朋、托卡朋、金刚烷胺或司来吉兰。
3.如权利要求1所述的方法，其中患者没有接受除雷沙吉兰或其药用可接受盐外的其 它抗帕金森氏症治疗。
4.如权利要求1-3所述的任意一种方法，其中帕金森氏病症发展速度通过总UPDRS(统 一帕金森氏症评分量表)评分量化，其中总UPDRS评分增长代表了帕金森氏病症状的发展， 一段时间的总UPDRS评分增长的增量代表了帕金森氏症发展速度。
5.如权利要求4所述的方法，其中时间段为开始服用雷沙吉兰或其药学上可接受盐之 后的12周、24周或36周。
6.如权利要求1-5所述的任意一种方法，其中疾病发展速度为，经过接受雷沙吉兰或 其药学上可接受盐治疗后的初次对症疗效阶段后，总UPDRS评分增长平均值低于每周0. 15 单位。
7.如权利要求6所述的方法，其中疾病发展速度为，经过接受雷沙吉兰或其药学上可 接受盐治疗后的初次对症疗效阶段后，总UPDRS评分增长平均值在每周0. 15-0. 05单位之 间。
8.如权利要求6所述的方法，其中疾病发展速度为，经过接受雷沙吉兰或其药学上可 接受盐治疗后的初次对症疗效阶段后，总UPDRS评分增长平均值在每周0. 15-0. 07单位之 间。
9.如权利要求6所述的方法，其中疾病发展速度为，经过接受雷沙吉兰或其药学上可 接受盐治疗后的初次对症疗效阶段后，总UPDRS评分增长平均值在每周0. 11-0. 07单位之 间。
10.如权利要求4所述的方法，其中时间段为开始服用雷沙吉兰或其药学上可接受盐 之后的48周、54周、60周、66周或72周。
11.如权利要求1-10所述的任意一种方法，其中雷沙吉兰的给药量为每天1毫克。
12.如权利要求1-11所述的任意一种方法，其中雷沙吉兰的药用可接受盐为雷沙吉兰 甲磺酸盐。
13.如权利要求1-12所述的任意一种方法，其中帕金森氏症早期阶段患者是依据 Hoehn和Yahr评级处于第一阶段的患者。
14.如权利要求1-12所述的任意一种方法，其中帕金森氏症早期阶段患者是其症状在 UPDRS总评分低于25的患者。
15.如权利要求1-12所述的任意一种方法，其中帕金森氏症早期阶段患者是其症状在 UPDRS运动评分低于17. 5的患者。
16.如权利要求1-12所述的任意一种方法，其中帕金森氏症早期阶段患者是其症状被 诊断患有12个月内的帕金森氏症的患者。
17.如权利要求1-12所述的任意一种方法，其中帕金森氏症早期阶段患者是其症状被 诊断患有6个月内的帕金森氏症的患者。
18.如权利要求1-12所述的任意一种方法，其中帕金森氏症早期阶段患者是其症状被 诊断患有1个月内的帕金森氏症的患者。
19.一种降低帕金森氏症患者的帕金森病症发展速度的方法，该方法包括在超过52周 的期间里定期给予帕金森氏症患者一定量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，有效地降低 帕金森氏症发展速度。
20.如权利要求19所述的方法，其中患者是帕金森氏症的早期阶段患者。
21.一种延迟帕金森氏症的早期阶段患者对抗帕金森病对症治疗的需求的方法，其中 包括定期给予帕金森氏症早期阶段患者一定量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，有效地 延迟其对抗帕金森病对症治疗的需求。
22.如权利要求21所述的方法，其中在开始给予雷沙吉兰或其药用可接受盐之后，延 迟抗帕金森氏症对症治疗的需求超过34周。
23.如权利要求21或22所述的方法，其中雷沙吉兰的给药量为每天1毫克。
24.如权利要求21-23所述的任意一种方法，其中雷沙吉兰药用可接受盐是雷沙吉兰 甲磺酸盐。
25.一种降低帕金森氏症患者对抗帕金森氏症对症治疗需求的风险的方法，包括在36 周的期间里定期给予帕金森氏症患者一定量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，有效地降 低对抗帕金森氏症对症治疗需求的风险。
26.如权利要求25所述的方法，其中给药超过52周。
27.如权利要求25或沈所述的方法，其中风险降低了40-60%。
28.如权利要求25-27所述的任意一种方法，其中雷沙吉兰或其药用可接受盐的给药 量为每天1毫克。
29.如权利要求25- 所述的任意一种方法，其中雷沙吉兰药用可接受盐是雷沙吉兰 甲磺酸盐。
30.一种降低帕金森氏症的早期阶段患者的功能衰退的方法，其中包括确定患者处于 帕金森氏症早期阶段，并定期给予患者由此确定量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，有 效地降低其功能衰退。
31.如权利要求30所述的方法，其中帕金森氏症早期阶段患者的功能衰退通过总 UPDRS评分量化，总UPDRS评分增长代表了功能衰退。
32.如权利要求31所述的方法，其中经过开始接受雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗 后，在第72周的总UPDRS评分增长低于3. 97个单位。
33.如权利要求30-32所述的任意一种方法，其中雷沙吉兰的给药量为每天1毫克。
34.如权利要求30-33所述的任意一种方法，其中雷沙吉兰药用可接受盐是雷沙吉兰 甲磺酸盐。
35.一种降低帕金森氏症患者的功能衰退的方法，其中包括在超过52周里定期给予患 者一定量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，有效地降低其功能衰退。
36.如权利要求35所述的方法，其中功能衰退通过总UPDRS评分量化，总UPDRS评分增 长代表了功能衰退。
37.如权利要求36所述的方法，其中经过开始接受雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗 后，第72周的总UPDRS评分增长低于3. 97。
38.如权利要求35-37所述的任意一种方法，其中雷沙吉兰的给药量为每天1毫克。
39.如权利要求35-38所述的任意一种方法，其中雷沙吉兰药用可接受盐是雷沙吉兰 甲磺酸盐。
40.如权利要求35-39所述的任意一种方法，其中患者是帕金森氏症早期阶段的患者。
41.一种治疗表现出帕金森氏症的早期征兆的患者的方法，包括确认患者表现出帕金 森氏症的早期迹象，并定期给予患者由此确定量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，有效 地治疗患者。
42.如权利要求41所述的方法，其中雷沙吉兰或其药用可接受盐的给药量为每天1毫克。
43.如权利要求41或42所述的方法，其中雷沙吉兰药用可接受盐是雷沙吉兰甲磺酸盐。
44.一种降低帕金森氏症的早期阶段患者的疲劳的方法，包括定期给予帕金森氏症的 早期阶段患者一定量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，有效地减少疲劳。
45.如权利要求44所述的方法，其中对照没有接受雷沙吉兰的患者，帕金森氏症疲劳 等级减低了 0. 05-0. 23之间。
46.一种降低帕金森氏症的早期阶段患者的非运动症状严重程度的方法，包括定期给 予帕金森氏症的早期阶段患者一定量的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，有效地降低非运 动症状的严重程度。
47.如权利要求46所述的方法，其中非运动症状由UPDRS第四版第一部分定义。
48.如权利要求48所述的方法，其中对照没有接受雷沙吉兰治疗的患者，由UPDRS第四 版第一部分定义的UPDRS评分的变化至少是0. 23。
49.一种延缓帕金森氏症患者的临床发展及治疗帕金森氏病症状的方法，包括定期给 予帕金森氏症患者一定量的雷沙吉兰或其药学上可接受盐，有效地延缓帕金森氏症患者的 临床发展及治疗帕金森氏症体征和症状。
50.如权利要求49所述的方法，其中雷沙吉兰的给药量为每天1毫克。
51.如权利要求49或50所述的方法，其中患者没有接受溴隐亭，苯扎托品，左旋多巴， 罗匹尼罗，普拉克索，罗替戈汀，卡麦角林，恩他卡朋，托卡朋，金刚烷胺或司来吉兰。
52.如权利要求49-51所述的任意一种方法，其中患者除雷沙吉兰或其药用可接受盐 外没有接受任何其它的抗帕金森氏症治疗。
53.如权利要求49-52所述的任意一种方法，其中经过接受雷沙吉兰或其药学上可接 受盐治疗的初次对症疗效阶段后，患者的总UPDRS评分增长平均值低于每周0. 15单位。
54.如权利要求53所述的方法，其中经过接受雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗的初 次对症疗效阶段后，患者的总UPDRS评分增长平均值为每周0. 15-0. 05单位之间。
55.如权利要求53所述的方法，其中经过接受雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗的初 次对症疗效阶段后，患者的总UPDRS评分增长平均值为每周0. 15-0. 07单位之间。
56.如权利要求53所述的方法，其中经过接受雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗的初 次对症疗效阶段后，患者的总UPDRS评分增长平均值为每周0. 11-0. 07单位之间。
57.如权利要求49-56所述的任意一种方法，其中在开始给予雷沙吉兰或其药用可接 受盐之后，第72周的总UPDRS评分增长低于3. 97。
58.如权利要求49-56所述的任意一种方法，其中在开始给予雷沙吉兰或其药用可接 受盐之之后，第72周的总UPDRS评分增长低于3. 35。
59.如权利要求49-58所述的任意一种方法，其中雷沙吉兰药用可接受盐是雷沙吉兰 甲磺酸盐。
60.如权利要求49-59所述的任意一种方法，其中患者是帕金森氏症早期阶段的患者。
61.如权利要求60所述的方法，其中帕金森氏症早期阶段患者是依据Hoehn和Yahr评 级处于第一阶段的患者。
62.如权利要求60所述的方法，其中帕金森氏症早期阶段患者是其症状在UPDRS总评 分低于25的患者。
63.如权利要求60所述的方法，其中帕金森氏症早期阶段患者是其症状在UPDRS运动 评分低于17. 5的患者。
64.如权利要求60所述的方法，其中帕金森氏症早期阶段患者是其症状其症状被诊断 患有12个月内的帕金森氏症的患者。
65.如权利要求60所述的方法，其中帕金森氏症早期阶段患者是其症状被诊断患有6 个月内的帕金森氏症的患者。
66.如权利要求60所述的方法，其中帕金森氏症早期阶段患者是其症状被诊断患有1 个月内的帕金森氏症的患者。
67.如权利要求1、19、25、35或49所述的任意一种方法，其中帕金森氏症患者是其总 UPDRS评分中高于25. 5的患者。
68.如权利要求67所述的方法，其中雷沙吉兰的给药量为每天1毫克。
69.如权利要求68所述的方法，其中经过接受雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗的初 次对症疗效阶段后，患者的总UPDRS评分增长平均值低于每周0. 28单位。
70.如权利要求68所述的方法，其中经过接受雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗的初 次对症疗效阶段后，患者的总UPDRS评分增长平均值为每周0. 28-0. 10单位之间。
71.如权利要求68所述的方法，其中经过接受雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗的初 次对症疗效阶段后，患者的总UPDRS评分增长平均值为每周0. 18-0. 10单位之间。
72.如权利要求68-71所述的任意一种方法，其中在开始给予雷沙吉兰或其药用可接 受盐后，患者第72周的总UPDRS评分增长低于3. 10。
73.如权利要求67所述的方法，其中雷沙吉兰的给药量为每天2毫克。
74.如权利要求73所述的方法，其中经过接受雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗的初 次对症疗效阶段后，患者的总UPDRS评分增长平均值低于每周0. 28单位。
75.如权利要求73所述的方法，其中经过接受雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗的初 次对症疗效阶段后，患者的总UPDRS评分增长平均值为每周0. 28-0. 01单位之间。
76.如权利要求73所述的方法，其中经过接受雷沙吉兰或其药学上可接受盐治疗的初 次对症疗效阶段后，患者的总UPDRS评分增长平均值为每周0. 09-0. 01单位之间。
77.如权利要求73-76所述的任意一种方法，其中在开始给予雷沙吉兰或其药用可接 受盐后，第72周的总UPDRS评分增长低于2. 61。
78.雷沙吉兰或其药用可接受盐，用于降低帕金森氏症的早期阶段患者的帕金森氏病 症状发展速度。
79.雷沙吉兰或其药用可接受盐，用于延迟帕金森氏症的早期阶段患者对抗帕金森氏 病对症治疗的需求。
80.雷沙吉兰或其药用可接受盐，用于降低帕金森氏症的早期阶段患者对抗帕金森氏 病对症治疗的需求的风险。
81.雷沙吉兰或其药用可接受盐，用于降低帕金森氏症的早期阶段患者的功能衰退。
82.雷沙吉兰或其药用可接受盐，用于治疗表现出帕金森氏症的早期征兆的患者。
83.雷沙吉兰或其药用可接受盐，用于降低帕金森氏症早期阶段患者的疲劳。
84.雷沙吉兰或其药用可接受盐，用于减低帕金森氏症的早期阶段患者的非运动症状 的严重程度。
85.雷沙吉兰或其药用可接受盐，用于延缓帕金森氏症患者的临床发展及治疗帕金森氏症症状。
86.—种药用组合物，包含药用有效量的雷沙吉兰或其药用可接受盐，用于降低帕金森 氏症的早期阶段患者的帕金森氏病症发展速度。
87.一种药用组合物，包含药用有效量的雷沙吉兰或其药用可接受盐，用于延迟帕金森 氏症的早期阶段患者对抗帕金森氏症对症疗法的需求。
88.一种药用组合物，包含药用有效量的雷沙吉兰或其药用可接受盐，用于降低帕金森 氏症的早期阶段患者对抗帕金森氏症对症疗法的需求的风险。
89.一种药用组合物，包含药用有效量的雷沙吉兰或其药用可接受盐，用于降低帕金森 氏症的早期阶段患者的功能衰退。
90.一种药用组合物，包含药用有效量的雷沙吉兰或其药用可接受盐，用于治疗表现出 帕金森氏症早期征兆的患者。
91.一种药用组合物，包含药用有效量的雷沙吉兰或其药用可接受盐，用于降低帕金森 氏症的早期阶段患者的疲劳。
92.一种药用组合物，包含药用有效量的雷沙吉兰或其药用可接受盐，用于降低帕金森 氏症的早期阶段患者的非运动症状的严重程度。
93.一种药用组合物，包含药用有效量的雷沙吉兰或其药用可接受盐，用于减缓帕金森 氏症患者的临床发展及治疗帕金森氏症。
全文摘要
一种改善帕金森氏症疾病的方法，通过定期的给予患者包含治疗有效量的雷沙吉兰或其药学上可接受盐的药学组合物，从而改善疾病状况。该方法包括降低疾病进展速度；延迟抗帕金森氏症的对症治疗的需求；降低帕金森氏症患者需求抗帕金森氏症对症治疗的风险；以及减少功能衰退。
文档编号A61K31/135GK102065687SQ200980123003
公开日2011年5月18日 申请日期2009年6月12日 优先权日2008年6月13日
发明者他玛·戈伦, 伊莱·伊亚尔, 內姆·沙万里, 孟德·尔韦斯, 希拉·奥伦, 米瑞·本阿米, 鲁斯·利维 申请人:泰华制药工业有限公司